苯二氮卓受体激动剂
失眠药
治疗失眠的药物一.非处方药和保健药⒈抗组胺药：几项一过性和小型非安慰剂试验发现，苯海拉明25～50mg改善主观睡眠潜伏期和睡眠质量，但3～4天后就发生耐受[2]。
如果病人正服心血管药，有认知损害、尿潴留或排尿不畅，应避免用抗组胺药。
⒉褪黑激素：给10例志愿者晚8时服褪黑激素5mg，可缩短睡眠潜伏期，延长主观睡眠;就寝前15分钟服褪黑激素，则不缩短睡眠潜伏期，提示不同时间服褪黑激素的效果不同。
难治性失眠。
难治性失眠病人服褪黑激素1mg或5mg，非但不改善客观入睡或睡眠持续时间，而且还减少主观睡眠时间，提示褪黑激素治疗难治性失眠无效。
目前，美国食品药品管理局未批准褪黑激素用作催眠药 [2]。
精神分裂症。
几项研究显示，精神分裂症病人的夜间褪黑激素升高较迟钝，褪黑激素有镇静性能，其升高迟钝可解释精神分裂症的睡眠障碍率比常人高，Shamir等随机双盲、交叉研究给伴睡眠障碍的精神分裂症病人服褪黑激素2mg，明显改善睡眠 [4]。
认知和血管效应。
褪黑激素有镇静效应，白天服用可损害操作能力[2]。
褪黑激素能激动褪黑激素1型受体，收缩血管;激动褪黑激素2型受体，舒张血管。
血压正常者服褪黑激素降低血压，而高血压服硝苯吡啶稳定者服褪黑激素升高血压。
⒊L-色氨酸：合成褪黑激素的基质，促进睡眠。
美国食品药品管理局2001年2月公布的资料表明，1989年至少有1500例服L-色氨酸者引起嗜酸性粒细胞增多症-肌痛综合征，其中37例死亡，于是限制了在食物中添加L-色氨酸 [2]。
⒋缬草酊：是一种缬草植物衍生物，美国食品药品管理局将之归为营养物质。
缬草酊能激活大鼠皮质神经元的腺苷受体，可能还是γ-氨基丁酸(GABA)回收抑制剂，故可增加慢波睡眠。
其撤退症状类似苯二氮卓类药物(BZDs)的撤退症状。
4个报告表明，缬草酊可引起肝中毒，故禁用于活性肝病 [2]。
有认为缬草酊是一种细胞色素P450 3A4(CYP 3A4)抑制剂，但有矛盾结果。
失眠的危害及诊治
● 几乎每天发生，并至少已一个月。
（四）睡行症
● 睡行症：亦称梦游症或夜游症，是一种在睡眠过程中
尚未清醒而起床在室内或户外行走，或做一些简单活 动的睡眠和清醒的混合状态。
●多发生在NREM， ●持续数分钟到半小时甚至更长，然后就地或重新上床
睡觉。
●大多数睡行期间的行为都是固定的并且复杂程度较低
。
●即可醒来或次晨醒来均不能回忆。 ●睁眼或闭眼。
（五）夜惊
●夜惊：常见于幼儿的睡眠障碍，主要为睡眠中突
然惊叫、哭喊，伴有惊恐表情和动作，以及心率 增快、呼吸急促、出汗、瞳孔扩大等自主神经兴 奋症状 。发生在NREM。
●
基本特点：
1.通常以尖利的叫声开始，并有反复发作的趋势，夜 惊中孩子感到极其不安，通常大汗淋漓，心率加快 。 2.一般持续1~10分钟，并伴有自动觉醒，以及体现极 度恐慌的行为表现。 3.在发作期间，不易被唤醒，且常感到不适，犹如在 梦魇中。 4.往往不能回忆或只记得一些片段。大多数患者在惊 醒后不会立即醒来，而是继续睡觉。对观察者影响 很大。
●梦魇因不同的文化背景而出现明显的差异。
失眠症
失眠的概述
-----定义 -----人群分布 -----危害
失眠的诊治
-----分类 -----病因 -----诊断 -----治疗目标及方法
常见治疗失眠药物的分类
失眠的定义
定义：失眠指患者对睡眠时间和（或）质量不 满足并影响日间社会功能的一种主观体验。
（8）紧张、头晕、头痛，或其它睡眠相关的躯体症状。
（9）对睡眠过度关注
多导睡眠仪 失眠诊断的金标准
多导睡眠图检查是通过同步检测躯体的多种生物
电活动和生理活动来观察和研究睡眠的重要手段。
艾司唑仑中毒解救
苯二氮类药物（含艾司唑仑）中毒与解救周志云中毒机制：苯二氮卓类药物主要是作用于大脑边缘系统和间脑的苯二氮卓受体，是苯二氮卓类受体激动剂，与γ-氨基丁酸受体和氯离子通道形成符合物，对中枢神经和心血管运动中枢有抑制作用。
临床主要用于镇静催眠，还用于抗焦虑、抗惊厥、及肌肉松弛。
大剂量使用时可导致中枢神经系统及心血管系统受到抑制，引起意识丧失，反射消失，呼吸抑制，血压下降等。
与乙醇、阿片类或其他中枢神经抑制剂并用会增强中枢抑制作用，重度中毒者常多为同时服用了其他中枢抑制药物或乙醇。
中毒表现：1.可有口干、嗜睡、眩晕、运动失调、精神异常、尿闭、便秘、乏力、头痛、反应迟钝等症状。
2.偶可发生过敏性皮疹、白细胞减少症和中毒性肝炎。
3.严重中毒时，可出现昏迷、血压降低、呼吸抑制、心动缓慢和晕厥。
中毒解救：一、维持生命功能1.保持呼吸通畅，吸氧，必要时气管插管，进行机械通气。
酌情使用用呼吸中枢兴奋药如尼可刹米、二甲弗林（回苏灵）等。
（中枢兴奋剂有兴奋呼吸的作用，但同时增加肺对氧的需求，增加了发生惊厥、心律失常的风险，不主张常规使用）2.补充血容量，维持血压，必要时选用升压药如去甲肾上腺素、间羟胺、美芬丁胺（恢压敏）等，也可用哌甲酯和安钠咖。
3.纠正心律失常二、清除体内毒物1.误服大量此类药物应立即催吐，有意识障碍的不能催吐，以免诱发心脏、呼吸等系统的症状加重及吸入性肺炎；洗胃（1-2小时内，用大量温水），大量洗胃时要注意水电解质平衡。
2.硫酸钠导泻，以排除药物。
（镇静药和催眠药中毒，避免用硫酸镁导泻）※利尿剂的使用和血液透析对苯二氮卓类药物的促进排出无效，血液灌流有一定效果三、特效解毒药氟马西尼，其结构与苯二氮卓类相似，是苯二氮卓类药物的特异性拮抗剂，能与苯二氮卓类药物竞争受体结合部位，从而逆转或减轻苯二氮卓类药物的中枢抑制、呼吸抑制及对心脏的抑制作用。
推荐急救时用法：初剂量0.2-0.3mg iv，如果在60秒内未达到所需的清醒程度，可重复使用至患者清醒或总量达2mg。
苯二氮卓类
药
理
学
硝西泮(nitrazepam) 口服易吸收，血浆蛋白结合率约87％，t1/2约26小时，能通过血 - 脑屏障和胎盘屏障，可经乳汁分泌。在肝代谢，代谢物及少量 原药由肾排出。本品具有镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫等作用。 可用于失眠的治疗，用药后病人经 30～60分钟可诱导入睡，维 持 6—8 小时。对高热惊厥服用本品可减轻或消除抽搐发作，还 可用于抗癫痫和麻醉前给药。不良反应较轻，有嗜睡、倦怠、宿 醉、头痛、共济失调等，个别病人有幻觉、失眠、激动不安等。 服药期间不宜饮酒，长期应用可产生依赖。老年人用量勿超过正 常成年人的1／2，肺功能不全者禁用。
药
理
学
[药理作用和临床应用]
1．抗焦虑 地西泮可选择性作用于大脑边缘系统海马 和杏仁核内的 GABAA 受体 - 氯离子通道 - 苯二氮卓受 体复合物，小于镇静剂量时，即可出现明显的抗焦 虑作用。可改善患者的焦虑、紧张、不安、恐惧以 及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱或失眠等，对于焦 虑症、神经官能症、神经衰弱有较好的治疗效果。 地西泮作用时间长，是临床常用的抗焦虑药。
药
理
学
用于镇静催眠目的，苯二氮卓类几乎完全取代了巴比妥类其 优点在于： ①安全，即使过量也不会引起麻醉和中枢麻痹； ②无肝药酶诱导作用，耐受性轻； ③停药后REM睡眠“反跳”现象轻； ④嗜睡和运动失调等不良反应轻。
药
理
学
3．抗惊厥和抗癫痫 抗惊厥作用强，对于破伤风惊厥、子痫惊
厥、小儿高热惊厥等有较好的疗效。虽不能减少惊厥原发灶
药
理
学
三唑仑（triazolam）又称三唑安定，酣乐欣
具有明显的镇静催眠作用，在BDZs 属代谢最快，作用最强 的药物，常用催眠剂量为 0.125-0.25mg ，相当于氟西泮 1530mg。三唑仑在缩短入睡时间，减少觉醒次数及增加深睡 眠方面优于氟西泮。口服易吸收， 30 分钟起效。速效，强 效和极少蓄积是其突出优点。主要不良反应是嗜睡。
苯二氮卓类药物(安定类BZDs)总结
苯二氮卓类药物（安定类/BZDs）总结适应症一、焦虑障碍焦虑障碍包括惊恐障碍、广泛性焦虑症、强迫症、社交恐怖症和创伤后应激障碍。
选择性5-羟色胺回收抑制剂(SSRIs)是多数焦虑障碍的一线治疗，苯二氮卓类药物(BZDs)是二线治疗。
在惊恐障碍、强迫症和社交恐怖治疗中，SSRls只是替代了三环抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂的位置，仍需与BZDs联用。
最近有人提出，SSRls联合BZDs有其合理性，因为这两类药物作用机制不同：BZDs激动GABA A受体，SSRls激动5-HT1A受体，故BZDs联合SSRls是治疗多数焦虑障碍的有效方法。
此时BZDs应定时用药，而不是必要时用药。
在SSRI起效后，BZDs可逐渐撤药。
从原理上看，中枢神经系统有1/3的是γ-氨基丁酸(GABA)神经元，GABA通过激动GABA A受体降低觉醒性。
GABA A受体含有α、β、γ、δ和ρ共5个亚基，每个亚基含有4个跨膜区，分子中心部位形成Cl-通道。
不同亚基上有不同药物的结合位点。
当GABA A受体激活时，通道打开，Cl-流人，细胞膜电位的外正内负状态更加明显，此时称为膜超级化，当膜超级化时，去极化更困难，神经元更难以兴奋，倾向抑制。
在α与β亚单位界面上有一个GABA结合点（一个GABA A受体上有2个GABA结合点），在α和γ亚单位界面上有苯二氮卓结合点（一个GABA A受体上有一个苯二氮卓结合点），即苯二氮卓(BZDs)受体。
神经成像研究表明，惊恐障碍病人的皮质和皮质下苯二氮卓受体结合下降。
导致GABA 能下降，觉醒增加，易感焦虑。
BZDs通过激动苯二氮卓受体而打开GABA A受体上的Cl-通道，Cl-流人神经元，细胞膜超级化，使去极化更困难，点燃率下降，该效应在海马和杏仁核可抗焦虑。
（一）惊恐障碍1．急性期治疗：阿普唑仑的惊恐有效率为65%－85%(记作3/4)，与三环抗抑郁药相当，但起效快，45～90分钟起效。
缺点是作用持续时间短(4～6小时)，停药后易发生反跳和复发。
失眠的诊断及处理
失眠的诊断及处理首都医科大学宣武医院詹淑琴写在课前的话由于失眠的原因复杂多样，治疗的总体原则是心理行为等非药物治疗和药物治疗并重。
没有任何一种药是治疗失眠的“特效药”，也没有适合所有失眠患者的“万能药”，因此医生应避免形成单纯依靠药物调整来治疗失眠的思路。
另外，对失眠患者尤其是病程比较短的患者，医生应注意避免简单强调失眠对健康的危害性或严重后果，以免不必要地加重患者对失眠的焦虑和过分关注。
长期失眠会影响到身体的健康，但也可能是健康损害的结果。
一、前言睡眠是人类非常重要的一个生理过程，它大概占人一生1/3 的时间。
所以大文豪莎士比亚把睡眠比作生命宴席上的滋补品，只有睡眠是我们不需要花钱又能享受到的滋补品。
睡眠对人类非常重要，但是现在出现睡眠问题的比例在人群当中却非常高，失眠在全球发生的比例非常高，各国的调查数据显示，平均全球失眠的发病率接近25% 。
2006年中国五大城市做了一个问卷调查，发现中国主要的城市的失眠发生率大概在45% 。
（一）正常人的睡眠时间存在个体差异作为一个正常人到底需要睡多长时间才合适？80 ％正常成人睡眠时间为7 ～9 小时，存在个体差异 1 ～ 2 ％短睡者为 4 ～ 5 小时，长睡者为11 ～12 小时。
随着年龄的增长对睡眠的需求也逐渐减少，比如大于60 岁的人对睡眠的要求是 6 个小时。
如果成人的睡眠满足了7 ～9 个小时就是一个正常的睡眠时间。
如果不足 6 个小时，就是睡眠减少，甚至称为失眠。
（二）睡眠的生理功能及调节睡眠的生理功能：睡眠能促进脑功能发育；巩固记忆；充足的睡眠能促进体力与精力恢复；促进生长，延缓衰老；增强免疫功能；保护中枢神经系统。
睡眠是怎么调节的？人的睡眠有两个调节系统，一，生物钟调节系统，生物钟是在人脑里有一个部位通过外界光源调节睡眠中枢，如果白天光线比较强时，视觉就能接受到光源达到生物钟的调节系统，刺激生物钟分泌抑制褪黑素的分泌，这时褪黑素分泌减少，人就处于一种清醒的状态。
苯二氮卓类药物 PPT
Bauer TM: Prolonged sedation due to accumulation of conjugated metabolites of midazolam. Lancet 346:145-147,1995
大家好
6
药代动力学
❖ 影响因素：
年龄 性别 种族 肝药酶诱导 肝肾功能 肥胖
❖ 咪唑安定是其中在体内脂溶性最高的药物。 ❖ 临床注射液为盐酸盐，在酸性缓冲介质（pH3.5）中配
制时成为水溶性, 可供静注或肌注，局部刺激小 ❖ 在生理pH值条件下，其分子内重组，亲脂性碱基释出，
脂溶性增强，可迅速透过血脑屏障
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4
理化特性
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5
代谢
❖ 苯二氮卓类药物在肝脏进行生物转化。 ❖ 主要途径有肝微粒体氧化和葡萄糖醛酸结合。
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7
代谢
❖ 苯二氮卓类药物的代谢产物有一定的作用。
地西泮：代谢产物为奥沙西泮和去甲基地西泮， 两者均能增强地西泮的药效。
咪达唑仑：代谢产物为羟基咪达唑仑，长时间应 用可发生蓄积。因其经肾脏排泄，肾功能损害时 可发生深度镇静。
劳拉西泮有5种代谢产物，主要代谢物发生结合 反应后为水溶性无活性产物，经肾迅速排泄。
剂量为0.03～0.1mg/kg
大家好
20
临床应用
大家好
21
临床应用
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临床应用
❖ 本科室用法：
仅作为术前用药 用法：1-2mg iv 最大剂量：不大于3mg iv
大家好
23
不良反应
❖ 注射部位的刺激 ❖ 血栓形成或血栓性静脉炎 ❖ 呼吸抑制（可过胎盘屏障，产妇慎用）
失眠症的诊断及治疗
主要的失眠症类型
4、抑郁障碍相关性失眠：
心境恶劣、动力缺乏突出 睡眠障碍以早醒最为常见 可伴躯体不适：疼痛、多汗、胃肠道症状等 失眠可随情感障碍的缓解而消失
主要的失眠症类型
5、焦虑障碍相关性失眠：
长期存在广泛性焦虑（精神性、躯体性）
睡眠障碍以入睡困难为主
心理治疗、抗焦虑治疗有效
失眠症的诊断
期）
三、药物治疗
4、抗抑郁药
药物治疗
抗抑郁三环类药如曲米帕明、阿米替林、多虑平等。
但此类药安全性差，半衰期长、易出现抗胆碱能副
作用。
无特异性催眠作用的 5- 羟色胺再摄取阻断剂如佐洛
复（舍曲林）、氟西汀（百优解）、帕罗西汀（赛 乐特）等对于睡眠障碍伴发抑郁症者有效—— 早醒 为典型表现，且副作用小。
放松训练：减少觉醒
热水澡、静坐、自我按摩、腹式呼吸
光照治疗 ：
适于睡眠-觉醒节律障碍如睡眠时相延迟综合
症、睡眠时相前移综合症、时差反应等。
二、药物治疗
（一）理想的催眠药物应具有以下特点：
迅速诱导入睡，不妨碍自然睡眠结构 白天无残留作用，不影响记忆功能
理想的催眠药
无失眠反跳
无成瘾性
无呼吸抑制作用
非苯二氮卓类
咪唑吡啶类衍生物，选择性作用小脑苯二氮卓类
Ⅰ受体。催眠剂量时相对无肌肉松弛、抗惊厥等 作用
服药后 15 ～ 30 分钟起效，半衰期约为 2.6 小时。
作用维持时间6小时
推荐剂量为10mg/天，老年人（>65岁）5mg开始
三、药物治疗
不良反应
1、胃肠道系统：恶心、呕吐偶有发生 2、中枢神经系统：常见 头晕、行走不稳、嗜睡、乏力
次日有重要工作或事情时间断服药（2～4次/周），
苯二氮卓类药物
药代动力学
长效
中效
短效
药理学
苯二氮卓类药物具有的作用：
催眠 镇静 抗焦虑 遗忘
抗惊厥
中枢性肌松作用
作用机制
苯二氮卓类药物通过占领苯二氮卓受体调节
脑中主要的抑制性神经递质GABA而产生作 用。 苯二氮卓受体在嗅球、大脑皮质、小脑、海 马、黑质、下丘分布较为密集。
作用机制
临床应用
麻醉诱导和维持：镇静、遗忘作用
诱导较硫喷妥钠为慢，多在注药后120s内产生
睡眠
诱导剂量为0.15～0.3mg/kg 作为吸入或静脉全静脉给药（ 0.15mg/kg /h）
临床应用
门诊手术和ICU病房的镇静：
内镜检查、局部麻醉的辅助用药及ICU镇静
三种亚基构成五聚糖蛋 白复合物
作用机制
苯二氮卓受体具有三种不同的配体：
激动剂（咪达唑仑） 开放氯离子通道 拮抗剂（氟马西尼） 占据受体但不产生作用 反激动剂（DMCM） 减弱GABA突触传导效能
药效学特性
药效与血药浓度密切相关
占领20%受体 30-50% 抗焦虑 镇静
60%或更多
意识消失
药代动力学
影响因素：
年龄 性别 种族 肝药酶诱导
肝肾功能
肥胖
代谢
苯二氮卓类药物的代谢产物有一定的作用。
地西泮：代谢产物为奥沙西泮和去甲基地西泮，
两者均能增强地西泮的药效。 咪达唑仑：代谢产物为羟基咪达唑仑，长时间应 用可发生蓄积。因其经肾脏排泄，肾功能损害时 可发生深度镇静。 劳拉西泮有5种代谢产物，主要代谢物发生结合 反应后为水溶性无活性产物，经肾迅速排泄。
三种药物具有高度亲脂性，因此中枢神经系统作用起效
ICU常用的镇静镇痛药物特点及应用
吗啡
副作用：
①呼吸抑制：在低剂量下的使用下亦会产生呼吸次数及呼吸 深度改
第15页/共20页
瑞芬太尼
瑞芬太尼是一种新的短效镇痛药
适应症：可用于短时间镇痛或持续输注的病人，也可用
于肝肾功能不全病人。
给药途径：只能用于静脉给药，特别适用于输液泵静脉
持续滴注
给药速度：
1、成人按的输注速率持续静滴。 2 、 先 给 予 的 初 始 剂第1量6页静/共推20（页 时 间 应 大 于 6 0 秒 ） ， 再
成。
变，主要是吗啡会影响到脑干的呼吸中枢所造
②耐药、成瘾
③低血压：吗啡会造成周边血管扩张
④便秘：大多数的病患皆会发生，因吗啡会降低肠胃道的蠕 动并响
中枢神经的排便反射，因而造成便秘。
⑤排尿困难：主要为吗啡会抑制排尿反射，尿液潴留。
⑥恶心、呕吐
⑦皮肤发痒：吗啡会使表皮血管扩张，皮肤发红、发痒。可
用抗织
（B级）。 4、急性疼痛病人的短期镇痛可选用芬太尼。（C级）
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ICU病人镇痛镇静指南推荐（中国）
7、对急性躁动病人可以使用咪唑安定、安定或丙泊酚来获得快 速的镇静。 （C级）
8、需要快速苏醒的镇静，可选择丙泊酚。 （B级） 9、短期的镇静可选用咪唑安定或丙泊酚。(A级) 10、长期镇静治疗如使用丙泊酚，应监测血甘油三酯水平，并
肌注吸收慢而不规则，20minh达高峰。静脉给药1 －3min起效，15min达高峰，4－10天血药浓度达稳 态。
987567药学师(专业知识题库讲解)
GABA氨基转移酶抑制剂：加巴喷丁、氨己烯酸
丙戊酸钠，尚未明确
致死性肝功能障碍
第十二章 抗癫痫药和抗惊厥药
药品 卡马西平 丙戊酸钠 苯妥英钠
苯巴比妥
适应症
癫痫、躁狂症、三叉神经痛、神经源性尿崩症、糖尿病神经病 变引起的疼痛；躁郁症
各种类型的癫痫；用于双相情感障碍相关的躁狂发作。
治疗强直阵挛性发作、单纯及复杂部分性发作、继发性全面发 作和癫痫持续状态；三叉神经痛、隐性营养不良性大疱性表皮 松解症、发作性舞蹈手足徐动症、发作性控制障碍肌强直症及 三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍；洋地黄中毒所致的室性 及室上性心律失常
a、 血管舒张，血压↓，反射引起； b、 阻断α2受体，NA释放↑ 4.其他 拟胆碱：胃肠平滑肌兴奋。 组胺样作用，胃酸分泌↑、皮肤潮红 【临床应用】 1.外周血管痉挛性疾病 2.静滴NA发生外漏时 3.抗休克 4.肾上腺嗜铬细胞瘤 5.充血性心力衰竭（辅助用药）
第八章 肾上腺素受体阻断药
β受体阻断药——普萘洛尔 【药理作用】
第十三章 抗精神失常药——抗躁狂药
碳酸锂 【药理作用】碳酸锂→NA释放↓，再摄取↑→NA↓→抗躁狂。 对正常人精神活动无明显影响。对躁狂症或躁狂抑郁症患者：可明显 改变失眠、多动症状 【临床应用】躁狂症、躁狂状态。
C
B
第十三章 抗精神失常药
关于氯丙嗪的作用原理，不正确的是 A.阻断D1受体 B.阻断D2受体 C.阻断a受体 D.阻断5-HT受体 E.阻断M受体
丙咪嗪 【药理作用】较强的抗抑郁作用。 （1）对中枢神经系统作用：发挥抗抑郁作用。 （2）对自主神经系统作用：M受体阻断作用。 （3）对心血管系统作用：阻断α受体，降低血压，心律失常。 【临床应用】适用于各种类型的抑郁症治疗，对遗尿症也有效。 【不良反应】头晕失眠精神紊乱等；口感、扩瞳等阿托品样作 用；降压、心律失常等；心肌损害。
苯二氮卓受体激动剂
失眠是发生率很高的健康问题
多项研究表明，失眠在世界范围内的发生率很高1-4
中国的失眠发生率高5
不同国家的失眠发生率(%)对比
我国成年人的失眠患病率达57%
50
45.3
成年人中过去12个月患有失眠
57
40
37.2
33.8
30 27.1
失眠症状持续一年或以上
苯二氮卓类和非苯二氮 卓类合称为苯二氮卓受 体激动剂(BZRAs)
常用失眠治疗药物
苯二氮卓类
艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等
非苯二氮卓类
唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆
褪黑素受体 激动剂
雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通
抗抑郁药物
阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
唑吡坦与三唑仑治疗后夜间醒来次数变化
0.0
唑吡坦
-0.5
三唑仑
-1.0
-1.5
睡眠潜伏期(min) 与基线相比次数变化值
-2.0
10
*
-2.5
*与三唑仑相比P<0.05
0 基线值
服药后
-3.0 8
15 30 45 60 75 90 治疗天数(日)
李素芳, 等. 中国神经精神疾病杂志. 2008; 34(5): 303-305. R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.
地西泮
在2013年的处方信息(目前在FDA能 查到的最新的可用的处方信息)中， 并未见有治疗失眠的适应症
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困倦
行养玲, 等. 中国行为医学科学杂志. 2002; 11(2): 186. S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177.
非苯二氮卓类药物次日驾驶行为影响不明显
纳入16名健康受试者(平均年龄24.5岁)的双盲交叉研究，使用驾驶测试评估 氟硝西泮、佐匹克隆、唑吡坦的次日残留效应
非苯二氮卓类药物的崛起
20世纪七、八十年代，人们开始关注苯二氮卓类药物的 白天镇静及对精神和记忆功能损害等不良反应，这促成 了新一代镇静催眠药的研发
1988年，第一个非苯二氮卓类药物唑吡坦上市，迅速成 为失眠短期治疗的有效药物
唑吡坦的化学结构
其他非苯二氮卓类如佐匹克隆、扎拉普隆、右佐匹克隆 相继投入临床使用
劳拉西泮显著影响精神运动功能
纳入12名健康男性受试者的随机双盲对照研究显示，劳拉西泮显著影响认知和 精神运动功能
65
61.8 62.1
DSST测试正确数(个)
62 60.8 59
P<0.0001
60
55.4 55 51.8 50 46.1 45 给药前 给药后1小时 给药后3小时 给药后5小时 安慰剂 劳拉西泮
苯二氮卓类作用于GABAa受体
杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.
地西泮安全性不足而应限制使用
英国国家卫生与 临床优化研究所 （NICE）指南 地西泮等长效苯二氮卓类药物更易产生次日
残留效应，这可能影响精神功能，造成精神
运动损害，从而能影响日常行为功能1
更易产生不良反应
比尔斯标准 老年人对地西泮等长效苯二氮卓类药物敏感性更高，代谢
15.4 15
P=0.005
10
80 77.5
5
4.5
苯二氮卓类镇静催眠药概述
苯二氮卓类
20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物， 以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗 作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂
药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用 除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗
非苯二氮卓类药物 不易产生宿醉效应和反跳性失眠
纳入20名失眠患者的自身对照开放性研究，先后给予唑吡坦和阿普唑仑治疗一周并 于次日清晨评估疗效与安全性指标
50 40 不良反应发生率 (%) 30 20 20 10 0 0 头晕 头痛 恶心 心慌 0 15 10 5 5 0
45 氟硝西泮 唑吡坦
15
唑吡坦的化学结构
佐匹克隆的化学结构
扎来普隆的化学结构
右佐匹克隆的化学结构
荟萃分析：非苯二氮卓类药物治疗失眠疗效肯定
2011年发表的meta分析汇 总了既往高质量的有关非 苯二氮卓类药物治疗失眠 的临床研究数据
13项研究4378例患者
苯二氮卓类药物治疗组较 对照组能够显著降缩短睡 眠仪监测的睡眠潜伏期以 及患者主观睡眠潜伏期 纳入meta分析的主要非苯 二氮卓类药物为常用的唑 比坦和扎来普隆
Huedo-Medina T B, Kirsch I, Middlemass J, et al. . BMJ: British Medical Journal, 2011, 345: e8343-e8343.
非苯二氮卓类药物 显著缩短入睡时间，减少觉醒次数
失眠患者组(n=27)、正常对照组(n=33)，患者组 给予唑吡坦治疗，通过多导睡眠图(PSG)连续监 测唑吡坦对失眠患者睡眠脑电活动的影响
10
*
-2.5 -3.0 8 15 30 45 60 75 90 治疗天数(日)
*与三唑仑相比P<0.05
0 基线值 服药后
李素芳, 等. 中国神经精神疾病杂志. 2008; 34(5): 303-305. R. Pagot, et al. Current Therapeutic Research. 1993; 53(1): 88-97.
该5种药物获得美国FDA 批准用于失眠的治疗
苯二氮卓类药物兼具镇静催眠、抗焦 虑作用，当用于治疗非失眠的用途， 催眠作用易成为药物副作用
FDA未批准奥沙西泮和地西泮用于治疗失眠
奥沙西泮
在2001年的处方信息(目前在FDA 能查到的最新的可用的处方信息)
中，并未见有治疗失眠的适应症
地西泮பைடு நூலகம்
在2013年的处方信息(目前在FDA能 查到的最新的可用的处方信息)中，
失眠并非氯硝西泮的推荐适应症
因氯硝西泮会影响认知和运动功能，服用时应 避免需要精力集中的危险性活动 长期过量使用可导致严重的撤药反应
由于其药效强且作用时间长，氯硝西泮不应在 老年失眠患者中使用
1. Klonopin (clonazepam) Prescribing Information. Available at: /drugsatfda_docs/label/2009/017533s045,020813s005lbl.pdf. 2. Norman Wolkove, et al. CMAJ. 2007; 176(10): 1449-1454.
扎来普隆的疗效与安全性
纳入238名失眠患者的多中心随机双盲对照研究，分别给予唑吡坦(n=120)和 扎来普隆(n=118)治疗2周，结果显示唑吡坦和扎来普隆治疗失眠疗效相当
49 45 患者人数(名) 44 42
P>0.05
20 15 16 7
扎来普隆 唑吡坦
李乐华, 等. 中国新药与临床杂志. 2003; 11(22): 667-670.
纳入95例失眠患者的双盲随机对照实验，分别给 予唑吡坦(n=47)和三唑仑(n=48)治疗，于第8~90 天内评估临床睡眠指标，对比唑吡坦和三唑仑的 疗效和安全性 唑吡坦与三唑仑治疗后夜间醒来次数变化
0.0 唑吡坦 三唑仑
患者组睡眠潜伏期时间 (min)
40 35.7 P<0.01 -0.5 睡眠潜伏期(min) 与基线相比次数变化值 30 21.9 20 -1.0 -1.5 -2.0
P<0.001
非苯二氮卓类药物不影响次日认知和记忆功能
纳入12名失眠患者的对照研究，评估唑吡坦和氟硝西泮对日间认知功能的影响
唑吡坦对次日记忆和认知功能的影响显著低于氟硝西泮
92.4%
P<0.05
91.5% 21 18 15 13.8
符号识别正确率
听力测试正确数
单词记忆正确数
Dujardin K, et al. Pharmacopsychiat. 1998; 31: 14-18.
指南推荐限制地西泮 的使用
更慢，并增加认知功能损害、跌倒等风险，因此不建议在
老年人中使用2
1. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia, 2004. 2. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults, 2012.
咪达唑仑停药易引起反弹性失眠
纳入6例29~60岁失眠患者的睡眠实验研究，评估咪达唑仑对失眠患者睡眠的影响
400 334.4 P<0.05 300
283.9
基线 停药后
200 145.6
196.1
100 总睡眠时间 (min) 总觉醒时间 (min)
Monti JM, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1982; 21(6): 479-484.
苯二氮卓类药物的作用机制
苯二氮卓类
非特异性作用于
GABAa受体
α1、α2、α3或α5亚基
细胞膜超极化
氯离子流入细胞内
氯离子通道开放
开放频率增加
神经元兴奋性下降
镇静催眠
苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的 作用靶点 与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓 通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神 经元细胞
DSST: 数字符号替换测试，考察知觉、眼球运动和精确的手部运动等机能整合
D. Allen, et al. European Journal of Clinical Pharmacology. 1993; 45(4): 313-320.
苯二氮卓类药物治疗失眠——适应症or副作用
苯二氮卓类
艾司唑仑 氟西泮 夸西泮 替马西泮 三唑仑 阿普唑仑 氯氮卓 地西泮 劳拉西泮 咪达唑仑
苯二氮卓受体激动剂发展的重要时间点
第一个苯二氮卓类药物 氯氮卓投入临床使用
第一个非苯二氮卓 唑吡坦在中国上市 类药物唑吡坦上市
右佐匹克隆 在中国上市
1960 1963 1970s 1987 1988
1996 1999 2005 2008
扎来普隆上市 地西泮投入 临床使用 佐匹克隆上市 右佐匹克隆上市
57
失眠症状持续一年或以上
53
因失眠而日常功能受到影响
39 0 10 20 30 40 人群比例(%) 50 60
0 美国 法国 马来西亚 韩国 南非
2006年中国6城市普通人群失眠状况调查报告: 覆盖北京、上海、广州等6个城市, 共纳入2657名调查对象 1. Leger D, et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21(11): 1785-1792. 2. Charles M, et al. Sleep Medicine Clinics. 2013; 8(3): 281-297. 3. Yong Won Cho, et al. J Clin Neurol. 2009; 5(1): 20-23. 4. Zailinawati A, et al. Asia Pac J Public Health. 2008; 20(3): 224-233. 5.