缓释包衣技术(1)
包衣材料
包衣材料一、缓释包衣材料用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外的释放速率的，因此包衣材料的选择、包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释和控释作用的成败。
虽然缓释包衣方面的研究报道很多，但最新美国药典（1995年23版）仅收载了3种具控释膜功能的包衣材料，即醋酸纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物，由于这三种包衣膜材料最经受得住时间和气候规律变化的考验，几十年来一直受到普遍的关注和应用。
本节重点讨论这些包衣材料，同时也对其他有关材料及近年发展的新材料作简单介绍。
一、缓释包衣材料缓释包衣材料都是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，但水可穿透；无毒、不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能。
（一）醋酸纤维素本品是用棉花或木纤维以少量硫酸为催化剂，与冰醋酸和醋酸混合液经部分或全部乙酰化而制得。
醋酸纤维素（Cellulose acetate，CA）结构式为：含乙酰基为29．0％～44．8％（g／g），每个结构单元约有1．5～3．0个羟基被乙酰化。
乙酰基含量下降，亲水性增加，水的渗透性增加。
因分子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素之分。
结合酸量的多少，会影响形成包衣膜的释药性能，例如用醋酸纤维素包衣制成的异烟肼控释片，当醋酸纤维素的结合酸为53％时，可制得理想恒速释药的控释片，当结合酸为57％时则释药速率大为降低。
一醋酸纤维素和二醋酸纤维素常供药用，缓释和控释包衣材料则多用后者。
二醋酸纤维素的分子式为［C6H7O2（OCOCH2）（OH）X-3］n，式中n 为200～400；x为2．28～2.49。
缓释和控释制剂所用的二醋酸纤维素的平均相对分子质量（M av）约为50000，为白色疏松小粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水、乙醇、酸、碱溶液；溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯和二氧六环等有机溶剂，溶液具好的成膜性能。
与用同样方法制成的乙基纤维素膜相比更牢固和坚韧。
09 第十五章缓控释制剂1,2,3节
• 渗透泵系统有三种类型：
A型：片芯 含有固体药 物和电解 质，遇水即 溶解，电解 质可形成高 渗透压差。
B型：药物以溶液 形式存在于不含药 渗透芯的弹性囊 中，此囊膜外周围 为电解质，溶解后 形成高渗透压差， 使内膜产生压力而 将药物溶液排出。
C型：为推拉型，属于多室渗透泵，片芯上层由药物、具渗透压 活性的亲水聚合物和其他辅料组成，吸层由亲水膨胀聚合物、其 他渗透压活性物质和片剂辅料组成，外层包衣并打孔。
二、择时与定位释放原理
• （一）时滞型脉冲释放： • 时滞型脉冲释药系统其基本结构为韩耀武的核芯包被具有 一定时滞的包衣层，实现时滞脉冲释放的基本单元可以是 片、胶囊、小丸等。常见原理有： • 1.溶蚀包衣原理：片芯外包被溶蚀性衣膜，通过调节衣膜 的组成和厚度，调节衣膜的溶蚀速率，从而达到特定的释 放时滞。 • 2.压力爆破原理：药物混合其他功能性辅料制得含药核 芯，外面包被半透性的衣膜，水分透过该包衣膜进入药物 片芯，溶解药物，同时使核芯的压力和体积不断增大，直 至撑破包衣膜，从而爆破释放药物。 • 3.胃肠转运时滞原理：制剂外包肠溶衣，利用ph或菌群触 发释放原理。
• 1.贮库型：制剂形式：包衣片剂或包衣微丸等。 贮库型给药系统中药物的释放主要取决于包衣膜 的性质。 • （1）水不溶性包衣膜：如乙基纤维素包衣的片剂 或小丸，释放速度符合fick第一定律： dQ/dt=ADK△C/d。 • （2）含水性孔道包衣膜：在包衣液中掺入致孔 剂，当包衣制剂进入胃肠液中，致孔剂迅速溶 解，在包衣膜表面形成亲水孔道，其释放速率可 表示为dQ/dt=AD△C/d。接近零级释放。
• （五）离子交换释药原理： • 离子交换系统由水不溶性交联聚合物组成 的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成 盐基团，药物可结合与树脂上，当带有适 当电荷的离子与离子交换基团接触时，通 过交换将药物游离释放出来。 • 树脂+-药物-+X-→树脂+-X-+药物• 树脂--药物++Y+→树脂--Y++药物+
缓释与控释技术
适用于需要减少服药次数的药物制剂。
控释技术适用范围
适用于需要根据病情变化精确控制药物剂量 的治疗领域，如癌症化疗、疼痛管理等。
适用于需要提高药物治疗效果、降低 副作用的药物制剂。
未来发展趋势预测
缓释技术发展趋势
01
研究个体化差异对缓释制剂的影响，实现 个体化治疗。
选择合适剂型
02
根据药物性质、给药途径和患者需求，选择合适的剂型，如片
剂、胶囊、贴剂等。
优化处方设计
03
通过调整药物与辅料的比例、选择合适的粘合剂、填充剂等，
优化处方设计，提高药物的稳定性和缓释效果。
缓释材料选择
1 2 3
天然高分子材料
如明胶、海藻酸钠等，具有良好的生物相容性和 可降解性，适用于口服和局部给药。
原理
通过改变制剂的物理化学性质（如溶 解度、扩散系数等），调控药物在体 内的释放行为，实现药物浓度的平稳 和持久。
发展历程及现状
初期阶段
简单包衣或骨架型制剂，实现基本的缓释 效果。
现代阶段
结合生物技术、纳米技术等，开发智能响 应型控释系统。
发展阶段
引入高分子材料，设计复杂结构，提高缓 释效果和精确度。
缓释与控释技术
目 录
• 缓释与控释技术概述 • 缓释技术 • 控释技术 • 缓释与控释技术比较 • 缓释与控释技术应用实例 • 缓释与控释技术挑战与展望
01 缓释与控释技术概述
定义与原理
定义
缓释技术指药物或其他活性成分从制 剂中缓慢释放，以保持长时间稳定的 有效浓度；控释技术则强调对药物释 放速率和量的精确控制。
工艺参数优化
4中药缓释释药技术及设备
4中药缓释释药技术及设备缓控释制剂是药物与缓控释辅料，通过一定的方法制备来达到缓控释作用，4.1中药缓释固体分散技术固体分散技术是将药物高度分散于载体中，形成一种以固体形式存在的分散系统的方法，得到的药物-载体固体分散物称为固体分散体。
以水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料为载体制备的固体分散体，不但具有提高生物利用度的作用，而且具有延缓药物释放和延长药效的作用。
水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技术制得缓控释制剂，选择适宜的载体及用量配比，可获得理想的缓控释释药系统。
缓控释固体分散体常用的载体有乙基纤维素、蜡脂、Eudragit等。
常用的制备方法有熔融法、溶解法、熔融-溶解法。
4.1.1熔融法熔融法是将载体加热熔融后，加入药物搅溶，或者将药物与载体混匀后，用水浴或油浴加热至熔融，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊后冷却。
本法简单，但不适用于不耐热的载体及药物。
如：炔诺酮固体分散体，即将药物与胆固醇混合加热熔融，熔融物与乳糖混合填入明胶囊，脂质载体降低了药物的溶出速率，从而延缓药物的释放，达到缓释作用。
唐翠[1]等采用熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸，将药物与固体石蜡、单硬脂酸甘油混合，加热至熔融，剧烈搅拌，冷却，过筛，得到体外具有较理想释药行为的缓释微丸。
[1]唐翠等,熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸.中国医药工业杂志.2000,31(1):12 尔艳[2]等用熔融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸, 通过对处方和工艺进行优化和筛选，结果以固体石蜡和单硬脂酸甘油酯为粘合剂，在64℃、700r／min条件下操作，成粒子后再加入少量固体石蜡和钙盐，继续搅拌，降温整粒8min可得圆整的缓释微丸，12小时释药达70%以上,有较好的缓释作用。
[2]尔艳等,熔融高速搅拌法制备氢氯噻嗪缓释微丸.沈阳药科大学学报.2001,18(4):2474.1.2溶解法溶解法又称共沉淀法或共蒸发法，是将药物与载体同时溶于有机溶剂中或药物与载体分别溶于有机溶剂中后混合均匀，然后蒸发除去溶剂或采用喷雾干燥法而得到固体分散体的方法。
缓释包衣材料及处方组成
一、缓释包衣材料用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外的释放速率的，因此包衣材料的选择、包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释和控释作用的成败。
虽然缓释包衣方面的研究报道很多，但最新美国药典（1995年23版）仅收载了3种具控释膜功能的包衣材料，即醋酸纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物，由于这三种包衣膜材料最经受得住时间和气候规律变化的考验，几十年来一直受到普遍的关注和应用。
本节重点讨论这些包衣材料，同时也对其他有关材料及近年发展的新材料作简单介绍。
一、缓释包衣材料缓释包衣材料都是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，但水可穿透；无毒、不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能。
（一）醋酸纤维素本品是用棉花或木纤维以少量硫酸为催化剂，与冰醋酸和醋酸混合液经部分或全部乙酰化而制得。
醋酸纤维素（Cellulose acetate，CA）结构式为：含乙酰基为29．0％～44．8％（g／g），每个结构单元约有1．5～3．0个羟基被乙酰化。
乙酰基含量下降，亲水性增加，水的渗透性增加。
因分子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素之分。
结合酸量的多少，会影响形成包衣膜的释药性能，例如用醋酸纤维素包衣制成的异烟肼控释片，当醋酸纤维素的结合酸为53％时，可制得理想恒速释药的控释片，当结合酸为57％时则释药速率大为降低。
一醋酸纤维素和二醋酸纤维素常供药用，缓释和控释包衣材料则多用后者。
二醋酸纤维素的分子式为［C6H7O2（OCOCH2）（OH）X-3］n，式中n为200～400；x为2．28～2.49。
缓释和控释制剂所用的二醋酸纤维素的平均相对分子质量（M av）约为50000，为白色疏松小粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水、乙醇、酸、碱溶液；溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯和二氧六环等有机溶剂，溶液具好的成膜性能。
与用同样方法制成的乙基纤维素膜相比更牢固和坚韧。
缓释包衣技术
第二章缓释包衣技术一、开发缓释制剂包衣配方和工艺的基本原则(1)概述许多药物需要制成释药速率不受胃肠道消化液影响的缓释制剂。
尤特奇®系列丙烯酸聚合物可以用来制备这类缓释制剂。
(2)尤特奇®产品尤特奇®RL和尤特奇®RS这是两种含有甲基丙烯酸三甲胺乙基酯功能基团的甲基丙烯酸共聚合物。
特点：两者可以根据释放度要求，以不同比例混合使用。
它们也可用于制备骨架型缓释制剂。
尤特奇®NE 30D这是一种中性甲基丙烯酸聚合物。
特点：不用增塑剂，薄膜柔性好，可用于制备骨架型缓释制剂。
释药速率可由包衣厚度调节。
用这种聚合物包覆的小丸还可以压制成片剂。
(3)药物因素及释放机制。
用尤特奇®聚合物制备的各种缓释制剂以扩散机理释放药物。
尤特奇®RL和尤特奇®RS是两种水不溶性，可溶胀的成膜剂，它由中性甲基丙烯酸与少量甲基丙烯酸三甲胺乙酯氯化物共聚而成。
尤特奇®RL的季胺基团与中性酯基团的摩尔比为1：20(相当于50毫克当量／100g)，而尤特奇®RS 的相应比是l：40(相当干25毫克当量／100g)。
因为季胺基团决定薄膜在水中的溶胀性和渗透性，含季胺基团较多的尤特奇®RL所形成的薄膜有较大的渗透性，对药物释放的延缓作用较小。
尤特奇®RS和尤特奇®RL可以按任何比例混合，制备成具有中等大小渗透性的薄膜。
尤特奇®NE 30D水分散体也能形成水不溶性薄膜。
这种软性的聚合物特别适用于骨架片的制粒和不用增塑剂的缓释包衣。
(4)其它辅料增塑剂为了得到柔软的薄膜，用有机溶剂配制的包衣液中应加入聚合物干重量10－20％的增塑剂，用水分散体配制的包衣液中应加入20％的增塑剂。
这是对尤特奇®RS／RL而言。
尤特奇®NE 30D 不必再加增塑剂。
抗粘剂加入滑石粉，微粉硅胶和单硬脂酸甘油酯之类的抗粘剂有利于喷雾包衣操作顺利进行。
缓释包衣与小丸成型
缓释包衣材料及缓释包衣处方的组成
用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过 包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外的释 放速率的，因此包衣材料的选择、包衣膜的组 成在很大程度上决定了这种制剂的缓释和控释 作用的成败。美国药典（23版）仅收载了三种 具控释膜功能的包衣材料，即醋酸纤维素、乙 基纤维素和甲基丙烯酸共聚物，由于这三种包 衣膜材料最经受得住时间和气候规律变化的考 验，几十年来一直受到普遍的关注和应用。
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（三）致孔剂 有些渗透性缓释或控释包衣材料 如醋酸纤维素、乙基纤维素和无渗透性的材料硅 酮弹性体等制成封闭性的膜时，往往药物无法从 片芯或丸芯中溶解、渗透出来，常在这些材料的 包衣液中加入一些称为致孔剂的物质，来增加包 衣膜的通透性，以获得所需释药速率的包衣制剂。 致孔剂多为一些水溶性的物质如PEG类、PVP、 蔗糖、盐类等以及其他水溶性成膜材料如HPMC、 HPC ，或将部分药物加在包衣液中作致孔剂， 同时这部分药物又起速释作用。甚至还可将不溶 性固体成分如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛 白粉等添加到包衣液处方中，起致孔剂作用。这 些固体成分还可起抗粘剂的作用。
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2.甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物 国产品 有肠溶型II号及III号丙烯酸树脂两种，分别相 当于国外商品Eudragit L100和Eudragit S100。两者混合使用，需提高介质的 pH值才 能溶解。利用这种性质可制成结肠靶向给药的 包衣制剂。 3.丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物 商品 Eudragit RL100和Eudragit RS100属此类共 聚物。 4.丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚 物商品名为Eudragit NE30D。
缓释包衣与小丸成型技术
1
概述
应用缓释技术获得长作用的药物剂型的研究和 实践已有40余年历史。可以用多种技术制备口 服缓释和控释制剂，而包衣技术则是最常用和 最有效的方法之一。包衣技术是制剂生产中最 古老和最常用的一种方法，迄今已有150余年 历史，长期以来人们认为包衣只是一种工艺技 术，而不是科学。自1930年报道薄膜包衣并于 50年代应用于制药工业后，人们对包衣有了新 的认识，认为它是科学与技术的结合体。随着 高分子科学的发展，新的具有各种性能的聚合 物材料不断被引用到药剂学领域，新的包衣设 备与技术的开发，推动了新剂型的研究和发展。
缓释片制备工艺流程
缓释片制备工艺流程
缓释片的制备工艺流程通常包括以下步骤，但具体工艺会根据药物性质、辅料选择以及目标释放特性进行调整：
1. 物料准备阶段
-原料药处理：将主药（如琥珀酸去加文拉法辛、单硝酸山梨酸酯等）粉碎至所需细度。
-辅料处理：对填充剂（如乳糖、微晶纤维素）、黏合剂（如羟丙甲纤维素）、崩解剂、润滑剂（如硬脂酸镁）和其他功能性辅料进行预处理和混合。
2. 混合与制粒阶段
-混合：按照处方比例准确称量各组分后，在适宜条件下均匀混合。
-湿法制粒：向混合物中加入溶剂（如水或醇），搅拌成软材后通过制粒机制成颗粒，随后干燥去除多余水分。
-干法制粒或直接压片：对于某些特定配方，可能采用干法制粒或无需制粒的直接压片技术。
3. 压片阶段
-颗粒整粒：根据需要筛选颗粒大小，确保符合压片要求。
-压片：将制得的颗粒放入压片机中，压制成为具有预定形状和厚度，并含有控释膜层或骨架结构的缓释片。
4. 包衣阶段
-薄膜包衣：为了实现药物的缓释效果，有时需要在片芯外涂覆一层含控制释放材料（如乙基纤维素、丙烯酸树脂等）的薄膜。
5. 质量控制阶段
-片重和硬度检查：确保每片重量一致，硬度适中，以保证其在储存和运输过程中的稳定性。
-体外释放度测定：按照药典规定的方法检测样品在不同时间点的药物释放程度，以验证缓释效果。
6. 包装与成品检验
-铝塑泡罩包装：将合格的缓释片进行铝塑泡罩密封包装，或者瓶装。
-成品检验：包括外观、含量测定、微生物限度、稳定性考察等全面的质量评价。
以上是一个大致的缓释片制备工艺流程概述，实际操作中还需要根据具体的药品研发需求和
技术条件来优化设计和执行。
包衣技术
包糖衣技术1、包衣单糖浆：向夹层锅中加入规定量纯化水，再加入蔗糖，加热至沸腾，搅拌使糖完全溶解后，保持沸腾状态10分钟，制成略粘稠溶液，称重，备用。
胶糖浆：将规定量桃胶加入量杯中，加入纯化水，在温水浴中加热至桃胶完全溶解，再加入单糖浆，混合均匀，称重，备用。
混合浆：向夹层保温罐中加入规定量单糖浆，再加入滑石粉，加热至75-85℃，搅拌均匀，保温备用。
隔离层：设定包衣锅转数为7-9转/分，通入60-70℃热风，将片子预热到35-40℃，将配好的胶糖浆一次加入，干燥35-50分钟。
记录胶糖浆用量。
粉衣层：设定包衣锅转数7-9转/分，进风温度60-70℃，启动蠕动泵，向包好隔离层的片子分次喷入混合浆，匀浆。
重复上述操作。
包衣层数为20-25层。
记录混合浆用量。
外观质量：片面无棱角。
糖衣层：设定包衣锅转数为7-9转，向包好粉衣层的片子分次加入单糖浆，匀浆。
重复上述操作。
包衣层数为10-15层。
记录单糖浆用量。
外观质量：片面光滑细腻.打光：设定包衣锅转数为7-9转。
向包好的片子加入0.14kg虫白蜡，在包衣锅的转动中滚光，至片面光亮、色泽均一，无花斑。
晾片：晾片时间：8小时以上选片：将包衣片装入洁净的容器中，挑出缺角、裂片、花斑、片面不整等次品。
补充一点；1.配制好的糖浆最好经纱布（2-3层）过滤，除去杂质，使包衣更漂亮。
2.片芯硬度要大，为深弧型冲头压出的片子。
3.单糖浆每次加入量一般每公斤片子20ml左右。
4.打光，一般每公斤片子加入川蜡1-2g。
二、包糖衣时易出现的问题中草药制成素片后，大多都需要包糖衣（特别时浸膏片）。
在实际操作中常遇到如下的问题1、粘片多发生在包隔离层。
原因是素片表面不光华，单糖浆加入过量且温度低，水分蒸发慢，搅拌不及时，彼此粘附所致。
对策：一是糖浆应控制在40℃～50℃,与素片的比例宜为800～900ml/30kg。
二是糖浆的含糖量应恒定，宜为360g/L。
三是搅拌要及时，均匀，锅温保持在50℃.2、露边当颗粒含水量多，加之压力调节不当，素片多有毛边。
缓释配方新产品和新技术
缓释配方新产品和新技术刘晓华, 訾鹏巴斯夫(中国)有限公司美国药典定义缓控释制剂为“可以选择性地改变药物释放的时间和/或部位以达到治疗或使用方便等目的的制剂，且这些是传统制剂如溶液剂，软膏剂或速释制剂无法达到的”。
开发缓释制剂是为了提高药物的治疗效果，在控制疾病的同时将副作用减少到最低。
除了临床上的优势，创新的缓释制剂还能为制药企业提供控制其产品生命周期的机会。
现在市场上几乎所有口服缓释制剂都属于下列两类技术：1.骨架系统：由控制释放速率的骨架材料组成，药物即通过此材料溶出或分散出来。
2.储库（包衣）系统：该系统的含药芯材包裹于亲水或水溶性的高分子包衣材料中。
药物的释放通过包衣材料的扩散或者高分子材料溶蚀后实现。
这里将介绍构成缓释口服给药系统的新型聚合物材料，以及配方与生产中的变量对缓释制剂设计和性能的影响。
在缓释制剂技术，缓释制剂成型的理论基础以及缓释制剂的临床表现方面已经有大量的文献报道。
我们的目的不是重复，而是重点阐述亲水骨架处方设计和生产中的实际问题并提供指导方针。
一、材料介绍Kollidon® SR是由80%醋酸乙烯酯与19%的聚乙烯吡咯烷酮K30（Kollidon® K30）物理混合而成缓释骨架材料。
醋酸乙烯酯具有良好的可塑性，在较低的压片力下就可以使物料粘合在一起。
当小药片进入人体胃肠道时，水溶性的聚乙烯吡咯烷酮形成细孔，使药物的有效成分慢慢向外释放。
Kollidon® SR不含离子团，因此对药物的有效成分显示惰性。
其持续不变的释放特性不受铁离子与钠离子的影响。
Kollidon®SR平均粒子尺寸大约为100 μm。
具有显著的流动性，休止角小于30度，可以增强片剂其它组分的流动性。
Kollicoat® SR 30 D是由约27%醋酸乙烯酯、2.7%的聚维酮K 30（Kollidon® 30）和十二烷基硫酸钠通过乳化聚合而成的固体水分散体，已被欧洲药典收载。
中药制剂现代化中药物制剂新技术的应用效果
中药制剂现代化中药物制剂新技术的应用效果【摘要】目的对现代化中药物制剂新技术在中药制剂中的应用效果展开研究。
方法研究对象为我医药研发中心在2020年3月到2022年2月期间收治的100例接受中药治疗的患者，随机分组后对照组与观察组各50例，对照组采用传统中药制剂法对患者进行中药治疗，观察组对中药制剂新技术进行使用并对患者进行中药治疗，对比两组临床效果。
结果对比发现观察组治疗有效率显著高于对照组，观察组药物变质等用药不良事件发生率明显更低。
（P＜0.05）结论中药制剂新技术在中药制剂中的应用能够促进中药制剂现代化，促使药物保存效果更好，同时更好的促进药效发挥，提高中药治疗有效率。
【关键词】临床应用效果；中药制剂现代化；中药制剂新技术[Abstract] Objective To study the application effect of modern Chinese medicine preparation technology in Chinese medicine preparation. Methods the subjects of the study were 100 patients treated with traditional Chinese medicine in our hospital from March 2020 to February 2022. 50 patients in the control group and 50patients in the observation group were randomly pided into two groups. The control group was treated with traditional Chinese medicine preparation, and the observation group was treated with new technology of traditional Chinese medicine preparation and traditional Chinese medicine. The clinical effects of the two groups were compared. Results it was found that the effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group, and the incidence of adverse drug events such as drug deterioration was significantly lower in the observation group. (P < 0.05) conclusionthe application of new technology of traditional Chinese medicine preparation in traditional Chinese medicine preparation can promote the modernization of traditional Chinese medicine preparation, better drug preservation effect, better promote the efficacy and improve the effective rate of traditional Chinese medicine treatment.【 key words 】 clinical application effect; Modernization of traditional Chinese medicine preparations; New technology of traditional Chinese medicine preparation中医药在我国有着悠久的历史，是先辈的智慧结晶，中医药治疗在医疗服务中一直发挥着中药作用，随着现代医学理论的不断完善以及对传统医学研究的不断加深，中医药在临床治疗中的应用价值得到充分证实，现代医学不断将中医理论纳入原有体系，中医药呈现现代化的趋势【1】。
托吡酯的制作工艺
本发明涉及药物缓释制剂，尤其涉及托吡酯缓释制剂及其制备方法。
所述的托吡酯缓释制剂由缓释颗粒加制剂辅料制备得到，缓释颗粒包括15-30%托吡酯、30-60%离子交换树脂、12-25%浸渍剂、5-15%缓释包衣材料。
本发明提供的托吡酯缓释制剂，具有平稳而有效的血药浓度，低于速释制剂峰浓度，而高于速释制剂峰谷浓度，减少了副反应的发生率，很好的控制癫痫的发作。
服药一天一次，同时采用离子交换技术，可以掩盖托吡酯的不良口味，提高了患者的适应性，也将会受到医生和患者的欢迎。
托吡酯缓释制剂及其制备方法技术领域[0001] 本发明涉及药物缓释制剂，尤其涉及托吡酯缓释制剂及其制备方法。
背景技术[0002] 托吡酯为白色晶体粉末，有苦味，极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中，易溶于丙酮，氯仿，二甲亚砜和乙醇。
在水中的溶解度为9. 8 mg/mL，其饱和溶液的pH 值为6. 3，熔点：125-126°。
[0003] 其化学名：为2，3:4，5-双-O _(1_甲基亚乙基）_β-D吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式=C12H21NO8S,分子量：339. 36。
[0005]目前上市的产品主要是托吡酯的普通胶囊和普通片剂，口服给药后迅速崩解，托吡酯可迅速、完全地被吸收。
健康受试者口服托吡酯100 mg后，可在2小时达到平均血浆峰值浓度（Cmax),为I. 5 μ g/mL。
由于托卩比酯普通制剂中药物被迅速吸收而且血药浓度升高，血药浓度波动较大，导致不良反应的发生，且每日给药2次，给患者带来了不便。
[0006] 抗癫痫类药物血药浓度波动可能会导致峰浓度癫痫病人副反应增加，或者在下一个剂量给药前，处于峰谷浓度是癫痫发作。
[0007] 将托吡酯开发成缓释制剂，提供平稳的血药浓度，减小波动，减少给药次数，给患者带来了方便，也将会受到医生的欢迎。
托吡酯缓释制剂的制备方法采用二次粒子来进行制备，其中所述二次粒子是通过固体分散法，采用固体分散剂将托吡酯或其药物学可接受的盐颗粒化(初次制粒)，以及进一步通过干法或湿法制粒，采用缓释材料将所述颗粒颗粒化(二次制粒）来获得。
化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则.doc
化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则二OO七年九月目录一、概述 (2)二、口服缓释制剂研究的基本思路 (2)三、制备口服缓释制剂的常用技术 (4)（一）膜包衣技术 (4)（二）骨架技术 (4)（三）渗透泵技术 (5)（四）其他技术 (6)四、释放度研究的基本原则与要求 (6)（一）释放度研究的总体考虑 (6)（二）具体的技术要求 (7)（三）质量标准中释放度检查方法的建立 (10)五、处方与制备工艺研究 (11)（一）处方工艺前工作 (11)（二）处方筛选和优化指标 (12)（三）制备工艺研究 (13)六、质量研究与质量标准制定 (14)七、稳定性研究 (15)八、参考文献 (15)九、著者 (15)化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则一、概述口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的制剂。
缓释制剂中的药物按适当的速度缓慢释放，血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围之内以维持疗效。
与普通制剂比较，缓释制剂可延长治疗作用持续时间，降低毒副作用，减少用药次数，改善用药的依从性。
本指导原则主要针对化学药物口服缓释制剂，对其药学研究工作的基本思路、基本原则、一般方法等进行阐述，为药品注册申请人的相关研发工作提供参考。
本指导原则基本内容共分六个部分。
第一部分为概述，第二部分对口服缓释制剂研究的基本思路进行了讨论，第三、四部分简要介绍了口服缓释制剂的常用制备技术及释放度研究的基本原则，第五、六、七部分则分别对口服缓释制剂处方工艺研究、质量研究与质量标准制定、以及稳定性研究工作进行了讨论。
由于制剂药学研究的一般性要求已有相关指导原则发布，故本指导原则重点讨论口服缓释制剂在药学研究工作方面的特殊性问题及与普通口服固体制剂不同之处，对一般性问题不再做详细阐述。
二、口服缓释制剂研究的基本思路如前所述，口服缓释制剂的特点是通过延缓制剂中药物的释放，达到降低血药浓度“峰谷”波动，延长作用时间，减少服药次数的目的。
膜控型多颗粒缓释制剂的包衣技术(三)
膜控型多颗粒缓释制剂的包衣技术（三）（三）离心一流化包衣造粒锅包衣离心一流化包衣造粒机可同时在一密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，也可直接投入小丸进行包衣。
该法具有以下特点：①热风由转盘与外简体间的环缝中进入，能及时干燥潮湿的粒子，粒子间不易黏连；②粒子在离心力和摩擦力的作用下，在转盘与简体的过渡曲ii~i.L形成涡旋运动的粒子流，使粒子得以翻滚和搅拌，微丸表面形成衣膜均匀、连续；③喷枪可白动调节切线角度，并顺着物料运动方向喷雾，雾粒到达球丸表面距离短，不至于产生过早干燥，因而附着良好、衣膜紧密、坚固。
（四）多孔离心装置该装置最早由美国西南研究所( SWRI)研制。
包衣液由离心室上、下部边缘的纹状管进入，装置底盘旋转时，包衣液与从中央管进入的药物液滴相汇，药物经涂层后从室壁中部周边孑L中被抛出。
抛出的微丸在空气中自动冷凝或经其他方法固化后进行收集，经改良的多孑L离心装置有16个喷嘴，制微丸速度为227kg/h。
其粒径可通过进料速度、装置孔径，离心转速及衣液的表面张力加以调节。
另一种称为A。
omatic Roto-Processor的设备是将离心和流化作用结合起来进行设计的。
芯粒在转盘内旋转时，受离心力作用而从底部开孔处被抛出并以一定角度在气流中向上运动。
转盘上芯粒上方有两个喷嘴，一个喷包衣液，另一个喷药物与辅料的混合物。
这样载药微粒在装置内滚动一流化的同时，即不断被包衣液润湿，并干燥成衣。
常用的缓释包衣材料（一）（一）聚丙烯酸树脂50-:11]聚丙烯酸树脂（商品名：Eudragit，尤特奇）是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯，＆n甲酯、丁酯、二甲胺基乙酯、氯化二甲胺基酯等单体以一定比例共聚而成的一类高分子化合物。
尤特奇有多种类型，由于构成的成分不同，比例不同，聚合度不同，所得产品的型号、规格也不同，性状差异较大，如表4-1所示。
该类聚合物安全无毒，在体内不被酶破坏，不被吸收和代谢。
包衣技术
6包衣技术包衣不仅能较好地掩盖药物的苦味、不良臭味，减少刺激，而且还可以防潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性，改善外观，便于识别，控制药物释放速度，克服配伍禁忌等。
根据被包衣物料种类不同，可以分为粉末包衣、微丸包衣、颗粒包衣、片剂包衣、胶囊包衣；根据包衣材料不同，可分为糖包衣、半薄膜包衣、薄膜包衣、特殊材料包衣（如硬酯酸、石蜡、多聚糖）；根据包衣目的不同可分为水溶性包衣、胃溶性包衣、不溶性包衣、缓释包衣、肠溶包衣。
常用的薄膜包衣材料有水溶性包衣材料（如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮）、肠溶性材料（如肠溶型丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶）、水不溶性包衣材料（如乙基纤维素等）。
孙亚州等发明一种掩味盐酸小檗碱颗粒，掩味包衣材料包含成膜材料Eudragit，增塑剂PEG 6000，抗静电剂硬酯酸镁。
该掩味颗粒完全遮掩了盐酸小檗碱的特有苦味，与现有普通制剂相比口感好，易被儿童接受。
7包合技术包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。
这种包合物是由主分子和客分子两种组分组成。
主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳。
包含于主分子之内的客分子药物通常有挥发油或挥发性成分（如冰片、大蒜素、紫苏油等）、难溶性药物（如冬凌草甲素、齐墩果酸等）、剧苦味或不良臭味的药物（如巴豆油、蟾酥等）。
药物制成包合物后不仅能掩盖药物的不良气味或味道，减少药物副作用和刺激性，还能提高药物稳定性，改变药物的物理状态、增加药物溶解度和溶出度，促进药物经皮吸收。
包含物的材料有环糊精、尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等，制剂中常用环糊精及其衍生物。
β-环糊精是一种超微型药物载体，能将药物分子包含或嵌入其筒状结构内形成超微分散物，具有抗氧化、耐光照、耐热、缓释的性质，从而增加了药物稳定性，减少了毒副作用，所以最为常用，但在水中溶解度低，且溶解度随温度的升高而升高。
药剂学第9章 控缓释制剂-1
5.离子交换作用 • 树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物• 树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ + 药物+
六、 缓释、控释制剂的设计
1.影响口服缓释、控释制剂的设计的因素 (1) 理化因素： • 剂量大小 • pKa、解离度、水溶性
(2) 生物因素：
•生物半衰期 • 吸收
• 分配系数
• 稳定性
• 代谢
2. 缓释、控释制剂的设计 (1) 药物的选择 (2) 设计要求 生物利用度：为普通制剂的80%-120%，（胃与小肠吸收） 12小时，（大肠也吸收）24小时服一次。 峰浓度(Cmax)与谷浓度(Cmin)之比小于或等于普通制剂， 即波动百分数要小。（半衰期短、治疗指数窄的药物） 12小时服一次，（半衰期长、治疗指数宽的药物）24小 时服一次。 (3) 剂量计算
• 肠溶材料: 虫胶、玉米朊、邻苯二甲酸酞酸酯 （CAP） 、Eudragit L和S、聚醋酸乙烯苯二 甲酸酯（polyvinyl acetate phthalate, PVAP）、 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯（hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP）、琥珀酸 醋酸羟丙甲基纤维素（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS）。
七 、缓释、控释制剂的处方和制备工艺 1. 骨架型缓释、控释制剂 骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压 制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。
•
• •
凝胶骨架片
蜡质骨架片 不溶性骨架片
2. 膜控型缓释、控释制剂(包衣技术)
制剂包衣技术教学提纲
对乙酰氨基酚 136g 主药
咖啡因
33.4g 主药
淀粉
266g 稀释、崩解
淀粉浆(17%) q.s 粘合剂
滑石粉
15g 润滑剂，粉衣料
轻质液状石蜡 0.25g 润滑剂，增塑剂
感冒通片薄膜衣液处方：
聚丙烯酸树脂Ⅳ 羟丙甲纤维素 邻苯二甲酸二乙酯 蓖麻油 滑石粉 二氧化钛 乙醇 纯化水 亮蓝
0.47g 00..9246m着l 色剂 0.26g 成膜材料 0.82g增塑润剂滑剂 0.68g 蔽光剂 32.7g溶剂 10.5g 0.026g
3）压制包衣法
总结：片剂包糖衣的操作原则 是“少量多次、层层干燥”
包衣过程中关键控制点
包衣过程中的常见问题及解决方法
一般薄膜包衣发生问题时，通 常是与以下三个因素有关
• 片芯质量不好 • 包衣处方不佳 • 包衣过程有误
色泽不均
可能的原因
解决方案
包衣量不足
增加包衣量
包衣过程中片芯混合不 提高包衣锅的转速或改善包衣机的混
均匀
合效率
包衣材料的遮盖力不佳 选用遮盖力强的配方，或者用遮盖力
强的白色包衣材料进行预包衣（对于有
颜色的片芯，尤其是中药片芯）
包衣液的固含量过高 适当降低包衣液的固含量
喷枪的雾化覆盖不好 包衣锅转速较低
确保喷枪处于正确的位置，并调整喷 枪的雾化效果及喷射范围 提高包衣锅的转速
桥接
可能的原因
解决方案
用前需精制，在水浴中加热80－ 100℃溶解过100目筛除去杂质、冷却 后备用，用时粉碎成80目的细粉，可适 量加些二甲基硅油作保光剂。
包糖衣的生产工艺
隔离层 粉衣层 糖衣层 色衣层 打光
目的形成 一道不透 水的屏障， 同时增加 片剂的硬 度
把药制成缓释制剂的原理
把药制成缓释制剂的原理
缓释制剂是一种能够延缓药物释放的制剂，它的原理一般基于以下几种方法：
1. 控制药物溶解速率：药物以溶解态存在于制剂中，通过调节药物的晶体形态、粒径和溶解介质等方式，控制药物的溶解速率，从而延缓释放速度。
2. 调控药物扩散速率：药物以固态或油脂型态存在于制剂中，通过调节药物在制剂中的扩散速率，使药物分子以一定速率逐渐传递到溶解媒介（如胃液）中。
3. 控制药物转化速率：利用药物在制剂中的化学反应或药物与制剂中的特定成分相互作用，调节药物的转化速率，从而实现缓慢释放。
4. 控制制剂的膜或包衣：通过在药物粒子表面包裹一层控制膜或包衣，调节药物与溶解媒介的接触面积和药物扩散速率，实现延缓释放。
需要注意的是，不同类型的药物和制剂会采用不同的缓释原理，具体的原理和技术都有一定的专业性和复杂性，需要根据具体的药物和制剂进行设计和优化。
包衣缓控释制剂
包衣缓控释制剂（膜控片、膜控微丸）的释药原理、常用辅料、处方设计与研究实例用包衣技术制成固体缓释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在内外的释放速率的，因此包衣材料的选择，包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释的成败，虽然有关包衣方面的研究报道很多，但美国药典2004版（USP27/NF22）仅收载了三种具控释膜功能的包衣几十年来一直受到普遍的关注和应用。
一．释药机理（一）包衣片释药机理包衣片的释药机理是单纯的扩散释放，药物被包裹在惰性聚合物膜材中，释药速率取决子聚合物膜的性质、厚度、面积以及系统的形状等。
1.聚合物膜性质与释药速率的关系聚合物膜按照溶质渗透扩散途径可分为三类，即大孔膜、微孔膜和无孔膜。
(1)通过大孔膜的扩散大孔膜是指具有0.05-1.0um大小孔径的膜材,绝大多数药物分子，包括一些生物大分子药物均能自由通过，其扩散过程可用以下公式，表示式中，J是渗透速率;D是药物在释放介质中的扩散系数;K'是药物在膜孔内外释放介质的分配系数，对同一释放系统，K'=1，△c是膜两侧的浓度梯度,ξ、r分别是孔隙率和曲率;L为膜的厚度。
(2)通过微孔膜的扩散微孔膜的孔径范围在0. 01-0. 05um，生物大分子药物分子直径略小于孔径，药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影喃，故扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数Ｄ′的影响，可用下式表示式中，kv是聚合物膜对D的减少分数，取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值v。
有Kν=10-2/εKp其中V=v s/v p式中vs,vp分别是溶质、膜孔直径;对子不被聚合物材料选择性吸附的溶质分子微孔扩散的v值在0.1-0.5 之间,kp是孔壁介质分配系数.(3)通过无孔膜的扩散无孔膜的“孔道”实际上是聚合物大分子链之间的自由空间，药物经无孔膜的扩散是通过聚合物材料的扩散，可用下式表示式中，D是溶质在聚合物材料中的扩散系数;K是药物在膜材中饱和浓度与在释放介质中溶解度的比值，即药物在膜材与介质中的分配系数。
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第二章缓释包衣技术一、开发缓释制剂包衣配方和工艺的基本原则(1)概述许多药物需要制成释药速率不受胃肠道消化液影响的缓释制剂。
尤特奇®系列丙烯酸聚合物可以用来制备这类缓释制剂。
(2)尤特奇®产品尤特奇®RL和尤特奇®RS这是两种含有甲基丙烯酸三甲胺乙基酯功能基团的甲基丙烯酸共聚合物。
特点：两者可以根据释放度要求，以不同比例混合使用。
它们也可用于制备骨架型缓释制剂。
尤特奇®NE 30D这是一种中性甲基丙烯酸聚合物。
特点：不用增塑剂，薄膜柔性好，可用于制备骨架型缓释制剂。
释药速率可由包衣厚度调节。
用这种聚合物包覆的小丸还可以压制成片剂。
(3)药物因素及释放机制。
用尤特奇®聚合物制备的各种缓释制剂以扩散机理释放药物。
尤特奇®RL和尤特奇®RS是两种水不溶性，可溶胀的成膜剂，它由中性甲基丙烯酸与少量甲基丙烯酸三甲胺乙酯氯化物共聚而成。
尤特奇®RL的季胺基团与中性酯基团的摩尔比为1：20(相当于50毫克当量／100g)，而尤特奇®RS 的相应比是l：40(相当干25毫克当量／100g)。
因为季胺基团决定薄膜在水中的溶胀性和渗透性，含季胺基团较多的尤特奇®RL所形成的薄膜有较大的渗透性，对药物释放的延缓作用较小。
尤特奇®RS和尤特奇®RL可以按任何比例混合，制备成具有中等大小渗透性的薄膜。
尤特奇®NE 30D水分散体也能形成水不溶性薄膜。
这种软性的聚合物特别适用于骨架片的制粒和不用增塑剂的缓释包衣。
(4)其它辅料增塑剂为了得到柔软的薄膜，用有机溶剂配制的包衣液中应加入聚合物干重量10－20％的增塑剂，用水分散体配制的包衣液中应加入20％的增塑剂。
这是对尤特奇®RS／RL而言。
尤特奇®NE 30D 不必再加增塑剂。
抗粘剂加入滑石粉，微粉硅胶和单硬脂酸甘油酯之类的抗粘剂有利于喷雾包衣操作顺利进行。
滑石粉的加入量为聚合物干重量的50％，单硬脂酸甘油酯的加入量为3－5％。
使用尤特奇®E 30D时，滑石粉的加入量应为聚合物干重量的100％。
色素为了得到不透明的白色或有色包衣可在包衣液中加入二氧化钛，食用色淀和氧化铁之类的色素。
(5)工艺参数这些包衣聚合物可包覆在小丸或小颗粒上，然后充填在胶囊中；它们也可以用骨架材料进行直接压片或湿法制粒。
尤特奇®NE 30D特别适用于骨架片的制粒和不加增塑剂的缓释包衣。
药物小丸或颗粒的缓释或肠溶包衣需要达到5—50µm膜厚度。
所以物料的包覆量主要取决于颗粒大小(比表面积)，表面粗糙性和粒度分布。
用量常以小丸或颗粒总重量的百分比表示。
工艺参数(6)测试方法尤特奇® RL／RS:用水或缓冲液为介质。
膜的渗透性与释药速率与缓冲液种类和浓度有关。
在缓释液中加入0.lM NaCl可以消除缓冲液中盐的影响。
尤特奇® NE 30D：不受离子和pH的影响，可用水或缓冲液作为测试介质。
(7)其它贮存过程中，由于衣膜软化，片剂和小丸会产生粘连。
外层包覆-薄层HPMC，或包衣后立即撒0.5％微粉硅胶，可以避免粘连。
二、尤特奇®NE 30D包衣液配方(1)概述尤特奇®NE是中性丙烯酸聚合物，可以与其它尤特奇®聚合物混合。
它在水中不溶解，但可溶胀，具有较低的渗透性。
它是一种很柔软的聚合物，不需加入增塑剂。
尤特奇®NE适用于骨架型制剂。
(2)基本配方以滑石粉为抗粘剂的缓释包衣用于12.5Kg结晶(0.3－0.8mm)包衣的配方将滑石粉加入水中，用匀化器匀化。
加入消泡剂(例如：甲基硅油乳油)可消除可能产生的泡沫。
在临用前，将此混悬液倒入尤特奇®NE 30D中，用80目筛过滤。
包衣过程中持续搅拌。
三、尤特奇®RL 30D和尤特奇®RS 30D包衣液配方(1)概述尤特奇®RL／RS 30D是阳离子丙烯酸聚合物。
尤特奇®RL是高渗透性聚合物，尤特奇®RS是低渗性聚合物。
可按用户要求的释药速率，两者以不同比例混合使用。
(2)基本配方a．用于14Kg颗粒(粒度分布0.3－0.8mm)包衣的配方滑石粉和增塑剂倒入水中，用高剪切匀浆机匀化，临用前倒入尤特奇水分散体中，经40目筛过滤。
包衣过程中持续搅拌。
b．用于14Kg颗粒(粒度分布0.3－0.8mm)的配方将4344g水加热至70℃，加入柠檬酸三乙酯和吐温80，开动匀浆机，加入单硬脂酸甘油酯，匀化10－20分钟。
持续搅拌至混悬液冷却至30℃以下。
最后将此混悬液倒入尤特奇®水分散体中，搅匀，经40R筛过滤。
四、尤特奇®RS 100和尤特奇®RL 100异丙醇溶液的配制基本配方将有机溶剂与水倒入不锈钢桶中，在室温条件下搅拌。
一点点加入尤特奇RL／RS 100。
调节转速，避免颗粒沉降结团，影响溶解速度。
大约40—50分钟后，颗粒完全溶解，呈澄清溶液。
如果不加水，呈乳浊状液体，但不用过滤。
尤特奇®RL／RS 100溶于95％乙醇，配制成包衣液。
五、尤特奇®RL 30D和尤特奇®RS 30D用于茶碱颗粒的缓释包衣尤特奇®RL 30D和尤特奇®RS 30D可以按所需要比例混合，配制成包衣液进行缓释包衣。
包衣后的颗粒可以装入胶囊，也可压制成片。
(1)典型配方用于6Kg颗粒包衣(粒度O.3一O.8mm)将滑石粉和增塑剂加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入尤特奇水分散体中，搅拌，0.5mm 筛过滤，必要时可加入二甲基硅油作为消泡剂。
(2)操作将含药颗粒置于流化床(顶喷)中。
预热5分钟，调节喷液速率为8g／分／Kg物料，控制床温约30℃，出风温度约25℃。
如发生颗粒粘连，应暂停喷液，干燥到恢复正常。
总包衣操作耗时约85分钟。
出料后，加入O.5％微粉硅胶，与包衣颗粒充分混合均匀。
这样可以避免贮存过程中颗粒相互粘连。
(3)操作参数物料颗粒茶碱颗粒，粒度0.3－0.8mm包衣液4100g，用于6Kg颗粒包衣设备包衣参数出料后加入0.5％微粉硅胶与颗粒混合均匀可避免颗粒间粘连(4)分析结果按USP要求测试：桨法，转速1OOrpm，在800ml 0.1M HCl中测试2小时，然后在pH6.8缓冲溶液中测试。
药物的释放度曲线如下图：六、尤特奇®NE30D用于氯化钾结晶的缓释包衣(1)典型配方包衣物料(结晶或颗粒)最好有规则形状，结构致密。
针晶或多孔颗粒容易破碎或吸收包衣液，所以不适宜包衣。
(2) 6Kg晶体(粒度O.3—0.8mm)包衣的配方将滑石粉加入水中，用匀浆机匀化。
必要时加入二甲基硅油消泡剂。
临用前将此混悬液倒入尤特奇®NE 30D。
搅拌混合均匀，经40目筛过滤。
在包衣过程中，持续搅拌。
(3)操作将物料置于流化床中，预热至约30℃。
调节喷液速率，进风量和进风温度，使之保持持续喷液。
物料温度保持在23—25℃，物料能顺畅流动。
如出现结晶粘连，暂停喷液，待颗粒干燥，恢复顺畅流动，再继续减速喷液。
为了改善包衣结晶顺畅流化，在物料中可撒入微粉硅胶，滑石粉或硬脂酸镁之类的抗粘剂。
(4)操作参数物料：底物氯化钾结晶(粒度0.3－0.8mm)堆密度 1.04g／ml投料量6kg包衣液6750g，相当于1618g固体物(或相当于底物重量的25％W／W)相当于840g 聚合物(或相当于底物重量的14％W／W)聚合物与其它辅料之比约1:1 设备：包衣操作参数：喷液速率8.3g包衣液／分／Kg物科＝2.08g固体／分／Kg物料蒸发速率 6.26g／分／Kg物料喷液方式连续操作总时间2小时25分出料后干燥在40℃烘箱中干燥24小时，出料后撒入微粉硅胶30g，与包衣结晶混合均匀，可避免颗粒粘连成团结果粒度分布与未包衣结晶相同外观均匀光亮的包衣结晶(4)分析结果氯化钾晶体释放度(用NE 30D包衣)氯化钾结晶扫描电镜照片图1未包衣氯化钾结晶(100:1)图2包覆28％(W／W)聚合物七、尤特奇®RL／RS有机溶液用于柠檬酸锂颗粒的缓释包衣(1)典型配方3Kg颗粒(ΦO.3—1.25mm)包衣配方将尤特奇RL／Rs溶解在适量异丙醇中，将癸二酸二丁酯，滑石粉和硬脂酸镁加入适量溶剂中，用匀化机匀化后倒入聚合物溶液中。
持续搅拌包衣液。
(2)操作将颗粒置于流化床中，预热至30℃。
调节喷液速率，进风量和进风温度,使得包衣操作能持续进行。
物料温度保持在30℃，物料顺畅流动。
如出现结晶粘连，暂停喷液，待干燥，恢复顺畅流动后再继续减速喷液。
撒入微粉硅胶，滑石粉或硬脂酸镁(0.2—0.5％)可改善颗粒的流动。
(3)操作参数物料：底物柠檬酸锂流动性好．粒度0.3－1.25mm(占90％)投料量1kg包衣液3000g相当于300g固体物(或相当于底物重量的30％W／W)；150g聚台物(相当于底物重量的15％W／W)聚合物与其它辅料之比约1:1设备：包衣操作参数：结果：粒度分布包衣颗粒：平均粒度0.72m外观均匀包衣说明：阿司匹林，扑热昔痛，酰胺毗酮，氯化钾，异丙安替比林，复合维生素，维生素C．异戊巴比妥，扑尔敏，碳酸锂和烟胺羟丙茶碱的结昌，粉末或小丸均可进行缓释，肠溶或隔离包衣。
(4)分析结果按照Levy-Hayes法，在37℃，0.1 N HCl测定药物释放度。