肠溶包衣技术

肠溶包衣技术

一、肠溶包衣的配方和工艺

(1)概述

许多制剂因药物性质而带有刺激性，也有些制剂因胃液或酶的作用会遭失效。尤特奇® (丙烯酸共聚物)可用于这些制剂的包衣，同时还可控制制剂在胃肠道定位释放。

(2)产品

尤特奇® L，尤特奇® S，尤特奇® FS

这三种丙烯酸聚合物含有羧基，因此具有阴离子化合物的性质。用这类尤特奇®包衣，药物在pH5.5和>pH7的环境中释放，起到在小肠和结肠定位释放的作用。药物释放还取决于包衣厚度和生理环境中药物的溶解性质。

这些尤特奇®聚合物以水分散体，粉末和有机溶剂溶液等形式供应。尤特奇®聚合物可作为常见的口服剂型，片剂，胶囊和颗粒的包衣材料。

尤特奇®聚合物化学组成溶解≥PH

L 30D-55，L 100-55甲基丙烯酸5.5

丙烯酸乙酯

L 100，L12.5甲基丙烯酸6.0

甲基丙烯酸甲酯

(50：50)

S 100甲基丙烯酸7.0

甲基丙烯酸甲酯

(30：70)

FS 30D甲基丙烯酸7.0

丙烯酸甲酯

甲基丙烯酸甲酯

(3)药物因素及溶解机制

十二指肠溶解：尤特奇®L 100-55或水分散体尤特奇®L 30D-55在大于pH5.5的介质中溶解。

优点：有效而稳定的肠溶包衣成膜剂在小肠上段可迅速溶解。

空肠和回肠中溶解：尤特奇®L在大于pH6.0介质中溶解。尤特奇®L和尤特奇®S混合物在pH6.0-7.0介质中溶解。

优点：药物和粉末状尤特奇®混合制粒可控制药物释放速率。

结肠给药：尤特奇®S和尤特奇®FS 30D在大于pH7.0介质中溶解。

优点：可制备安全的pH触发型结肠给药制剂。

这几种不同类型的聚合物可按不同比例相互混合，以控制不同的释放速率。体外试验得到的溶出度曲线必须由临床试验验证。

(4)肠溶包衣的其它辅料

增塑剂

增塑剂可降低玻璃化温度和最低成膜温度。柠檬酸三乙酯之类的增塑剂还可增加包衣的柔性。加入亲水性增塑剂有时可避免成膜过程中聚合物和增塑剂的相分离。

尤特奇®L 30D-55，尤特奇®L 100-55以及尤特奇®L 100和尤特奇®S 100的有机溶液需要l0—20％

增塑剂(按聚合物的干重量计算)。

合适的增塑剂有：柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯和丙二醇。

尤特奇®L 100和尤特奇®S 100配制水分散体需要50％一70％增塑剂，最好使用柠檬酸三乙酯。其它常用增塑剂均不适合。

尤特奇®FS 30D是一种柔性聚合物，有良好成膜性，不用再加增塑剂，有时少量增塑剂会增加膜的柔性，改善制剂工艺。例如：为了避免肠溶颗粒压片时的膜破损，可加入5％增塑剂增加膜的柔性。

抗粘剂

聚合物溶液和水分散体在干燥过程中会变得很粘。为了避免包衣变粘，芯料相互粘连，水分散体包衣液中应加入抗粘剂。单硬脂酸甘油酯加入量为2—20％，最好为5％(按聚合物重量计算)。滑石粉加入量为25—100％，最好为50％(按聚合物干重量计算)。

色素

包衣液配方中可含有色素。合适的色素包括：二氧化钛白色色素，铝色淀和氧化铁色素。为了提高水分散体包衣液的物理稳定性，建议在加入色淀或氧化铁之前将聚合物(例如尤特奇®L 30D-55)部分中和。加入色素(例二氧化钛，色淀)会提高衣膜的渗透性，所以须增加聚合物的包覆量。

(5)工艺参数

尤特奇®聚合物可用于各种常用口服固体制剂(例如：片剂，胶囊剂和颗粒剂)的薄膜包衣。这些聚合物也可用于小丸，颗粒和缓释片剂的黏合剂。

聚合物水分散体或有机溶液(醇类，丙酮)可直接使用。尤特奇®L 100-55，L 100和S 100可以用水分散体或有机溶液进行包衣。尤特奇®粉末也可加入水中，加碱部分中和聚合物的羧基，配制成水分散体。

肠溶包衣的合适聚合物包覆量：片剂为每平方厘米表面积4-6mg；小丸，颗粒或结晶(粒度约0.5-1.2mm)为其重量的10—30％。聚合物包覆量与它们的表面结构，机械强度和药物溶解度有关。

水性包衣混悬液中固体物料的合适含量为20—25％，有机包衣溶液中固体物料的合适含量为10％。

工艺参数

流化床中颗粒包衣包衣锅中包衣

片床温度(水分散体)20－30℃30－35℃

片床温度(有机溶液包衣)约25℃约30℃

(6)测试方法

溶出度测定和崩解度试验一般分两步操作：

先在酸性介质(例：0.1N HCL)，再在缓冲溶液(例：pH6.8或7.4磷酸缓冲溶液)中进行测试。

二、尤特奇®L30D-55水分散体包衣液的配制

(1)简述

尤特奇®L 30D-55是阴离子甲基丙烯酸酯聚合物，不溶于酸，溶于pH5.5以上的介质中，

具有较低的水蒸汽渗透率。

配制包衣液的设备：匀浆机(例：高剪切匀化机胶体磨)用于辅料混悬液的制备；可调速搅拌机用于水分散体和辅料混悬液的混合及包衣过程中的搅拌。为了避免聚合物水分散体凝聚，建议在着色包衣液中加入羧甲基纤维素钠作为稳定剂。

(2)基本配方

1．无色肠溶包衣(滑石粉为抗粘剂)

配方(适用于Φ8mm．重200mg的中等大小片剂30kg或Φ0.5－1.2mm小丸8kg)

尤特奇®L 30D-555300g

滑石粉800g

柠檬酸三乙酯160g

水3740g

合计:10000g

包衣液中固体含量25.5％

包衣液中聚合物含量15.9％

2．着色肠溶包衣(滑石粉为抗粘剂)

配方(适用于Φ8mm．重200mg的中等大小片剂30kg或Φ0.5－1.2mm小丸10－15kg) (1)聚合物水分散体

尤特奇®L 30D-554710g

水1755g

(2)色素混悬液

滑石粉640g

柠檬酸三乙酯140g

二氧化钛175g

羧甲基纤维素钠（2％水溶液的粘度约30mPas）55g

聚乙二醇600055g

水2470g

合计:10000g

包衣液中固体含量24．8％

包衣液中聚合物含量14．1％

将羧甲基纤维素钠溶于505g水，聚乙二醇溶于110g水。将这两种溶液加入剩余水中，总水量为2470g。将滑石粉，二氧化钛和色素加到上述混合溶液中，用匀浆机匀化20—30分钟。将上述匀化过的混悬液缓慢地倒入尤特奇®水分散体中，同时低速搅拌。持续搅拌至包衣工艺结束。随着包衣液体积减少，应调慢搅桨转速，避免泡沫产生。

3.无色包衣液(单硬酯酸甘油酯为抗粘剂)

配方(适用于Φ8mm．重200mg的中等大小片剂35kg或Φ0.5－1.2mm小丸10－15kg) 尤特奇®L 30D-555867g

柠檬酸三乙酯176g

单硬酯酸甘油酯(单酯或双酯的混合物．符合NF标准)88g