多发性骨髓瘤肾损害7.17
多发性骨髓瘤及其相关肾损害ppt课件
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骨髓瘤及其相关肾损害的病因
郝希山等，简明肿瘤学 2001;764.
1 骨髓瘤管型肾病
2. 淀粉样变性（AL）
• 诊断主要依赖组织病理学检查： • 淀粉样蛋白质刚果红染色阳性； - 普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜
伊红着色；
- 偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；
临床表现
其它内科肾病---------肾小球病变为主 高血压多发
二、骨髓瘤肾病发病机理 1 正常肾脏结构：
肾功能损害是多发性骨髓瘤常见并发症
郝希山等，简明肿瘤学 2001;764.
骨髓瘤及其相关肾损害的类型：
骨髓瘤管型肾病 淀粉样变性（AL）：淀粉样物质--病理刚果红阳性 轻链沉积病（LCDD）： Fanconi 综合征：肾性糖尿 、磷酸盐尿、尿酸尿、
常合并导致低磷血症、低分子蛋白尿、高氯性代谢性酸中 毒（近端肾小管酸中毒）、低尿酸血症，长期钙磷代谢紊 乱可导致维生素D抵抗的代谢性骨病
三、骨髓瘤肾病的治疗：
约50%的中度肾功能损害病人，经过及时恰当疗
万珂（硼替佐米）：蛋白酶体抑制剂，肾功能不全 患者应用万珂不需要调整剂量， 可逆转40%左右的患者。
• 获得PR 或PR 以上疗效的MM 患者的肾功 能不全较治疗 无效者更容易得到逆转。
• Velcade±方案能快速逆转或改善初发合并肾功能不全的 MM患者的肾功能。
2. 雷那度胺治疗MM相关的肾损害
可以尝试，例数在增多 注意肾功能及用药时机
（二） 骨髓瘤肾病的治疗： （1）饮食治疗
限制蛋白饮食——优质蛋白：鸡蛋 鱼 瘦肉 奶 高热量摄入——高糖（薯类、莲藕）、脂肪 限钠、限水
有症状并经直接活检证实
有症状并经直接活检证实 影像学检查显示典型的弥漫性肺间质病变
多发骨髓瘤肾损害
血浆置换
plasma exchange
血浆区 血细胞
血浆成分
细胞成分
废弃液
置换液
分离弃掉含轻链血浆, 补充正常血浆
动脉血路 静脉血路
新鲜冰冻血浆 分离出血浆
血浆置换治疗MKD的疗效
• 疗效欠佳，可能与单次治疗时间 较短、只能清除血管内sFLC 有关
• sFLC是小分子 蛋白，在血管内、血管外组织间隙和组织水肿 液中浓度相近，血管内部分仅占 总含量的15％～20％，3.5L 的血浆置换只能清除血 管内含量的65％，一旦终止血浆置换， sFLC迅速从 血管外组织重新分布至血管内，导致血清sFLC 水 平恢复到治疗前基线水平
不同肾功能状态对血清FLC的影响
随着GFR下降，肾小球对κ、 λ滤过率明显下降，但由于κ产 生速度明显快于λ， 血清κ水平增加也较快，因此 κ/λ比值逐 渐升高，CKD5期约1.8 : 1
Hutchison，2016，CJASN
轻链对肾小管的直接毒性
轻链蛋白直接对肾小管细胞损伤 导致溶酶体
破裂，小管细胞崩解、脱落及坏死，轻链蛋白渗入并沉积于 肾小管基底膜外侧及肾间质，引起间质的细胞反应
成人范可尼综合征：主要表现为近端小管再吸收障碍，如糖 尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、重碳酸氢盐的丢失、尿尿酸增加， 并可出现多尿、低血钾及高氯性酸中毒、肾性骨病(骨软化 症)。典型范可尼综合征在MM中并不多见，仅约<10%；但有 近半数患者可有某种再吸收功能障碍
肾小管酸中毒：以近端小管酸中毒(II型)为多见
• 三种新型化疗药物的比较：
三种药物在适当剂量下对MKD患者都安全有效（治疗反应率无 明显差异） 回顾性观察133例初治MKD，发现硼替佐米、沙利度胺、雷利度 胺组肾功能恢复率分别为77％，55％，43％， P=0.011；肾 功能恢复的中位时间为1.34月，2.7月，6月，P=0.02
多发性骨髓瘤肾脏损害
颈椎MRI（2013-8-6）：颈椎椎体及附件多发骨质破坏，符合多发性骨 髓瘤表现；T1、T2椎体病理压缩性骨折，椎周及椎管内可见软组织肿 块，硬膜囊受压。
抗核抗体谱：抗nRNP/SM抗体（+）；T细胞亚群异常； M蛋白鉴定+固定电泳：M成分为IgG-к，IgG1210mg/dl 血游离轻链：к434.16mg/dl，λ12.49mg/l , к/λ34.76; 骨髓免疫分型：CD38(+),CD138(+),CD45(-)。
MM肾脏损害表现多样
Prakash J报告50例存在肾功能损害的多发性 骨髓瘤患者中，42例（84%）肾功能损害出 现在多发性骨髓瘤确诊前，8例（16%）出 现在多发性骨髓瘤确诊后。肾功能损害包 括急慢性肾功能衰竭占82%，肾病综合征占 18%，部分患者同时有肾功能不全和大量蛋 白尿。
病例二
蛋白尿----多发性骨髓瘤
马某 女 40岁 尿常规尿蛋白阳性，24小时尿蛋白4.4g 肾脏穿刺活检病理：轻度细膜增生性肾小球病，轻链沉积
病不除外 电镜：轻度细膜增生性肾小球病 骨穿：幼浆细胞15% 免疫固定电泳：lgGκ+ 游离轻链：κ434.16mg/l κ/λ34.76 胸腰椎MRI: T2明显压缩变扁并软组织肿块，突入椎管 给予化疗，放疗，手术等治疗
病例三
血尿----多发性骨髓瘤
刘某 女 58岁 发现血尿1年8个月 尿常规红细胞++~++++ 骨穿：幼稚浆细胞14.5% 免疫固定电泳：lgGλ+ 游离轻链：λ96.3mg/l κ/λ0.068
多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识
多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识多发性骨髓瘤肾损伤专家共识肾脏受累是多发性骨髓瘤(MM)的常见并发症，根据肾损伤定义的不同，MM患者初诊或在病程的不同时期，发生肾损伤的比例为20%-50%，其中约半数肾功能可完全逆转，而其余可能演化为不同程度的肾功能不全，约2%-12%MM患者需要肾脏替代治疗。
虽然目前国内外已有多个MM的诊疗指南，但国内尚缺乏规范的、系统的MM肾损伤的诊断与治疗方案。
近日，多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识协作组结合国内临床实践，制定了多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识。
具体内容如下：一、疾病概述MM肾损伤以管型肾病最常见。
MM患者肾小球滤过的轻链超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管的轻链，在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白(THP)形成管型，阻塞远端小管，其成分还包括纤维蛋白原、白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞；同时，轻链对近曲小管细胞有直接毒性，可致成人获得性范可尼综合征。
高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、脱水、肾毒性药物、对比剂等可能诱发和加重MM 患者肾损伤。
据文献报道，肾小球损害如单克隆免疫球蛋白沉积病和轻链型肾淀粉样变分别占MM肾脏病理类型的22%和21%，值得注意的是，肾活检显示少数患者肾损伤病因与MM无关。
二、主要临床表现1．慢性肾脏病(CKD)：尿中长期排出轻链可致慢性肾小管功能损害，出现尿浓缩及酸化功能障碍，严重者可发生范可尼综合征，骨髓瘤管型所致慢性小管间质病变常导致不同程度的CKD。
近半数MM患者就诊时已存在肾功能不全，贫血出现早，与肾功能受损程度不成比例，多无高血压，双肾体积一般无明显缩小。
蛋白尿发生率60%-90%，较少伴血尿，部分患者尿常规蛋白阴性或少量，但24 h定量为中、大量尿蛋白(轻链蛋白)。
肾病综合征不常见，如发生应注意排除肾淀粉样变或单克隆免疫球蛋白沉积病。
2．急性肾损伤(AKI)：可发生在肾功能正常或慢性肾衰竭基础上，管型肾病是最常见病因，常因脱水、感染、高尿酸血症、高钙血症、药物及对比剂等诱发，病死率高。
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MM：实验室检查
多发性骨髓瘤累及全身多个器官、系 统，涉及的检查也相应较多。
1. 基本实验室检查： 血、尿、便常规。 血生化（包括蛋白水平，血钙水平，肾
MM：实验室检查
MM：实验室检查
MM：实验室检查
3. 了解疾病对肾脏影响的检查： 血β2-MG（β2微球蛋白） 随机尿蛋白/肌酐比值 24小时尿蛋白排出量 内生肌酐清除率
MM：实验室检查
MM：影像学检查
头颅正侧位片，颈胸、腰椎正侧位片， 骨盆正位片，胸部正侧位片，疼痛部位 的平片等。
全身骨扫描。 其它影像学检查 为了了解肿瘤细胞对机
骨髓瘤细胞呈圆形或卵圆形，体积大小不均， 直径约15～30μm；核成圆形，可出现凹陷，分 叶等畸形，常偏一旁，染色质较正常的浆细胞细 致，常不呈车轮状排列，而呈粗网状，可有1～2 个核仁；胞浆丰富，边缘常不整齐，呈深蓝、灰 蓝或略带紫色，不透明，可有空泡，偶见少量嗜 天青颗粒或Russel小体，可无核周透明带。
MM：概述
正常情况下浆细胞具有分泌免疫球蛋白的 功能。每一个免疫球蛋白分子由两条相同 的重链和两条相同的轻链组成。根据重轻 链氨基酸组成与抗原性不同，将免疫球蛋 白分为五类， 即IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE。轻链分为κ轻链和λ轻链。人体血 清中的免疫球蛋白是五类免疫球蛋白的混 合体，而每类免疫球蛋白又是由多种既相 同又有着差别的多克隆免疫球蛋白组成。
贫血与出血：贫血很常见，多为中度、 后期严重。出血常见于皮肤紫癜，肺部、 上消化道、阴道等处出血。
MM:临床表现
多发性骨髓瘤肾损害并发症
多发性骨髓瘤肾损害并发症概述多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。
骨髓中有异常浆细胞的增殖，主要浸润骨髓和软组织，它能产生单株（M）球蛋白，引起骨骼破坏，血清中出现单克隆免疫球蛋白，尿内出现本—周氏蛋白，临床表现为骨痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害及反复感染。
该病好发于50～60岁的老年人。
如果肾脏出现受累，则称为多发性骨髓瘤肾损害。
临床表现主要为骨髓瘤增生破坏骨骼和浸润髓外组织产生大量异常M蛋白说引起的一系列改变。
以贫血、骨骼损害和肾脏病变最为突出。
肾脏表现（1）蛋白尿是多发性骨髓瘤肾损害的早期表现，血尿少见，偶见管型尿，没有高血压和水肿表现。
尿蛋白定量多少不等，主要为本—周氏蛋白，为溢出性蛋白尿。
（2）肾病综合征多发性骨髓瘤中肾病综合征少见，出现则提示肾脏淀粉样变或轻链沉积病。
特点是：大量非选择性蛋白尿，无高血压，双肾体积增大，无肉眼血尿。
（3）慢性肾功能衰竭主要是由于肾小管间质病变发展而来，特点是：贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比；临床多无高血压，有时甚至血压偏低；双肾多无缩小。
（4）急性肾功能衰竭其发病为在慢性肾小管损害的基础上，综合因素所致。
如在病程中发生大量管型阻塞肾小管，引起急性梗阻性肾病；高钙、高尿酸血症形成结石阻塞肾小管；严重感染、肾毒性药物、造影剂的使用都会加重原有肾损害诱发急性肾功能衰竭。
（5）慢性肾小管功能不全多发性骨髓瘤病人肾损害以肾小管最早和最常见，表现为口渴、多饮、夜尿增多，尿浓缩和酸化功能障碍，尿钾、钠、氯排泄增多，或出现范可尼综合症。
（二）肾外表现（1）对骨骼的浸润最常侵犯的骨骼是颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢长骨的近侧端。
由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖，导致弥漫性骨质疏松或局限性骨质破坏。
骨痛是最常见的早期症状，以腰部最为多见，其次为胸骨，肋骨与四肢骨。
初起时疼痛可为间断性或游走性后渐加重而呈持续性。
局部有压痛、隆起或波动感；可伴发病理性骨折，经常不在负重部位，常有几处骨折同时发生。
多发性骨髓瘤肾损害的发病与治疗概况
在诊断MM后，应进行疾病分期。目前常用的分期系统有DurieSalmon分期和ISS分期
多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期
分期
标准
瘤细胞数（×1012/m2）
Ⅰ期 Ⅱ期
符合以下4项： 1）血红蛋白＞100g/L 2）血清钙≤2.6mmol/L 3）正常或仅有孤立性骨损害 4） IgG＜50g/L IgA＜30g/L
多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理
Hale Waihona Puke 多发性骨髓瘤肾损害临床表现
（二）肾脏损害表现:
部分患者以肾脏损害为首发症状。
1.蛋白尿：尿蛋白定量常＜1g/d，若＞1g/d提示肾小球受累 ，往往尿蛋白定量与定性不相符。
2.肾病综合征：不多见，但轻链型和IgD型常见，常由肾脏 淀粉样变或LCDD引起。肾病综合征多无镜下血尿、无高血 压、双肾体积增大、肾小管功能常受损出现肾性糖尿。
多发性骨髓瘤肾损害的发病与治疗 进展
京东誉美医院 肾三病区 李静华
多发性骨髓瘤及肾损害流行病学 多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理 多发性骨髓瘤肾损害临床表现 多发性骨髓瘤肾损害实验室及影像学检查 多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理 多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断 多发性骨髓瘤及肾损害分期 多发性骨髓瘤及肾损害治疗与进展
多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理
（一）MM肾病的发病机制： MM的发生可能与辐射接触、病毒感染、慢性抗原刺激
、骨髓微环境变化（如黏附分子异常表达）及遗传等因素相 关。50%的MM有核型异常，包括14q32易位，17p和22q缺失及 13号染色体的单体和缺失、易位，其中有些发生频率且直接 与预后相关，尤其是13号染色体异常。 （二）MM肾损害病因病理
8）重链病
多发性骨髓瘤,“破坏力”巨大
55多发性骨髓瘤，“破坏力”巨大⊙长宁县中医医院 周诗哲腰椎、胸骨、肋骨疼痛和病理性骨折。
除了上述“CRAB”症状，多发性骨髓瘤还可伴随反复感染、高黏滞血症及消化系统、肾脏、视网膜、心脏和外周神经等病变，故而临床极易误诊。
怀疑罹患多发性骨髓瘤时，应该积极进行以下检查以明确诊断：①血常规、生化常规；②骨髓涂片检查、骨髓染色体荧光原位杂交；③骨骼X线检查；④PET-CT、CT、MRI等。
遗憾的是，到目前为止，多发性骨髓瘤仍然是一种不可治愈的疾病。
目前，临床主张，对于新诊断的多发性骨髓瘤患者，如年龄≤65岁，体能状况好，或虽然>65岁，但体能状态评分良好的患者，可在诱导治疗（是指在手术之前实施的一定周期和剂量的放化疗）后进行自体造血干细胞移植。
相关数据显示，造血干细胞移植治疗骨髓瘤的长期有效率达到70%。
而对于不适合移植的患者，可先根据患者的体能状态选择合适的化疗方案进行化疗，病情缓解之后再进行巩固维持治疗。
可喜的是，近年来出现的一些新药，比如免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂，可以极大地改善患者的症状，延长其生存时间，提高生活质量。
现在多发性骨髓瘤的中位生存期一般可达6～8年，不少患者可活过10年。
因此，一旦确诊患有多发性骨髓瘤也不要气馁，应该以积极的心态配合医生的治疗，只有良好的情绪才会带来良好的免疫功能，而良好的免疫功能对疾病的控制是很重要的，可以减少各种感染及并发症的发生，从而取得更好的疗效和更久的生存期。
某老年女性患者，因“反复头晕2月且不断加重，伴恶心、呕吐2天”，于2019年10月入院。
患者入院后进行初步检查，发现贫血重，考虑存在消化道出血，但患者拒绝行胃镜等相关检查。
经完善其他检查，诊断为后循环梗死、消化道出血、重度低蛋白血症、重度贫血，予以抑制胃酸、保护胃黏膜、营养脑神经、输血、营养支持等综合治疗，患者病情好转出院。
患者出院后头晕反复发作，伴恶心、呕吐等不适，1个月后再次住院。
当时发现其贫血仍较严重，行肠镜和胃镜检查未发现异常，高度怀疑存在血液系统的问题，建议进一步行骨髓穿刺检查协助诊断。
老年多发性骨髓瘤肾损害病例分析
老年多发性骨髓瘤肾损害病例分析刘红亮主治医师河南中医学院第一附属医院老年病科临床资料患者，男性，68岁，因“腰痛2月，加重伴纳差、恶心半月”于2005年11月25日入院。
2005年10月7日，患者外出钓鱼后开始出现腰痛，遂到郑州市骨科医院就诊，查腰椎CT平扫示：腰椎间盘变性，突出或膨出，给予按摩，推拿治疗半月，腰痛无明显减轻，后于10月26日到河南省腰腿痛医院住院治疗，诊断为“腰椎间盘突出症”，给予推拿、按摩、牵引，并口服西乐葆胶囊，静滴甘露醇针（共5次，每次用量不详），近半月来，患者不能站立行走，且伴纳差，稍感恶心，右胁肋疼痛，今日查BUN、SCr偏高，为求进一步诊治，而来我院以“腰痛”为诊断而住院治疗，入院时：腰痛，不能站立行走，伴纳差，稍感恶心，右胁肋疼痛不适，咳嗽或转侧翻身时腰痛明显加重，大便干结。
患者平素健康，去年体检时曾有一次空腹血糖为7.1mmol/L，无高血压、冠心病等病史，无手术、外伤及输血史。
无药物及食物过敏史。
有长期吸烟、饮酒史，平素喜欢钓鱼，无家族遗传史。
体格检查：T36.3℃ P84次/分 R19次/分 Bp130/70mmHg发育正常，营养中等，神清，精神差，推入病房，被动卧位，查体基本合作，舌质红，苔黄腻，脉弦滑。
全身皮肤及粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，结膜无苍白，口唇无紫绀，颈软无抵抗，心肺听诊未见明显异常，肝区叩击痛明显，肝脾肋缘下未触及，肠鸣音弱，脊柱及四肢无畸形，肾区叩击痛明显，腰椎棘突处压痛明显，双下肢无指凹性水肿。
入院后查：血常规：Hb 206g/L，WBC 8.0×109/L，Plt 168×109/L，RBC 6.87×1012/L，MCHC 309g/L，PDW 6.3%，HCT 66.6%，MON 16.4%尿常规：尿蛋白trace，潜血1+粪便常规：（-）生化：TP 118g/L，ALB 23g/L，球蛋白95g/L，Glu 6.0mmol/L，SCr 3 01umol/L，BUN 15.60mmol/L，K+ 4.03mmol/L，Ca2+1.56mmol/L，CO2 CP 15.19mmol/L，AST 44U/L，UA 851umol/L24h尿蛋白定量：0.73g（24h尿量2100ml）血栓止血五项：PT 10.4s，APTT 27sHBsAg（-）、抗HCV（-）、抗HIV（-）、尿NAG酶97.5U/gCr免疫球蛋白加补体：IgG 31.12g/L，IgM 0.66g/L，IgA 0.52g/L，C3 1.10g/L，C4 0.22g/L心脏彩超：左室松弛性减低，二尖瓣少量反流，左心收缩功能正常腹部彩超：肝脏体积稍大，肝实质轻度弥漫性改变，双肾体积稍大，双肾实质弥漫性改变，右肾实性均匀占位，脾稍大，前列腺增生并内腺区小结节。
多发性骨髓瘤有什么并发症？
多发性骨髓瘤有什么并发症？多发性骨髓瘤（multiple myeloma）是一种恶性的骨髓增殖性疾病，它在骨髓中异常增生的浆细胞导致骨髓的破坏。
多发性骨髓瘤会导致许多不同的并发症，下面将对一些常见的并发症进行详细介绍。
1. 贫血：多发性骨髓瘤患者常常会伴随贫血。
这是因为骨髓瘤的浆细胞会抑制正常造血细胞的生产，导致红细胞数量减少。
贫血会导致患者感到疲倦、乏力，容易出现心悸和气短等症状。
2. 骨损伤：多发性骨髓瘤最常见的并发症是骨骼损伤。
由于骨髓瘤浆细胞破坏了正常的骨骼结构，骨髓瘤患者容易发生骨折、骨溶解以及骨质疏松等问题。
骨折尤其常见于脊椎、骨盆和长骨。
3. 肾功能损害：多发性骨髓瘤患者可能会发展出肾功能损害。
浆细胞产生的冲击性免疫球蛋白（决定了多发性骨髓瘤的一项特征）可以在肾小球中沉积并导致肾小球肾炎。
这可能导致蛋白尿、血尿和肾功能衰竭等症状。
4. 免疫功能衰竭：多发性骨髓瘤会导致免疫功能下降，患者容易感染。
由于浆细胞的大量增殖，正常的免疫细胞生产也会受到影响。
这使得患者对细菌和病毒感染的抵抗力降低，容易引发肺炎、尿路感染和其他感染。
5. 高血钙症：多发性骨髓瘤患者可出现高血钙症，这是由于浆细胞产生一种叫做骨溶解因子的蛋白质，它们抑制了骨组织的形成而促进了骨的吸收。
这导致钙离子释放到血液中，引发高血钙症。
高血钙症可导致肾功能损害、恶心、呕吐、便秘等症状。
6. 神经系统受损：多发性骨髓瘤可导致神经系统受损。
浆细胞浸润到神经组织中，引发多发性骨髓瘤相关的神经病变。
这可能导致患者出现四肢麻木、疼痛、神经根病变以及运动和感觉障碍等症状。
7. 血液凝块：多发性骨髓瘤患者经常会出现血液凝块的问题。
癌细胞产生的免疫球蛋白可以引发血液凝块形成，特别是在肺部发生的血栓会引发肺栓塞。
血液凝块是一种严重的并发症，可能致命。
8. 其他并发症：其他一些常见的并发症还包括体重下降、恶心、呕吐、骨质疏松、淋巴结肿大和感染等。
多发性骨髓瘤肾损害病例讨论【可修改文字】
MM肾脏损害的治 疗
• 尽快纠正诱发ARF的可逆性因素 脱水、高尿酸、高钙、造影剂、药物等
• 减少浆细胞产生轻链 DF可以迅速起效，40mg/day 抗增殖药物如马法兰等起效慢
• 血浆置换对清除轻链可能有效，但缺乏RCT的结果 （Moist L：AJN1999）
防治高钙血症
1. 补液
纠正高钙血症引起的脱水；肾脏在排钠的同时可以排出 大量的钙 补液6L/天左右
• Scr445umol/L，肾脏体积增大 • 严重的高钙血症 • 尿蛋白定性++，而定量4.1g/d，SAlb正常 • 贫血、血小板低、血沉增快
辅助检查
• Ig正常。蛋白电泳正常，M带(-) • 血和尿中大量单克隆轻链。 • 颅骨、肋骨、骨盆多处破坏灶。 • 骨穿：骨髓增生活跃，浆细胞占有核细胞总数的78.5%。
• 不主张应用高通量的透析器来清除轻链
老年人、体弱、低Alb等
• 避免短时间内大量脱水
• 有作者建议肾功能难以逆转时改为CAPD
腹膜炎vs血液透析通路招致的感染？ much the same （Abbott KC：Clin Nephrol 2001）
原发病的治疗（MM）
• 化疗：MP方案，VAD方案等 • 骨髓移植
• 病例特点
• 中年男性 • 慢性肾衰竭 • 肾脏增大 • 血钙不低
诊治经过
实验室检查(2)
• IgG、A、M，M带(-) • 骨髓涂片：骨髓增生活跃，浆细胞占有核细胞总数的
39.5%，以幼稚浆细胞为主
• 骨髓活检：浆细胞骨髓瘤伴淀粉样变。
总结
三病例各有特点
• 病例1：ATN：LCDD，管型，药物？ • 病例2：MM并发高钙危象 • 病例3：MM并发慢性肾衰竭
多发性骨髓瘤肾损害
多发性骨髓瘤肾损害
谌贻璞
【期刊名称】《新医学》
【年(卷),期】1996(027)005
【摘要】多发性骨髓瘤肾损害北京医科大学肾脏病研究所（１０００３４）谌贻璞多发性骨髓瘤（ＭＭ）是一种恶性浆细胞瘤，好发于中老年，男性居多。
瘤细胞大量异常增生、浸润骨髓及溶解骨质，而引起贫血、出血、骨痛、骨质破坏、病理性骨折、血中单株免疫球蛋白增高及轻链尿等临床...
【总页数】2页(P235-236)
【作者】谌贻璞
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R733.306
【相关文献】
1.多发性骨髓瘤合并肾损害患者临床及病理特征分析 [J], 王芳;吴歌;张珊珊;姜中兴;田文亮;谢新生;曹伟杰
2.以造影剂肾损害为首发症状多发性骨髓瘤1例 [J], 杨翔;袁永平;胡贝妮;朱宏基;陈懿建
3.伴复杂染色体核型异常的多发性骨髓瘤肾损害一例 [J], 吕佳璇;李月红;庄震;李敏侠
4.多发性骨髓瘤患者肾损害预测模型的建立与验证 [J], 刘莹莹;崔莉;卜泉东;郭丹
丹;谷晓娟;胥雪玲;刘雪梅
5.益肾活血方联合硼替佐米治疗对多发性骨髓瘤肾损害患者Cys C、RBP、β_(2)-MG、24 h尿蛋白定量的影响 [J], 李宜真;王栋范;李慧
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概述
Disease incidence 我国年发病率约4/10万； 约占所有肿瘤的1%，血液系统肿瘤的10%左右； 发病高峰50-65岁，40岁以下者较少见； 男：女之比2.4：1。
概述
多发性骨髓瘤病肾病系指骨髓瘤细胞浸润及其产生 的大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病 变。多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导致肾 功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管型肾病 (myeloma cast nephropathy,MCN)；（ light chain nephropathy；或又称赫珀特病肾病；赫珀特 氏病肾病；轻链肾病）。临床表现以溢出性蛋白尿 为主，可出现慢性或急性肾功能不全、肾病综合征 和Fanconi综合征等。
病因和发病机制——骨髓瘤肾损害
1.轻链蛋白对肾小管损害 2.轻链蛋白在肾组织沉积 3.肾淀粉样变 4.高钙肾病 5.尿酸肾病 6.高黏滞血症
1.轻链蛋白对肾小管损害
⑴ LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用
① 向鼠体内注射人BJP，κLC进入细胞核内且激活溶酶体， 细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈 局灶性丢失。
电镜下，淀粉样变性蛋白是一种均一的非晶体状纤维样 物质，X光检查呈β层片结构。
淀粉样变性蛋白的结构特点使其能够对抗蛋白水解，在 组织的沉积持续存在。
4.高钙血症
机制：
急性高钙血症可以导致GFR下降，这可能与高钙导致 肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿 导致血容量减少有关； 慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间 质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。
② 猪近曲小管细胞和MM人BJP培养，BJP有细胞毒性作用 及RNA酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入 胞核的BJP诱导DNA裂解和细胞死亡。
1.轻链蛋白对肾小管损害
⑵ 管型肾病（cast nephropathy CN）
MM患者肾小球滤过的LC超过近端小管最大重吸收 能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与TammHorsfall蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、白 蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型， 阻塞远端小管。
到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转
化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋
白进入细胞。
轻链蛋白受体+轻链蛋白
3.肾淀粉样变
轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶 体酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性环境中转 变为AL蛋白。 AL蛋白较轻链蛋白小，易沉积于肾小球毛细血管 及系膜导致肾小球病变。
病理状态：合成1条重链需2.5min，1条轻链只需1min，合成1条免疫球 蛋白分子就剩余3条轻链，针对一个正常的免疫球蛋白分子它的轻链 成分单一，所以单克隆增生的免疫球蛋白的轻链成分也是单一的， 尿中排出成分也单一，不同的病人尿中κλ比值也是不确定的。
轻链蛋白
1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（heavy chain HC）和轻链（light chain LC）的产生比例发生了改 变，产生的过多游离LC即本周蛋白（Bence Jones protein BJP）引起肾损害。
2.轻链蛋白在肾组织沉积
轻链沉淀病（LCDD）
LC结构异常，且以κ型为主（80%κ型，20%λ型） LC的单、双聚体间疏水作用，加剧不稳定性而促进LC 沉积； 轻链蛋白沉积于TBM、GBM和系膜区。
2.轻链蛋白在肾组织沉积
轻链沉积病中，TGF-β被激活，肾小球系膜细胞 向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系 统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜 基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节 状硬化。
轻链蛋白
免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一 个体内可存在分别带有κ链或λ链的抗体分子。 正常人血清免疫球蛋白κ链：λ链约为2：1。 κ链有4个亚型，常以单体形式出现，也有部分为 非共价结合形成的二聚体； λ链有6个亚型，以二聚体形式为主。
生理状态：每一条免疫球蛋白分子是由2条重链和2条轻链组成，合成1 条重链约需18min，而合成1条轻链只需10min，组成1条完整的免疫 球蛋白分子后，有1条以上轻链剩余。多余、过剩的轻链由细胞膜分 泌到细胞外，再转入肾脏，约10%在肾小管内分解代谢，80%被肾小 管回吸收，由体内巨噬细胞吞噬降解，剩余10%从尿中排出。因此， 正常人尿中始终有微量轻链排出，每日约5~10Lg/ml，最多20Lg/ml， 每天排出约25mg。因为正常人尿液轻链为多克隆的，κ和λ的比值 和血中一样，基本也是2:1。
3.肾淀粉样变
多与λ轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合， 并与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖相互作 用，构成了多聚纤维丝样结构。
3.肾淀粉样变
异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异常
折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体，
相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经
溶酶体系统不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；
IgA型较IgG型易发生肾功能损害，可能是IgA型以λ链相对较多，而IgG 型以κ链居多，λ链对肾脏损害程度大。
3.导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在LC可变区 4.MM肿瘤性克隆所产生的LC空间构型决定了所致肾 脏损伤的病变类型。
蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型.
1.轻链蛋白对肾小管损害
⑶ 近端肾小管功能障碍
轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈 结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（Na+-K+ATP酶） →近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）
范尼可综合征（Fanconi syndrome） 近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和 排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较 突出。
多发性骨髓瘤肾损害
概述
Definition
是浆细胞异常增生的恶性疾病。
游离轻链及轻链碎片
主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克 隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能 损害和免疫功能异常。 正常的多克隆免疫球蛋白
骨髓瘤肾病（myeloma kidney disease）是MM 最常见和严重的并发症。