甲状腺癌BRAF突变与分子靶向治疗
braf突变最佳治疗方案
B-RAF 突变最佳治疗方案引言B-RAF（B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase）是一个重要的信号蛋白，在细胞增殖和存活方面起着关键作用。
B-RAF基因突变已被发现与多种肿瘤的发生和发展密切相关，尤其是在黑色素瘤中突变频率最高。
研究表明，针对B-RAF突变所设计的特定治疗方法可以显著提高治愈率和生存率。
本文将讨论B-RAF突变最佳治疗方案，包括靶向治疗和联合治疗等手段，以期为医生和研究人员提供参考。
B-RAF突变与肿瘤B-RAF基因突变概述B-RAF基因突变是指B-RAF基因中的特定序列发生了改变，导致B-RAF蛋白的功能发生异常。
B-RAF突变在多种肿瘤中都有发现，其中最常见的是BRAFV600E突变。
该突变在黑色素瘤中尤为常见，约占50%的病例。
B-RAF突变与肿瘤的关系B-RAF突变可以促进细胞增殖和生存，抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。
BRAF V600E突变导致B-RAF蛋白的活性增强，进一步激活线粒体MAPK信号通路，从而导致肿瘤细胞的异常增殖。
B-RAF突变的治疗方法靶向治疗由于BRAF V600E突变在黑色素瘤中高度表达，针对该突变设计的靶向治疗成为研究的热点。
当前，已经有多种针对BRAF V600E突变的药物被开发出来，包括BRAF抑制剂和MEK抑制剂。
•BRAF抑制剂：Vemurafenib和Dabrafenib是两种常见的BRAF抑制剂。
这些药物作用于突变的BRAF蛋白，抑制其活性，从而抑制细胞增殖和存活。
临床试验表明，BRAF抑制剂可以显著提高黑色素瘤患者的生存率。
•MEK抑制剂：Trametinib和Cobimetinib是两种常用的MEK抑制剂。
这些药物作用于BRAF突变细胞中的MEK蛋白，抑制其活性，从而抑制细胞增殖和存活。
与BRAF抑制剂相比，MEK抑制剂具有更低的副作用。
联合治疗尽管BRAF抑制剂和MEK抑制剂在单药治疗中表现出良好的疗效，但单药治疗后易出现耐药或复发。
braf基因v600e突变与甲状腺乳头状癌关系的研究进展
综述ＢＲＡＦ基因Ｖ６００Ｅ突变与甲状腺乳头状癌关系的研究进展张富全ꎬ王兴越ꎬ高英堂ꎬ孟祥朝(天津医科大学天津市第三中心医院ꎬ天津３００１７０)㊀㊀摘要:甲状腺乳头状癌(ＰＴＣ)是起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变是ＰＴＣ中最常见的基因突变ꎬ与ＰＴＣ的病理特征㊁侵袭性㊁复发和相关病死率有密切关联ꎮ本综述主要从ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变在ＰＴＣ的发病机制与其病理特征相关性着手ꎬ论述其在临床诊断及预后方面的应用ꎬ并大体概括目前为止ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变在治疗ＰＴＣ方面的应用现状ꎬ希望对甲状腺癌精准诊治制定更为个体化的治疗方案有所帮助ꎮ㊀㊀关键词:甲状腺乳头状癌ꎻＢＲＡＦＶ６００Ｅꎻ诊断ꎻ治疗ꎻ预后㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.３４.０２４㊀㊀中图分类号:Ｒ７３６.１ꎻＲ３４９.８㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)３４￣００８７￣０６通信作者:孟祥朝(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｍｘｃ５１６８＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ)㊀㊀甲状腺癌(ＴＣ)是内分泌系统最常见的恶性肿瘤ꎬ约占所有甲状腺结节的５％ꎬ全身恶性肿瘤的１％[１]ꎮ根据ＷＨＯ病理分型ＴＣ主要包括以下四大类:甲状腺乳头状癌(ＰＴＣ)㊁甲状腺滤泡状癌(ＦＴＣ)㊁甲状腺髓样癌(ＭＴＣ)和甲状腺未分化癌(ＡＴＣ)ꎮ其中ＰＴＣ是最常见的病理类型ꎬ占ＴＣ的９０％以上[２]ꎮ最新数据显示ＴＣ的发病率仍在不断上升ꎬ预计占女性恶性肿瘤的４％ꎬ排第５位[３]ꎬ其中甲状腺微小乳头状癌(ＰＴＭＣ)占主要部分ꎬ这与环境的改变㊁高分辨超声等诊断技术的进步有关ꎮ随着分子生物学的进展ꎬ越来越多的ＴＣ相关基因突变被报道ꎬ主要包括ＢＲＡＦ㊁ＲＡＳ和ＴＥＲＴ等基因突变ꎬ以及ＲＥＴ/ＰＴＣ和ＰＡＸ８￣ＰＰＡＲγ重排㊁ＤＮＡ甲基化等[４]ꎬ其中ＢＲＡＦ突变是ＰＴＣ中最常见的ꎬ而ＢＲＡＦ突变中以ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变为主ꎬ也是研究最多㊁应用最广泛的ꎮ在中国ꎬＰＴＣ患者中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的阳性率为６９.０％~８５.３％ꎬ且近年来在ＰＴＣ中的比例还有上升的趋势ꎮ现对ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变与ＰＴＣ的关系及其在临床中的应用进展进行综述ꎬ为ＰＴＣ患者制定个体化精准治疗方案提供参考ꎮ１㊀ＢＲＡＦＶ６００Ｅ致病机制㊀㊀ＢＲＡＦ(又称鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体Ｂ１)基因ꎬ属于ＲＡＦ激酶基因家族ꎬ位于人染色体７ｑ３４ꎬ含１８个外显子ꎬ编码Ｂ型有丝分裂原激活的蛋白依赖性激酶(又称为ＢＲＡＦ激酶)ꎬ是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ是ＲＡＳ￣ＲＡＦ￣ＭＥＫ￣ＥＲＫ/ＭＡＰＫ信号传导级联反应的重要组成部分ꎬ在细胞的分化及增殖中发挥着重要作用[５]ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变是位于ＢＲＡＦ基因第１５外显子的Ｔ１７９９Ａ点突变ꎬ导致其编码产物的第６００位氨基酸由缬氨酸(Ｖ)变为谷氨酸(Ｅ)ꎮ除罕见的ＢＲＡＦ突变(如:Ｋ６０１Ｅ㊁ＡＫＡＰ９￣ＢＲＡＦ㊁Ｖ５９９ｉｎｓ和Ｖ６００Ｄ＋ＦＧＬＡＴ６０１￣６０５ｉｎｓ)外ꎬＰＴＣ中９０％以上的ＢＲＡＦ突变为Ｖ６００ＥꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变导致ＲＡＳ￣ＲＡＦ￣ＭＥＫ￣ＥＲＫ/ＭＡＰＫ通路持续激活ꎬ诱导细胞有丝分裂能力增强ꎬ最终使细胞异常增殖并诱导肿瘤发生[６]ꎮ㊀㊀还有研究发现ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变也能引起钠碘转运体(ＮＩＳ)基因启动子组蛋白的去乙酰化ꎬ导致染色质紧实ꎬ阻断基因启动子与转录因子的结合ꎬ使ＮＩＳ基因沉默[７]ꎮ与未发生突变的ＰＴＣ组织相比ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变组织中ＮＩＳ表达水平较低ꎬ使ＰＴＣ细胞摄碘能力下降ꎬ从而导致放射性碘(ＲＡＩ)治疗效果差ꎬ增加了肿瘤的难治性ꎮ另外ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变会促进促甲状腺素受体(ＴＳＨＲ)基因启动子甲基化ꎬ导致ＴＳＨＲ沉默或者表达显著下降ꎬ使促甲状腺素(ＴＳＨ)反馈性升高ꎬ促进肿瘤细胞的生长[８]ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ基因突变协同端粒酶反转录酶(ＴＥＲＴ)启动子突变也在ＰＴＣ的发生中发挥着重要作用ꎬ二者共同存在于ＰＴＣ的比例为７％~８％[１０]ꎬ其可能的机制是异常激活ＢＲＡＦＶ６００Ｅ￣ＭＡＰＫ￣ＦＯＳ￣ＧＡＢＰ￣ＴＥＲＴ信号转导通路ꎬ经ＢＲＡＦＶ６００Ｅ激酶磷酸化的低聚果糖(ＦＯＳ)在此通路上发挥了重要作用[２４]ꎮ此外ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变通过癌基因ＭＹＣ７８以非ＴＥＲＴ启动子突变依赖性的方式上调ＴＥＲＴ表达同样促进了ＰＴＣ的发生[９]ꎮＸｉｎｇ等[１０]研究发现ꎬ同时携带有ＢＲＡＦ和ＴＥＲＴ两种突变会导致ＰＴＣ患者的复发和死亡风险急剧上升ꎮ上述研究表明ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变是ＰＴＣ形成与进展过程中的重要分子改变ꎬ为ＰＴＣ的诊断及靶向治疗提供了理论基础ꎮ２㊀ＢＲＡＦＶ６００Ｅ在ＰＴＣ诊断中的应用㊀㊀随着超声技术的发展ꎬ在随机选择人群中甲状腺结节的检出率为１９％~６７％[１１]ꎬＴＣ在甲状腺结节中占５％~１０％ꎬ因此ꎬ术前诊断结节良恶性对于甲状腺结节患者十分重要ꎬ可以避免很多诊断性手术ꎬ减少手术相关并发症ꎮ当前ꎬ初步判断结节性质的检查为高分辨超声结合甲状腺影像报告和数据系统(ＴＩ￣ＲＡＤＳ)分级ꎮ而术前判断结节良恶性的标准依然是细胞学检查ꎬ即细针穿刺活检(ＦＮＡＢ)ꎮ目前ꎬＦＮＡＢ是诊断甲状腺结节的一种较为准确㊁经济㊁微创的方法ꎬ据报道ꎬＦＮＡＢ诊断ＰＴＣ的灵敏度为８３％㊁特异度为９２％[１１]ꎮ但其存在一定的局限性:穿刺样本量过少ꎬ不能完全代表肿瘤组织ꎻ潜在的背景污染ꎻ穿刺到正常甲状腺组织ꎻ未穿刺到肿瘤组织等原因ꎬ造成诊断不明确及假阴性结果ꎮ对于涉及到组织结构异常的滤泡性肿瘤ꎬ在细胞学水平无法明确诊断ꎮ此项检查也与医师穿刺技巧及病理科医师诊断经验有很大关系ꎮＫｉｍ等[１２]研究显示ꎬ１０％~４０％的ＦＮＡＢ结果不能明确诊断ꎬ其中２０％~２５％的结节在术后石蜡病理中确诊为恶性肿瘤ꎮ㊀㊀随着ＴＣ相关分子生物学的研究进展ꎬ大量研究发现ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变只见于ＰＴＣ和ＡＴＣꎬ而在ＦＴＣ㊁ＭＴＣ和良性结节中未见ꎮ所以ꎬ若能在术前利用ＦＮＡＢ诊断ＰＴＣ时ꎬ同时检测相关基因突变ꎬ这将会提高诊断的准确性ꎮ研究发现ꎬ术前单独应用ＦＮＡＢ诊断ＰＴＣ的敏感性㊁特异性㊁阳性预测值㊁阴性预测值分别是４４％㊁１００％㊁１００％㊁９２.９％ꎬ联合分子生物学(包含ＢＲＡＦ㊁ＲＡＳ㊁ＲＥＴ/ＰＴＣ和ＰＡＸ８/ＰＰＡＲ等ꎬ其中以ＢＲＡＦ基因突变最常见)检测后ꎬ敏感性㊁特异性㊁阳性预测值㊁阴性预测值分别可达到８０％㊁９９.７％㊁９７.６％㊁９７.４％ꎬ这提示ＦＮＡＢ联合ＢＲＡＦＶ６００Ｅ基因检测可提高诊断的准确度[１３]ꎮＺｈａｎｇ等[１４]研究也发现ꎬＦＮＡＢ联合ＢＲＡＦＶ６００Ｅ诊断ＰＴＣ的准确性要明显高于单独应用ＦＮＡＢꎮ２０１４年ꎬ一项关于ＰＴＣ患者ＦＮＡＢ标本联合分子检测的研究指出ꎬ虽然分子检测诊断并不优于细胞学ꎬ但将二者结合ꎬ可以将诊断的准确性从８９.５７％提高到９８.２６％[１５]ꎮ基于这些研究成果ꎬ２０１５年美国甲状腺协会(ＡＴＡ)发布的癌症管理指南提出ꎬ甲状腺结节的患者在细胞学检查不确定时ꎬ建议使用分子标志物(如ＢＲＡＦ㊁ＲＡＳ㊁ＲＥＴ基因突变等)进行辅助诊断[１６]ꎮ２０１８年ＮＣＣＮ指南中也改变了传统做法并指出:对ＦＮＡＢ诊断不确定的结节ꎬ可以重复ＦＮＡＢ或者考虑分子生物学诊断ꎮ随着ＴＣ相关的基因突变被相继发现ꎬＦＮＡＢ联合多基因检测的应用可以进一步提高细胞学诊断的准确度ꎬ弥补了ＦＮＡＢ诊断的不足ꎬ但可能导致假阳性结果ꎬ因为有的基因突变(如ＲＡＳ突变)可见于甲状腺良性肿瘤ꎮ㊀㊀肿瘤细胞游离ＤＮＡ(ｃｆＤＮＡ)由肿瘤细胞坏死或凋亡后释放ꎬ或者由肿瘤细胞分泌而进入血液循环ꎮ随着关于ｃｆＤＮＡ研究的深入ꎬ再一次将ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变检测在ＰＴＣ中的应用提高了一个台阶ꎮＮｉｃｈｏｌｓ等在２６例确诊为ＰＴＣ的患者术前血浆标本中ꎬ检测到８例患者(占３０.８％)有ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡꎮ同时ꎬ随访其中６例术前存在ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ的患者ꎬ均于术后１个月复查ꎬ１例术后血浆中可检测到ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡꎬ但水平明显下降ꎬ其余５例均未检出ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡꎮ他们认为ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ对ＰＴＣ的诊断及术后随访有一定作用ꎮ韩国学者Ｋｉｍ等[１８]对７２例ＰＴＣ患者进行了肿瘤组织ＤＮＡ和血浆ＤＮＡ检测ꎬ其中４９例(６８.１％)有ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变ꎬ仅３例(６.１％)ＰＴＣ患者血浆存在ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变ＤＮＡꎬ但这３例患者均有侧颈淋巴结转移和肺转移ꎮＬｕｂｉｔｚ等研究发现ꎬ血液中存在ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ的ＰＴＣ患者经过手术㊁靶向治疗或１３１Ｉ治疗后ꎬ其血液中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ水平较治疗前明显下降ꎬ且血液中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ水平与肿瘤大小㊁ＴＳＨ水平㊁甲状腺球蛋白(Ｔｇ)水平或治疗后抽血时间无关ꎬ仅与肿瘤的甲状腺外侵犯相关ꎮ以上研究结果表明ꎬ检测ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ对于ＰＴＣ的诊断㊁预测侧颈淋巴结转移和远处转移有一定作用ꎮ同时也可以反映部分患者的治疗效果ꎮ㊀㊀结合相关文献ꎬ将ＰＴＣ患者血液中检测ＢＲＡＦＶ６００Ｅ的优势概括如下:与ＦＮＡＢ相比ꎬ血液检测更加简便ꎬ侵入性更小ꎬ同时更廉价㊁更安全ꎻ可避免ＦＮＡＢ对多灶癌穿刺不全面而造成的假阴性结果ꎬ提高多灶性ＰＴＣ患者诊断的敏感性ꎻ血液学检测可提供连续的㊁定量的㊁可跟踪的信息ꎬ对于存在甲状腺球蛋白抗体㊁非甲状腺全切的患者以及接受ＢＲＡＦ抑制剂靶向治疗的晚期ＰＴＣ患者ꎬＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ可作为肿瘤标志物用于术后随访和疗效监测[１９]ꎮ然而ｃｆＤＮＡ的量过少ꎬ目前的检测技术８８只能在大约１０％携带ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的ＰＴＣ患者的血液中检测到ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡꎬ这种较低的敏感性ꎬ极大限制了其在临床中的应用[２０]ꎮ其次ꎬ对于血浆ＢＲＡＦＶ６００Ｅ阳性的患者来说ꎬ不能除外患者患有黑色素瘤㊁非小细胞型肺癌㊁结肠癌等恶性肿瘤的可能ꎬ因为该基因突变也可见于上述恶性肿瘤中ꎮＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ突变检测联合ｃｆＤＮＡ甲基化和其他基因突变(如:Ｃａｌｃａ㊁Ｃｄｈ１㊁ＴＩＭＰ３㊁ＤＡＰＫ和ＲＡＲβ２等)检测也可以进一步提高诊断的敏感性和特异性[２０]ꎬ但相关研究目前较少ꎬ且ｃｆＤ￣ＮＡ提取和检测的方法也不同ꎬ所以ꎬ期待未来有更加敏感的检测方式以及多中心㊁大样本的研究出现ꎬ进一步论证ｃｆＤＮＡ在ＰＴＣ诊断当中的作用ꎮ在ＰＴＣ的诊治中ꎬ血浆中ｃｆＤＮＡ的ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的检测更方便ꎬ且可提供术后连续性随访数据ꎬ但目前因提取方法以及诊断的特异性尚需改进ꎬ其临床应用仍有局限性ꎮ３㊀ＢＲＡＦＶ６００Ｅ与ＰＴＣ临床病理特征及预后的关系㊀㊀ＰＴＣ患者经手术治疗后ꎬ基于传统的复发风险分层ꎬ包括甲状腺腺外或者血管侵犯㊁中央区或侧颈淋巴结转移㊁远处转移㊁肿瘤的组织学亚型等因素ꎬ予以相应的ＴＳＨ抑制治疗或者１３１Ｉ治疗ꎮＰＴＣ患者总体预后是乐观的ꎬ生存率较高ꎬ但对于有侵袭性病理特征的患者ꎬ治疗效果并不理想ꎬ复发率和病死率较高ꎮ所以ꎬ如果对这部分患者做到早期识别将会有重要意义ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变在ＰＴＣ的各亚型之间发生率不尽相同ꎬ其中经典型约为６０％ꎬ高细胞型约为７７％ꎬＰＴＣ衍生型约为２５％ꎬ而滤泡变异型ＰＴＣ中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的检出率仅为０~１２％[２１]ꎮ研究表明ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变与ＰＴＣ更具侵袭性的临床病理特征(如多灶性㊁腺外侵犯㊁淋巴结转移㊁远处转移㊁高ＴＮＭ分期㊁放射性碘抵抗以及术后复发率和病死率)呈正相关[２２ꎬ２３]ꎬ而与患者年龄㊁性别的关系仍不明确[２４]ꎮＸｉｎｇ等[２５]通过一项纳入２０９９例患者的多中心研究(随访时间中位数为３６个月ꎬＩＱＲ为１４~７５个月)发现ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ阳性组复发率为２０.９％(２１３/１０１７)ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ阴性组复发率为１１.６％(１２５/１０８２)ꎬＨＲ为１.８２(９５％ＣＩ:１.４６~２.２８)ꎬ在调整了医疗中心㊁各种常规病理因素㊁患者性别和年龄的多变量模型中ꎬ这种差异仍然是显著的ꎬ认为ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变对ＰＴＣ复发具有独立的预后价值ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变与ＰＴＣ肿瘤的大小同样也有联系ꎮ在肿瘤直径<２０ｍｍ的ＰＴＣ患者中ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变率更高ꎬ且当肿瘤直径<１０ｍｍ时ꎬ伴有ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的肿瘤更具侵袭性ꎬ这提示ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变会增加ＰＴＭＣ的不良预后[２６]ꎮ桥本甲状腺炎是一种常见的甲状腺慢性炎症ꎮ研究发现ꎬ合并桥本甲状腺炎的ＰＴＣ患者ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变率较低ꎬ同时疾病的侵袭性也更低ꎬ提示桥本甲状腺炎可能是ＰＴＣ的保护因素[２７]ꎮ２０１５年ＡＴＡ发布的成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌(ＤＴＣ)指南把ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变检测作为术前风险分层的参考因素ꎬ术前对ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变状态的检测ꎬ有助于指导手术方式及术后治疗和随访ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变检测对ＰＴＭＣ患者的术后随访作用更加明显ꎬ因为此类患者ＴＮＭ分期一般较低ꎬ基于传统复发危险风险分层ꎬ其复发风险较小ꎬ应用ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变检测可以筛选出复发风险较高的ＰＴＭＣ患者ꎮ所以ꎬ诊断为Ⅰ/Ⅱ期且ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变阳性的ＰＴＣ患者将会得到更为积极的治疗和随访ꎮ㊀㊀目前ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变对ＰＴＣ患者预后是否有影响仍有很多不同的观点ꎮ有文献明确指出ＢＲＡＦＶ６００Ｅ和不良预后相关[２４]ꎬ也有研究者[２８]认为它只是侵袭性因素ꎬ而不是真正的预后因素ꎬ因为在双变量分析中ꎬ它与侵袭性特征和病死率显著相关ꎬ当分析中加入其他临床变量时ꎬ比如年龄㊁性别㊁肿瘤大小㊁ＴＮＭ分期ꎬ相关性消失ꎮ这些研究的不一致处可能是因为选取研究对象的疾病处于不同的阶段以及所采用的实验方法不同等ꎬ因此ꎬ仍需要更深入的研究来证实ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变检测是否可以作为一个判断预后的标志ꎮ４㊀ＢＲＡＦＶ６００Ｅ在ＰＴＣ治疗中的应用㊀㊀ＰＴＣ的治疗方式以手术切除为主ꎬ也是最重要的治疗方式ꎮ术后辅以ＴＳＨ抑制或放射性碘治疗ꎬ可以使ＰＴＣ患者的５年生存率达到９７.８％ꎮ但对分化较差㊁放射性碘抵抗㊁复发及转移性ＰＴＣ患者的治疗效果并不理想ꎬ因此需要更为有效的治疗方式ꎮ靶向治疗是近年来出现的新型治疗方式ꎬ逐渐被用于治疗难治性甲状腺癌ꎬ并取得了一定的疗效ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变就是其中一个重要的靶点ꎬ用于治疗ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的ＰＴＣ患者的靶向药物主要包括ＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂和酪氨酸激酶受体拮抗剂(ＴＫＩ)ꎬ见表１ꎮ目前ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂已经很成熟的应用于黑色素瘤的治疗当中ꎬ在ＰＴＣ治疗方面ꎬ研究较多的主要是威莫菲尼和达帕菲尼ꎮ２０１６年ꎬ一项入组５１例来自１０个不同机构的复发或转移性ＲＡＩＲ￣ＰＴＣ患者ꎬ给予９６０ｍｇ威莫菲尼ꎬ每天２次ꎬ平均随访１８.８个月ꎬ结果显示患者的总９８缓解率为３８.５％ꎬ３５％的患者病情稳定至少６个月ꎬ７３％患者达到疾病控制[２９]ꎮ威莫菲尼的主要不良反应包括疲劳㊁体质量减轻㊁畏食㊁关节痛㊁脱发㊁皮疹㊁手足综合征㊁腹泻㊁发热㊁口干㊁恶心以及疣状角化病ꎮ同时ꎬ针对达帕菲尼的研究也在逐渐增多并且显示出较好的发展前景ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂的耐药性限制了其临床疗效ꎬ其耐药性的产生主要是由于ＥＲＫ信号通路的激活ꎬ从而导致患者在短时间内耐药ꎮ对于ＢＲＡＦＶ６００Ｅ野生型的ＰＴＣ患者ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂有刺激其增长的可能[３０]ꎬ其机制可能是其通过刺激ＲＡＳ的表达ꎬ促进肿瘤细胞的生长和转移ꎮ所以ꎬ对于ＢＲＡＦＶ６００Ｅ野生型的癌症患者ꎬ包括ＲＡＳ突变的患者ꎬ是ＢＲＡＦ抑制剂治疗的禁忌ꎮ表１㊀ＰＴＣ相关分子靶向药物名称英文名种类作用靶点不良反应适应证进展状态索拉非尼ＳｏｒａｆｅｎｉｂＴＫＩＶＥＧＦＲ手足综合征㊁腹泻㊁疲劳㊁皮疹㊁体质量减轻㊁高血压ＲＡＩＲ￣ＤＴＣＦＤＡ批准且在国内上市ＣＲＡＦＢＲＡＦＣ￣ｋｉｔＰＤＧＦＲＲＥＴ凡德他尼ＶａｎｄｅｔａｎｉｂＴＫＩＲＥＴ腹泻㊁皮疹㊁恶心不能手术的晚期ＭＴＣＦＤＡ批准ＶＥＧＦＲ高血压㊁头痛ＥＧＦＲＲＥＴ￣ＫＩＦ５８重排乐伐替尼ＬｅｎｖａｔｉｎｉｂＴＫＩＶＥＧＦＲ高血压㊁疲乏ꎬ腹泻㊁关节痛㊁肌肉痛㊁食欲减退㊁体质量减轻㊁恶心有局部复发或转移或进展性ＤＴＣＦＤＡ批准ＦＧＦＲＰＤＧＦＲＲＥＴｃ￣ＫＩＴＲＲ￣ＤＴＣＢＲＡＦＶ６００ＥＲＥＴ￣ＫＩＦ５８ＣＣＤＣ６￣ＲＥＴＮｃｏＡ４￣ＲＥＴ重排卡博替尼ＣａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂＴＫＩＶＥＧＦＲ１腹泻㊁手足皮肤反应㊁疲乏㊁高血压㊁少部分胃肠道穿孔和肠瘘ＭＴＣＦＤＡ批准ＶＥＧＦＲ２ＲＥＴＭＥＴ威莫菲尼ＶｅｍｕｒａｆｅｎｉｂＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂ＢＲＡＦ疲劳㊁体质量减轻㊁畏食㊁关节痛㊁脱发㊁皮疹㊁手足综合征㊁腹泻㊁发热㊁口干㊁恶心㊁疣状角化病转移性ＰＴＣⅡ期临床试验达帕菲尼ＤａｂｒａｆｅｎｉｂＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂ＢＲＡＦＶ６００Ｅ皮肤增厚ꎬ头痛ꎬ发热ꎬ关节痛ꎬ脱毛ꎬ掌趾红肿疼痛综合征转移性ＰＴＣⅡ期临床试验司美替尼ＳｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂ＭＥＫ１腹泻㊁疲劳㊁厌食㊁手足皮肤反应和高血压ＲＡＩＲ￣ＤＴＣⅡ期临床试验ＭＥＫ２晚期ＤＴＣ㊀㊀索拉菲尼和乐伐替尼已经被ＦＤＡ批准用于ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变阳性的ＰＴＣ患者的治疗ꎬ两者都属于多靶点ＴＫＩꎮ一项纳入４１７例碘治疗失败的复发或转移性ＤＴＣ患者的研究显示ꎬ接受索拉非尼治疗的患者与安慰剂组相比ꎬ索拉非尼可以延长ＤＴＣ患者的无进展生存期(ＰＦＳ)多达５个月ꎬ明显改善了转移性ＲＡＩＲ￣ＤＴＣ患者的生存情况[３１]ꎮ２０１５年ꎬ一项纳入２１个国家的３９２例碘治疗失败的复发或转移性ＤＴＣ患者的研究显示ꎬ乐伐替尼组患者的总缓解率为６４.８％ꎬ明显高于安慰剂组的１.５％(Ｐ﹤０.００１)[３２]ꎮ一项关于凡德他尼的多中心㊁随机对照的Ⅲ期临床试验显示ꎬ与安慰剂治疗的患者相比ꎬ接受凡德他尼治疗的患者ＰＦＳ对比安慰剂组显著延长(３０.５个月ｖｓ１９.３个月)[３３]ꎮＴＫＩ的严重或致命毒副作用包括皮肤毒性㊁出血㊁高血压㊁脑卒中和肝脏毒性ꎬ然而ꎬ大多数毒副作用可以通过停止使用药物来控制和逆转[３４]ꎮ㊀㊀此外ꎬ还有研究显示ꎬ与ＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂单药治疗相比ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂和ＭＥＫ抑制剂二者联用治疗效果要更好ꎬ二者联用不仅可以提高患０９者ＰＦＳꎬ并且还可以减轻不良反应[３０]ꎮ在黑色素瘤的治疗中ꎬ二者联用的疗效已经得到证实ꎮ２０１８年ＮＣＣＮ指南提出ꎬ对于ＢＲＡＦＶ６００Ｅ阳性的ＰＴＣ患者ꎬ可以联用ＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂达帕菲尼和ＭＥＫ抑制剂曲美替尼ꎮ同时ꎬ乐伐替尼和索拉菲尼被推荐用于放射性碘抵抗的患者ꎬ而重新获得摄碘能力ꎮ故对于晚期ＰＴＣ或分化较差ＴＣ患者ꎬ推荐分子学检测ꎬ指导靶向用药ꎮ㊀㊀ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变是ＰＴＣ最常见的基因突变ꎬ在术前诊断㊁治疗㊁危险分层等方面已初步展现出令人鼓舞的结果ꎬ但是否可以指示预后ꎬ仍然存在争议ꎬ需进一步的研究ꎮ靶向药物的研究是目前研究热点ꎬ不良反应及耐药性是其局限性ꎬ后续仍需要更多的研究ꎬ或许可以多药联用ꎬ以提升效果ꎮ在血浆ｃｆＤＮＡ方面ꎬ目前检测技术的敏感性还较低ꎬ期待有更加敏感的检测技术出现ꎬ会为术前诊断和术后随访带来深远影响ꎮ因此ꎬ还需要广大学者及医疗中心对ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变进行更深入的研究ꎬ指示并验证其临床应用价值ꎮ参考文献:[１]ＳｉｅｇｅｌＲＬꎬＭｉｌｌｅｒＫＤꎬＪｅｍａｌＡ.Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓꎬ２０１７[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１６ꎬ６０(５):２７７￣３００.[２]ＣａｂａｎｉｌｌａｓＭＥꎬＭｃｆａｄｄｅｎＤＧꎬＤｕｒａｎｔｅＣ.Ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１６ꎬ３８８(１００６１):２７８３￣２７９５.[３]ＳｉｅｇｅｌＲＬꎬＭｉｌｌｅｒＫＤꎬＪｅｍａｌＡ.Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓꎬ２０１９[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１９ꎬ６９(１):７￣３４.[４]王松ꎬ项承ꎬ王平.甲状腺癌相关基因检测进展及意义[Ｊ].中国实用外科杂志ꎬ２０１９ꎬ３９(３):２６８￣２７０ꎬ２７４.[５]ＴｏｒｒｅｇｒｏｓｓａＬꎬＶｉｏｌａＤꎬＳｅｎｓｉＥꎬｅｔａｌ.Ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏ￣ｍａｗｉｔｈｒａｒｅｅｘｏｎ１５ＢＲＡＦｍｕｔａｔｉｏｎｈａｓｉｎｄｏｌｅｎｔｂｅｈａｖｉｏｒ:Ａｓｉｎ￣ｇｌｅ￣ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１６ꎬ１１０(１１):４４１３￣４４２０.[６]ＬａｖｏｉｅＨꎬＴｈｅｒｒｉｅｎＭ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＲＡＦｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓｉｎＥＲＫｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１６(５):２８１￣２９８. [７]ＺｈａｎｇＺꎬＬｉｕＤꎬＭｕｒｕｇａｎＡＫꎬｅｔａｌ.ＨｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｏｆＮＩＳｐｒｏｍｏｔｅｒｕｎｄｅｒｌｉｅｓＢＲＡＦＶ６００Ｅ￣ｐｒｏｍｏｔｅｄＮＩＳｓｉｌｅｎｃｉｎｇｉｎｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＥｎｄｏｃｒＲｅｌａｔＣａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ２１(２):１６１￣１７３. [８]ＫｈａｎＭＳꎬＰａｎｄｉｔｈＡＡꎬＭａｓｏｏｄｉＳＲꎬｅｔａｌ.ＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆＴＳＨＲｇｅｎｅｉｎｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｔｈｅｉｒＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅꎬ２０１４ꎬ４７(２):４４９￣４５５. [９]ＫｏｎｇＪＳꎬＫｉｍＨＪꎬＫｉｍＭＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＴＲＯＰ２ｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇＢＲＡＦｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏ￣ｍａ[Ｊ].ＪＰａｔｈｏｌＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０１８ꎬ５２(１):１４￣２０.[１０]ＸｉｎｇＭꎬＬｉｕＲꎬＬｉｕＸꎬｅｔａｌ.ＢＲＡＦＶ６００ＥａｎｄＴＥＲＴｐｒｏｍｏｔｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙｉｄｅｎｔｉｆｙｔｈｅｍｏｓｔａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙ￣ｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｈｉｇｈｅｓｔｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１４ꎬ３２(２５):２７１８￣２７２６.[１１]ＭｉｓｉａｋｏｓＥＰ.Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｆｉｎｅｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎｂｉｏｐ￣ｓｉｅｓｏｆｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＣｌｉｎＣａｓｅｓꎬ２０１６ꎬ４(２):３８￣４８. [１２]ＫｉｍＷＹꎬＫｉｍＨꎬＨｗａｎｇＴＳ.Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｂｅｔｗｅｅｎｒｅａｌ￣ｔｉｍｅＰＣＲａｎｄｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｙ￣ｒｏｉｄｆｉｎｅ￣ｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｅｓ[Ｊ].ＡｐｐｌＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍＭｏｌＭｏｒ￣ｐｈｏｌꎬ２０１７ꎬ２５(５):３５８￣３６５.[１３]ＮｉｋｉｆｏｒｏｖＹＥꎬＳｔｅｗａｒｄＤＬꎬＲｏｂｉｎｓｏｎ￣ＳｍｉｔｈＴＭꎬｅｔａｌ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｅｓｔｉｎｇｆｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｆｉｎｅ￣ｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎｄｉａｇｎｏ￣ｓｉｓｏｆｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２００９ꎬ９４(６):２０９２￣２０９８.[１４]ＺｈａｎｇＢꎬＬｉｕＳꎬＺｈａｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＢＲＡＦ(Ｖ６００Ｅ)ｍｕ￣ｔａｔｉｏｎａｎｄＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｏｆｔｈｙｒｏｉｄｆｉｎｅｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎｂｉｏｐｓｉｅｓ[Ｊ].ＤｉａｇｎＰａｔｈｏｌꎬ２０１４ꎬ９:４５. [１５]ＬｉｕＳꎬＧａｏＡꎬＺｈａｎｇＢꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｅｓｔｉｎｇｉｎｆｉｎｅ￣ｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎｂｉｏｐｓｙｓａｍｐｌｅｓ:ＡｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｉｎａＣｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＥｘｐＭｏｌＰａｔｈｏｌꎬ２０１４ꎬ９７(２):２９２￣２９７. [１６]ＨａｕｇｅｎＢＲꎬＡｌｅｘａｎｄｅｒＥＫꎬＢｉｂｌｅＫＣꎬｅｔａｌ.２０１５ＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｙ￣ｒｏｉｄＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｙ￣ｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ:ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｙ￣ｒｏｉｄＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓＴａｓｋＦｏｒｃｅｏｎＴｈｙｒｏｉｄＮｏｄｕｌｅｓａｎｄＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄＴｈｙｒｏｉｄＣａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｔｈｙｒｏｉｄꎬ２０１６ꎬ２６(１):１￣１３３. [１７]ＰｕｐｉｌｌｉＣꎬＰｉｎｚａｎｉＰꎬＳａｌｖｉａｎｔｉＦꎬｅｔａｌ.ＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＢＲＡＦＶ６００Ｅｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１３ꎬ９８(８):３３５９￣３３６５.[１８]ＫｉｍＢＨꎬＫｉｍＩＪꎬＬｅｅＢＪꎬｅｔａｌ.ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｐｌａｓｍａＢＲＡＦ(Ｖ６００Ｅ)ｍｕｔａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｕｎｇｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｓ[Ｊ].ＹｏｎｓｅｉＭｅｄＪꎬ２０１５ꎬ５６(３):６３４￣６４０. [１９]ＳｐｅｎｃｅｒＣＡ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｕｔｉｌｉｔｙｏｆｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｔｉｂｏｄｙ(ＴｇＡｂ)ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｓ(ＤＴＣ)[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１１ꎬ９６(１２):３６１５￣３６２７. [２０]ＦｕｓｓｅｙＪＭꎬＢｒｙａｎｔＪＬꎬＢａｔｉｓＮꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｕｔｉｌｉｔｙｏｆＣｅｌｌ￣ＦｒｅｅＤＮＡｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ:ａｓｙｓｔｅｍ￣ａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ８:１３２.[２１]ＴａｎｇＫＴꎬＬｅｅＣＨ.ＢＲＡＦｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ:ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｒｏｌｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＣｈｉｎＭｅｄＡｓｓｏｃꎬ２０１０ꎬ７３(３):１１３￣１２８.[２２]ＰｒｅｓｃｏｔｔＪＤꎬＳａｄｏｗＰＭꎬＨｏｄｉｎＲＡꎬｅｔａｌ.ＢＲＡＦ(Ｖ６００Ｅ)ｓｔａｔｕｓａｄｄｓｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌｖａｌｕｅｔｏｃｕｒｒｅｎｔｒｉｓｋｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓｉｎｐｒｅ￣ｄｉｃｔｉｎｇｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ[Ｊ].Ｓｕｒｇｅｒｙꎬ２０１２ꎬ１５２(６):９８４￣９９０.[２３]ＸｉｎｇＭꎬＡｌｚａｈｒａｎｉＡＳꎬＣａｒｓｏｎＫＡꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙ￣ｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＡＭＡꎬ２０１３ꎬ３０９(１４):１４９３￣１５０１.[２４]ＬｉｕＲꎬＺｈａｎｇＴꎬＺｈｕＧꎬｅｔａｌ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｕｔａｎｔＴＥＲＴｂｙＢＲＡＦＶ６００Ｅ/ＭＡＰｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙｔｈｒｏｕｇｈＦＯＳ/ＧＡＢＰｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):５７９.[２５]ＸｉｎｇＭꎬＡｌｚａｈｒａｎｉＡＳꎬＣａｒｓｏｎＫＡꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１ꎬ３３(１):４２￣５０.[２６]ＫｉｍＳＫꎬＬｅｅＪＨꎬＷｏｏＪＷꎬｅｔａｌ.ＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎ:ｄｉｆｆｅｒ￣ｅｎｔｉａｌｉｍｐａｃｔｏｎｃｅｎｔｒａｌｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙｔｕｍｏｒｓｉｚｅｉｎｐａ￣ｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＨｅａｄＮｅｃｋꎬ２０１６ꎬ３８Ｓｕｐｐｌ１:Ｅ１２０３￣１２０９.[２７]ＫｉｍＳＪꎬＭｙｏｎｇＪＰꎬＪｅｅＨＧꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎｅｄｅｆｆｅｃｔｏｆＨａｓｈｉｍｏｔｏᶄｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓａｎｄＢＲＡＦ(Ｖ６００Ｅ)ｍｕｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｏｎａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＨｅａｄＮｅｃｋꎬ２０１６ꎬ３８(１):９５￣１０１.１９细胞应激对外泌体功能影响的研究进展刘朝阳１ꎬ李文博２ꎬ王炜２ꎬ胡雅茹１ꎬ任伟宏２(１河南中医药大学ꎬ郑州４５００００ꎻ２河南中医药大学第一附属医院)㊀㊀摘要:外泌体是细胞分泌的直径３０~１５０ｎｍ的细胞外囊泡ꎬ由脂质㊁核酸和蛋白质组成ꎬ介导着细胞间的信息交流ꎮ细胞应激是细胞对各种不利因素产生的一系列增强细胞生存能力的适应性代偿反应ꎮ研究表明ꎬ外泌体是细胞应对各种不同的应激因素的关键分子ꎬ研究细胞应激对外泌体功能的影响有助于阐明疾病的发病机制和疗效ꎮ本文就细胞应激(包括热应激㊁氧化应激㊁低氧应激㊁基因毒应激㊁营养应激)对外泌体功能的影响进行了综述ꎮ㊀㊀关键词:外泌体ꎻ热应激ꎻ氧化应激ꎻ低氧应激ꎻ基因毒应激ꎻ营养应激㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.３４.０２５㊀㊀中图分类号:Ｑ２５６㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)３４￣００９２￣０４㊀㊀外泌体是细胞内多囊泡体与细胞膜融合释放到细胞外环境的直径３０~１５０ｎｍ的囊泡ꎬ外泌体由脂质㊁核酸(ｍＲＮＡ㊁ｍｉＲＮＡ㊁ｌｎｃＲＮＡ和ｃｉｒｃＲＮＡ)和蛋白质(受体ꎬ转录因子ꎬ酶)组成[１ꎬ２]ꎮ细胞通过外泌体将脂质㊁核酸或蛋白质转移至受体细胞中ꎬ介导细胞间通信ꎬ调节细胞的生理和病理状态ꎬ如炎症㊁免疫反应㊁血管生成㊁细胞死亡㊁神经退行性疾病和癌症等[３]ꎮ细胞应激是指在细胞受到各种理化代谢或生物性损伤因素时ꎬ产生一系列适应性的代偿反应ꎬ以增强细胞的抗损伤能力和生存能力ꎮ现已发现ꎬ细胞能够通过外泌体来对应激做出反应ꎬ即不同的应激因素会影响细胞分泌的外泌体的丰度㊁组成以及功能ꎬ以此来调节细胞间的信息交流[４]ꎮ对外泌体介导的细胞应激反应的深入研究ꎬ有助于人们阐明疾病的发病机制以及疾病治疗的疗效ꎮ现就细基金项目:河南省高等学校重点科研项目(１９ｚｘ００９)ꎮ通信作者:任伟宏(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｒｅｎ＿ｗｅｉｈｏｎｇ＠１６３.ｃｏｍ)胞应激(包括热应激㊁氧化应激㊁低氧应激㊁基因毒应激㊁营养应激)对外泌体功能的影响进行综述ꎮ１ 热应激对外泌体功能的影响㊀㊀热是最常见的应激因素之一ꎬ蛋白质会因温度升高而变性ꎬ进而失去活性和丧失功能ꎬ因此热应激是细胞应激中典型的蛋白毒性类型ꎮ蛋白质功能发生变化会干扰细胞内部的稳态ꎬ产生热休克反应(ＨＳＲ)ꎮＨＳＲ的主要效应物是热休克蛋白(ＨＳＰ)ꎬＨＳＰ能帮助蛋白质恢复正常的生理功能ꎬ维持细胞的稳态ꎮ研究表明ꎬ不论外泌体来源如何ꎬ其内部均广泛存在着ＨＳＰ７０和ＨＳＰ９０[５]ꎮＣｈｏ等[６]发现热应激(４３ħꎬ３０ｍｉｎ)处理后的小鼠结肠癌细胞分泌的外泌体中ＨＳＰ７０的含量较未经处理的细胞高ꎬ同时ꎬ热应激处理后产生的外泌体能够激活树突状细胞和巨噬细胞ꎬ触发协同免疫反应ꎬ并能增强辅助性Ｔ细胞１(Ｔｈ１)型免疫应答ꎬ清除肿瘤细胞ꎮＺｈｏｎｇ等[７]发现ꎬ热应激(４２.８ħꎬ４ｈ)能够使胃癌患者的[２８]ＣｉａｒｒｏｃｃｈｉＡꎬＣａｖｕｔｏＳꎬＰｉａｎａＳ.ＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｐａ￣ｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＡＭＡꎬ２０１３ꎬ３１０(５):５３４. [２９]ＢｒｏｓｅＭＳꎬＣａｂａｎｉｌｌａｓＭＥꎬＣｏｈｅｎＥＥꎬｅｔａｌ.Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢＲＡＦ(Ｖ６００Ｅ)￣ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｏｒｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｐａｐ￣ｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｔｏｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｉｏｄｉｎｅ:ａｎｏｎ￣ｒａｎｄｏｍ￣ｉｓｅｄꎬｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１７(９):１２７２￣１２８２.[３０]ＲｏｓｋｏｓｋｉＲＪｒ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｏｎｃｏｇｅｎｉｃＲａｆｐｒｏｔｅｉｎｓｅｒｉｎｅ/ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｋｉ￣ｎａｓｅｓｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓꎬ２０１８ꎬ１３５:２３９￣２５８. [３１]ＢｒｏｓｅＭＳꎬＮｕｔｔｉｎｇＣＭꎬＪａｒｚａｂＢꎬｅｔａｌ.Ｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｉ￣ｏｄｉｎｅ￣ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙꎬｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙ￣ｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ:ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｌａｎ￣ｃｅｔꎬ２０１４ꎬ３８４(９９４０):３１９￣３２８.[３２]ＨｅｗｅｔｔＹꎬＧｈｉｍｉｒｅＳꎬＦａｒｏｏｑｉＢꎬｅｔａｌ.Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ￣Ａｍｕｌｔｉｋｉｎａ￣ｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｒａｄｉｏｉｏｄｉｎｅ￣ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＯｎｃｏｌＰｈａｒｍＰｒａｃｔꎬ２０１８ꎬ２４(１):２８￣３２.[３３]ＷｅｌｌｓＳＡＪｒꎬＲｏｂｉｎｓｏｎＢＧꎬＧａｇｅｌＲＦꎬｅｔａｌ.Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｄｕｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ:ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄｐｈａｓｅⅢｔｒｉａｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１２ꎬ３０(２):１３４￣１４１.[３４]ＫａｒｏｕｌｉａＺꎬＧａｖａｔｈｉｏｔｉｓＥꎬＰｏｕｌｉｋａｋｏｓＰＩ.ＮｅｗｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｆｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇＲＡＦｋｉｎａｓｅｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１７(１１):６７６￣６９１.(收稿日期:２０１９￣０８￣１７)２９。
分化型甲状腺癌中BRAF V600E突变分析
分化型甲状腺癌中BRAF V600E突变分析罗雁;安宁;王兰;陆云;刘芳【摘要】目的探讨分化型甲状腺癌中BRAF V600E突变与临床病理特征的关系.方法收集甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)80例(其中经典型67例、滤泡亚型8例、嗜酸细胞亚型3例、高细胞亚型2例)、滤泡癌5例,其中30例PTC取相应癌旁组织,全部送基因检测室检测BRAF V600E突变情况.结果80例PTC中BRAF V600E突变率为65.0％,5例滤泡癌及30例癌旁组织中未发现BRAF V600E突变;BRAF V600E突变与患者年龄、肿瘤包膜侵犯、淋巴结转移及TNM分期有关.PTC亚型中,经典型和高细胞亚型的BRAF V600E突变率较高(70.1％、100.0％),滤泡亚型的突变率较低(33.3％).结论 PTC中BRAF V600E突变可能与患者年龄有一定相关性,还与包膜侵犯、淋巴结转移及TNM分期有关,经典型和高细胞亚型的BRAF V600E突变率较高,明显高于滤泡亚型.%Purpose To investigate the correlation between BRAF V600E mutation and clinicopathologic parameters in bilateral welldifferentiated thyroid carcinoma.Method Collected 80 patients with papillary thyoid carcinoma (PTC) (67 patients with classical type,8 patients with follicular variant,3 patients with oncocytic variant,2 patients with tall cell variant),5 patients with follicular carcinoma and 30 normal tissues near the tumor,BRAF V600E mutation was detected via polymerase chain reaction.Result The presence of BRAF V600E mutation was found in 52 patients with PTC (65.0％),the mutation was not in the 5 patients with ollicular carcinoma as well as in the 30 normal tissues near the tumor.The BRAF V600E mutation was positively correlated with age,capsule invasion,lymph node metastasis,tumor clinicalstage.In the histological variant of PTC,the BRAF V600E mutation rate of classical type and tall cell variant is very high (70.1％,100.0％),but the BRAF V600E mutation rate of follicular variant is very low (33.3％).Conclusion The BRAF V600E mutation rates are different in different age groups.The BRAF V600E mutation was positively correlated with capsule invasion,lymph node metastasis,tumor clinical stage.The BRAF V600E mutation rate of classical type and tall cell variant is very higher than follicular variant.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2016(032)012【总页数】3页(P1368-1370)【关键词】甲状腺肿瘤;分化型甲状腺癌;甲状腺乳头状癌;BRAF V600E突变;组织学亚型【作者】罗雁;安宁;王兰;陆云;刘芳【作者单位】甘肃省肿瘤医院病理科,兰州730050;甘肃省肿瘤医院病理科,兰州730050;甘肃省肿瘤医院病理科,兰州730050;甘肃省肿瘤医院病理科,兰州730050;甘肃省肿瘤医院病理科,兰州730050【正文语种】中文【中图分类】R365分化型甲状腺癌包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)和甲状腺滤泡癌，约占甲状腺癌的85%，虽然发病率较高，但其恶性度相对较低，且病变发展缓慢，病程较长，相对预后较好[1]。
braf突变类型
braf突变类型BRAF 突变类型是指癌症中一种常见的基因突变类型，它影响了BRAF 基因的编码。
在肿瘤的发生和发展中，BRAF 突变常常是一个预测性指标，它会影响肿瘤的生长和治疗。
BRAF 是人类基因组中一个重要的基因。
其蛋白质产物是激酶，可以调节多个信号通路，参与调节细胞的生长、分化、凋亡和转移等。
然而，当 BRAF 基因发生突变时，这种调控作用就可能出现问题。
STEP 1：BRAF 突变类型的发现最初，BRAF 突变类型是在黑色素瘤患者中被发现的。
研究人员发现，在黑色素瘤中存在大量的 BRAF 突变。
这些突变使得 BRAF 基因产生了一种特定的蛋白质，称为 BRAFV600E，这种蛋白质不断地激活信号通路，导致细胞不受控制地生长和分裂。
随后，研究团队又发现，BRAF 突变不仅仅在黑色素瘤中出现，还存在于其他多种癌症中。
例如，结直肠癌、大肠癌、甲状腺癌、肾癌等多种癌症中都发现了 BRAF 突变。
STEP 2：BRAF 突变类型的分类目前已知有多种 BRAF 突变类型，其中最常见的是 BRAFV600E突变。
这种突变形式占据了 BRAF 突变总数的 90% 以上，是一种常见的准确性肿瘤诊断指标。
除了 BRAFV600E 突变之外，还存在其他BRAF 突变类型，包括 BRAFV600K、BRAFV600D、BRAFV600G、BRAFV600R 等。
BRAF 突变分类的多样性，不仅影响了癌症的诊断和治疗，还对科学家对癌症基因结构的理解带来了新的启示。
STEP 3：BRAF 突变类型与癌症治疗BRAF 突变类型不仅可以为癌症的早期诊断提供帮助，还可以指导癌症治疗的选择。
在临床上，目前有多种治疗 BRAF 突变的方法，包括 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂等。
这些药物常常与免疫治疗联合使用，帮助增强治疗效果。
对于 BRAF 突变的患者来说，选择适合的治疗方案，是能够显著提高治疗效果的。
CONCLUSION：总结BRAF 突变类型已经成为癌症诊断和治疗的重要指标。
BRAF基因突变在甲状腺乳头状癌中的应用PPT课件
Endocrine-Related Cancer (2006) 13 455–464
*
文献结论
※ B-RAFV600E mutation was found in 99 out of 260 PTCs (38%) ※ The B-RAFV600E mutation was present in 48.3% of cases of classic PTC (85 out of 176), in 17.6% (nine out of 51) of follicular variants of PTC, in 21.7% (five out of 23) of other PTC variants and in none of the ten poorly differentiated tumors. ※The B-RAFV600E was correlated with an older age at diagnosis (P =0.01)
Alzahrani AS, Xing M Johns Hopkins University School of Medicine
指导CND
379例甲状腺全切除，243例行
CND,136未行CND。CND从无、 有限、正常。复发风险率从4.7%、
15.7%、40.5%（p<0.0001)。
CND从有限到正常，颈部淋巴 结转移率从18%到77.3%
←
Figure 1. Molecular signaling of the MAP kinase pathway. RTK dimerizes uponligand (growth factor, cytokine and hormone) binding and acquires ikinasedomain,leading to activation of RAS via a series of Ad Ps. Through cascadephosphorylation events, the activated RAS recruits BRAF to the cell membrane andactivates it. BRAF then activates downstream MEK, which in turn activates ERK. Theactivated ERK translocates from cytosol into nucleus to regulate gene expression. Ad P: Adaptor protein; RTK: Receptor tyrosine kinase.
Ki67、BRAFV600E在甲状腺癌中的表达及临床意义
Ki67、BRAFV600E在甲状腺癌中的表达及临床意义甲状腺癌是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈逐年上升的趋势。
虽然绝大多数甲状腺癌可以通过手术切除及放疗等方式治疗，但一些患者依然会出现局部复发或远处转移，导致治疗效果不佳。
因此，研究甲状腺癌的分子机制对于提高其诊疗水平具有重要意义。
Ki67是一种核蛋白，被广泛应用于癌症的病理诊断中，它是细胞增殖指标的一个关键标志。
在肿瘤组织中，Ki67的高表达往往与肿瘤的侵袭性和预后的不良相关。
研究表明，Ki67在甲状腺癌中的表达水平与患者的生存期和肿瘤的分化程度密切相关。
高Ki67表达的甲状腺癌患者的生存期更短，肿瘤的分化程度也更低。
因此，Ki67可以作为甲状腺癌的预后指标，对甲状腺癌患者的治疗和预后评估具有重要的临床意义。
另外一个与甲状腺癌相关的分子标记是BRAFV600E突变。
BRAFV600E突变是BRAF基因的一种常见的突变类型，已经被证实与多种肿瘤的发生和发展密切相关。
在甲状腺癌中，BRAFV600E突变的发生率较高，尤其是在乳头状甲状腺癌中。
研究表明，BRAFV600E突变与甲状腺癌的侵袭性和不良预后密切相关。
BRAFV600E突变的甲状腺癌患者更容易发生局部复发和远处转移，生存期也明显较短。
因此，检测BRAFV600E突变在甲状腺癌的诊断和预后评估中具有重要的临床意义。
综上所述，Ki67和BRAFV600E在甲状腺癌中的表达情况与其预后密切相关。
高Ki67表达和BRAFV600E突变的甲状腺癌患者通常具有更差的预后。
因此，检测Ki67和BRAFV600E可以帮助医生评估甲状腺癌患者的预后，并为个体化的治疗提供参考。
随着分子生物学技术的发展，相信未来会有更多的分子标记被应用于甲状腺癌的诊断和治疗中，有助于提高患者的生存率和生活质量。
最终，我们希望通过对甲状腺癌分子机制的深入研究，能够为甲状腺癌的防治提供更有效的手段。
综上所述，Ki67和BRAFV600E作为甲状腺癌的分子标记，在治疗和预后评估中具有重要的临床意义。
brafv600e基因突变位点
BRAFV600E基因突变位点一、BRAF基因的作用BRAF基因是编码BRAF蛋白的基因，它在细胞信号传导通路中起着重要作用。
BRAF蛋白是一种激酶，参与调节细胞生长、分化和凋亡。
BRAF基因突变可以引起信号通路的异常激活，导致细胞异常增殖，从而促进肿瘤的发生和发展。
二、BRAFV600E突变位点BRAFV600E突变是BRAF基因中最常见的突变类型。
它主要发生在BRAF基因中的第600位点，即谷氨酸（E）被缬氨酸（V）所替代。
这种突变会导致BRAF蛋白的激酶活性持续增强，使其不受内在的调控而持续处于活跃状态，从而引发细胞的异常增殖。
三、BRAFV600E突变与肿瘤的关系1. 乳腺癌BRAFV600E突变在乳腺癌中并不常见，但一些研究表明，它可能与一些乳腺癌的发生和预后相关。
部分研究发现，BRAFV600E突变与乳腺癌中的浸润性乳腺癌和高级别浸润性乳腺癌相关。
一些临床试验还表明，针对BRAFV600E突变的靶向治疗可能对一些乳腺癌患者有效。
2. 甲状腺癌BRAFV600E突变在甲状腺癌中非常常见，约占甲状腺癌患者的40至50。
该突变与甲状腺癌的临床病理特征、预后及预后不良等紧密相关。
BRAFV600E突变已经成为甲状腺癌的一个重要的分子诊断标志物。
3. 黑色素瘤BRAFV600E突变在黑色素瘤中是最常见的BRAF突变类型，约占患者的50。
该突变不仅与黑色素瘤的发生、发展密切相关，还已成为黑色素瘤的靶向治疗的重要标志。
4. 大肠癌在大肠癌中，BRAFV600E突变约占患者的10。
该突变通常与大肠癌的恶性程度、预后及预后不良相关。
四、BRAFV600E突变的检测针对BRAFV600E突变的检测对临床诊断和治疗具有重要意义。
目前，常用的检测方法包括PCR、基因测序和免疫组织化学染色等。
其中，PCR和基因测序是常用的分子生物学检测方法，通常用于组织或血液标本。
免疫组织化学染色能够直观地显示BRAFV600E突变在肿瘤组织中的存在，对辅助诊断有很大帮助。
BRAF基因与甲状腺癌分子诊疗的研究进展
BRAF基因与甲状腺癌分子诊疗的研究进展作者：陈思睿曹仁贤来源：《中国医学创新》2013年第02期【摘要】对甲状腺结节进行细针穿刺细胞学检查，给临床医生诊断甲状腺肿瘤提供了一个新的信息。
该技术在甲状腺癌的临床诊断中，特别是BRAF基因的应用，在一定程度上提高了甲状腺癌诊疗水平。
国内外最新研究表明，BRAF基因检测为甲状腺癌的诊断和预后提供了参考，并给临床上甲状腺癌的初始化治疗指明了一个方向。
对于临床细针穿刺细胞学检测不能确定的甲状腺癌，BRAF分子检测技术可作为一个有用的检测手段，为临床诊断甲状腺癌提供一个决定性的参考，使更多的甲状腺癌患者得到个体化的治疗。
本文就BRAF基因与甲状腺癌分子诊疗的关系进行综述。
【关键词】 BRAF；细胞学；分子诊断；甲状腺癌甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，甲状腺癌来自滤泡或者滤泡旁细胞。
滤泡源性肿瘤最普遍存在于甲状腺癌中，包括乳头状癌、卵泡癌和嗜酸性细胞癌。
这些分化型甲状腺癌占所有甲状腺恶性肿瘤的95%[1]。
过去几十年里整个西方世界甲状腺癌的发病率在增加。
我国甲状腺癌的发病率由10/100万升到约30/100万～40/100万；而美国则增长了300%，乳头状癌大概占所有甲状腺癌的80%～90%[2]。
临床上诊断甲状腺癌的方法非常多，如细针穿刺细胞学检查、PET/CT、DNA测序荧光原位杂交、PCR、逆转录PCR、实时PCR以及单链构象多态性分析PCR等，在一定程度上都能对甲状腺癌的诊断提供帮助，但在准确率上存在一定的假阴性。
最近的研究表明，对甲状腺结节进行BRAF基因的检测对于排除或诊断甲状腺癌具有重要的临床意义。
由此可见，BRAF基因的检测在甲状腺癌的临床诊断中扮演着至关重要的作用。
以下就临床上对甲状腺癌诊断具有重要作用的检测方法进行阐述。
1 细针穿刺细胞学检查在甲状腺癌诊断中的局限性1.1 细针穿刺细胞学检查的局限性甲状腺结节为临床上常见的甲状腺疾病，但仅有5%的甲状腺结节发展为恶性肿瘤。
甲状腺癌的遗传变异与个体化治疗
甲状腺癌的遗传变异与个体化治疗甲状腺癌是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率逐年增加。
研究表明，甲状腺癌的遗传变异与个体化治疗有着密切的关系。
本文将从甲状腺癌的遗传基础、遗传变异的类型以及个体化治疗等方面进行探讨。
一、甲状腺癌的遗传基础甲状腺癌的发生与个体遗传因素密切相关。
遗传研究发现，多基因和环境因素的复合作用是甲状腺癌的发病机制。
其中，基因突变、染色体重排和表观遗传调控异常等变异形式常见。
这些遗传变异可能导致细胞增殖、凋亡、分化和侵袭等关键生物学过程受到异常调控，从而促进甲状腺癌的形成。
二、甲状腺癌的遗传变异类型1. 基因突变：甲状腺癌中最常见的基因突变是BRAF基因V600E 突变和RAS基因突变。
BRAF基因突变可导致RAF/MAPK信号通路过度激活，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭；RAS基因突变则可以使细胞增殖信号持续传导，促进癌细胞的生长。
2. 染色体重排：染色体重排是一种常见的基因结构异常，能够导致基因重排、融合和新基因的形成。
其中，RET/PTC和PAX8/PPARγ等基因重排与甲状腺乳头状癌的发生密切相关。
3. 表观遗传调控异常：表观遗传调控是指对基因表达的调控不依赖于DNA序列变化，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。
甲状腺癌中的表观遗传调控异常主要表现为DNA甲基化的变化和组蛋白修饰的异常，这些异常会导致关键基因的异常表达，从而参与肿瘤的发生发展。
三、甲状腺癌的个体化治疗个体化治疗是根据患者的遗传基因变异特点，精确地选择适应性治疗方案，以提高疗效和减少不良反应。
在甲状腺癌的个体化治疗中，下述几个方面具有重要意义。
1. 靶向治疗：基于甲状腺癌遗传变异的特点，靶向治疗成为重要的治疗策略。
例如，针对BRAF V600E突变的甲状腺乳头状癌，可选择给药BRAF抑制剂以抑制其异常信号通路。
此外，还可以选择基于HER2、V600E或RET/PTC等的靶向治疗策略。
2. 免疫治疗：免疫治疗是近年来的研究热点，其通过激活患者自身的免疫应答来抑制肿瘤的生长。
甲状腺癌的细胞信号通路与治疗靶点
甲状腺癌的细胞信号通路与治疗靶点甲状腺癌是一种较为常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率在近年来呈上升趋势。
了解甲状腺癌的细胞信号通路以及治疗靶点对于该病的诊断和治疗具有重要的意义。
本文将介绍甲状腺癌的细胞信号通路，并探讨治疗靶点及其临床应用。
一、甲状腺癌的细胞信号通路甲状腺癌的发展与多个信号通路的异常激活密切相关。
其中，最为常见和重要的信号通路包括：RAS/MAPK、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin 等。
1. RAS/MAPK信号通路RAS/MAPK信号通路在甲状腺癌的发生过程中起着重要的作用。
该信号通路的异常激活会导致细胞的增殖和生存能力增强，促进肿瘤的发展和进展。
因此，RAS/MAPK信号通路被认为是甲状腺癌治疗的重要靶点。
2. PI3K/AKT信号通路PI3K/AKT信号通路在多种恶性肿瘤中发挥着重要的作用，包括甲状腺癌。
该信号通路的激活与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移相关。
因此，PI3K/AKT信号通路被认为是甲状腺癌治疗的重要靶点。
3. Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育和成年生理过程中起着关键作用。
该信号通路在多种肿瘤中异常激活，导致肿瘤细胞的增殖和侵袭增强。
研究发现，Wnt/β-catenin信号通路在甲状腺癌中也发挥着重要作用，并成为治疗的潜在靶点。
二、甲状腺癌的治疗靶点针对甲状腺癌的细胞信号通路异常激活，研究人员不断寻找治疗的新靶点，并进行有效的干预。
以下是几个常用的治疗靶点：1. BRAFBRAF是RAS/MAPK信号通路中的一个关键分子，在甲状腺癌中常常发生突变。
因此，针对BRAF突变的抑制剂成为治疗甲状腺癌的一种重要策略。
2. PI3KPI3K是PI3K/AKT信号通路的关键分子，在多种恶性肿瘤中异常激活。
抑制PI3K的药物有望成为甲状腺癌的治疗新靶点。
3. β-cateninβ-catenin是Wnt/β-catenin信号通路的核心分子，与甲状腺癌的发生和发展密切相关。
BRAF V600E突变对甲状腺乳头状癌发生及预后的影响
甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer ，PTC)是甲状腺癌中最常见的病理类型，占所有甲状腺癌的85%~90%。
由于其惰性的生物学行为，PTC 患者的预后良好，10年疾病总生存率甚至超过9.0%［1］。
但近年来甲状腺癌的发病率逐渐攀升，中国的流行病学研究提示，近30年间甲状腺癌的发病率已升高近3倍，2015年中国新发甲状腺癌发病率达到90.0%［2］。
此外，晚期难治性甲状腺癌的患者数量亦逐渐增多［3］。
因此探寻甲《中国癌症杂志》2017年第27卷第2期 CHINA ONCOLOGY 2017 Vol.27 No.2145BRAF V600E突变对甲状腺乳头状癌发生及预后的影响张婷婷，渠 宁，史荣亮 综述，嵇庆海 审校复旦大学附属肿瘤医院头颈外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032 ［摘要］ 甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)是甲状腺癌最常见的病理类型。
PTC通常预后良好，但近年来甲状腺癌的发病率逐年攀升。
随着患病人数的不断增多，中晚期难治性甲状腺癌患者不再少见。
因此，越发庞大的甲状腺癌患者群体的管理与诊治已成为巨大的考验。
BRAFV600E 基因突变是乳头状癌经典DNA相关标志物，目前已被广泛应用于甲状腺癌的术前诊断和预后评估，并且作为潜在的治疗靶点受到越来越多的关注。
因此，正确全面的了解BRAFV600E 基因突变可以帮助我们对PTC的发生、发展及生物学行为有更进一步的了解，并为PTC患者管理方式与治疗策略提供新的方向。
［关键词］ BRAFV600E 突变；甲状腺乳头状癌；肿瘤发生；侵袭性；预后；生存分析 DOI: 10.19401/ki.1007-3639.2017.06.011 中图分类号：R736.1 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2017)02-0145-06Effects of BRAF V600E mutation on oncogenesis and prognosis in papillary thyroid cancer ZHANGTingting, QU Ning, SHI Rongliang, JI Qinghai (Department of Head and Neck Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)Correspondence to: JI Qinghai E-mail: jiqinghai@ ［Abstract ］ Papillary thyroid cancer (PTC) is the most common pathological type of thyroid cancer, always with favorable prognosis. However, the incidence of thyroid cancer recently appeared to be an increasing trend. Because of the increased amount of patients, refractory thyroid cancer was not rare anymore. Hence, we are facing a big challenge how to manage and treat the increasing number of patients. BRAF V600E mutation is a classic DNA-relative biomarker for PTC, and widely used in preoperative diagnosis and evaluation of prognosis. As a potential therapeutic target, it attracted more and more attention. Recognizing BRAF V600E mutation can help us to know oncogenesis and biological behavior of PTC better and provide profitable treatment and management. ［Key words ］ BRAF V600E mutation; Papillary thyroid cancer; Oncogenesis; Aggressiveness; Prognosis; Survival analysis通信作者：嵇庆海 E-mail ：jiqinghai@状腺癌发生、发展的关键分子，既有利于甲状腺癌的早期诊断与合理治疗，亦有利于更好的理解常规治疗无效的原因，从而为新技术在晚期甲状腺癌中的应用奠定基础。
BRAF突变型甲状腺癌靶向治疗耐药的研究进展
BRAF突变型甲状腺癌靶向治疗耐药的研究进展
耿霖;胡琳斐;阮先辉;郑向前
【期刊名称】《西安交通大学学报(医学版)》
【年(卷),期】2024(45)1
【摘要】甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤,发病率逐年增加,但绝大多数亚型经过传统手术、促甲状腺激素(TSH)抑制治疗和131 I治疗后,预后好。
随着现代医学的进步发展,对于少数传统治疗效果不佳的甲状腺癌,分子诊断及靶向治疗使甲状腺癌的治疗手段得到进一步的丰富,其中BRAF突变在甲状腺癌中广泛存在,但其对131 I治疗常常表现出原发性耐药或反应不佳。
BRAF突变的靶向药物导致原发或继发耐药的因素可能包括,耐药克隆的扩张、相关通路的激活、内在突变的发生或新的遗传及表观遗传的改变等。
本文将对BRAF突变型甲状腺癌靶向治疗耐药的研究进展做一综述。
【总页数】7页(P55-61)
【作者】耿霖;胡琳斐;阮先辉;郑向前
【作者单位】天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科
【正文语种】中文
【中图分类】R736.1
【相关文献】
1.甲状腺癌BRAF突变与分子靶向治疗
2.BRAF突变型黑色素瘤的耐药性机制及治疗最新研究进展
3.BRAF非V600E突变型肺癌靶向治疗的策略探索
4.BRAF基因
突变型甲状腺癌患者血清TSH TgAb MK表达及临床意义5.BRAF V600E基因突变与甲状腺癌病理生物学特点及其靶向治疗的研究进展
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braf 病理诊断分类
braf 病理诊断分类BRAF基因突变是一种常见的肿瘤病理诊断分类，特别是在黑色素瘤和乳腺癌中。
本文将从BRAF基因的功能、突变类型以及相关肿瘤的病理特征等方面进行阐述。
BRAF基因是人类基因组中的一个重要成员，它编码的蛋白质是一种酪氨酸激酶。
BRAF蛋白激活了细胞信号传导通路中的下游分子，参与细胞增殖、分化和存活等生物学过程。
然而，BRAF基因的突变会导致其蛋白质的功能异常，进而影响细胞的生理状态。
BRAF基因突变主要分为V600E型和非V600E型两大类。
其中，V600E型突变最为常见，占据了大部分的BRAF突变情况。
这种突变导致BRAF蛋白质中的氨基酸第600位的氨基酸从原来的谷氨酸（Valine，V）突变为谷氨酸（Glutamic acid，E），从而改变了蛋白质的结构和功能。
而非V600E型突变则包括其他位置的突变，如K601E、G469A等。
根据研究，BRAF基因突变在不同的肿瘤类型中表现出不同的病理特征。
以黑色素瘤为例，研究表明，约50%的黑色素瘤患者存在BRAF基因的突变。
而且，携带BRAF突变的黑色素瘤具有一些特殊的临床和病理特征，如早发性、多发性、青年发病、颜面部病变、弥漫性浸润生长等。
此外，BRAF突变还与黑色素瘤的预后相关，携带BRAF突变的黑色素瘤患者预后相对较差。
除了黑色素瘤，乳腺癌中也存在BRAF基因突变。
研究发现，BRAF 突变在乳腺癌中的发生率约为3%-5%。
而且，与其他类型的乳腺癌相比，携带BRAF突变的乳腺癌在病理特征上也有所不同。
BRAF 突变的乳腺癌通常表现为较小的肿瘤大小、低级别的肿瘤分级、低分子亚型以及较好的预后等。
BRAF突变还与其他一些肿瘤类型的发生相关，如结直肠癌、甲状腺癌等。
在结直肠癌中，BRAF突变通常与微卫星不稳定性（MSI）相关。
而在甲状腺癌中，BRAF突变则与乳头状癌的发生密切相关。
BRAF基因突变作为一种重要的肿瘤病理诊断分类，与多种肿瘤的发生和发展密切相关。
甲状腺癌的基因诊断和靶向治疗
甲状腺癌的基因诊断和靶向治疗甲状腺癌是一种比较常见的恶性肿瘤，发病率不断增加。
虽然普通的治疗方法已经可以帮助很多患者，但随着科技发展和医疗技术的提高，基因诊断和靶向治疗正在成为甲状腺癌治疗的重要手段。
一、甲状腺癌基因诊断基因诊断是一项利用分子遗传学技术，通过检测DNA序列变异来判断某种疾病风险和患病机理的方法。
对于甲状腺癌而言，基因诊断可以有效地帮助医生确定病人的患病类型和分级，从而选择更精准、更针对性的治疗方案。
目前最常用的甲状腺癌基因诊断方法包括肿瘤基因突变检测和癌症基因表达检测。
前者主要是检测甲状腺癌特有基因的点突变情况，有助于预测病人的存活率和预后情况。
而后者是通过检测不同癌种所特有的特定基因表达情况来辅助诊断和分类。
二、甲状腺癌靶向治疗靶向治疗是一种更为精准、个性化的治疗方法，通过对肿瘤细胞特定的分子靶点进行干预，达到治疗的目的。
与传统的化疗相比，靶向治疗具有治疗效果更好、毒副作用较小等优势。
在甲状腺癌的治疗中，靶向治疗也已经开始广泛应用。
目前针对甲状腺癌的靶向治疗药物主要有抑制甲状腺激素合成的提高剂（TKI）、抑制细胞增殖的信号通路抑制剂等。
这些药物可以帮助病人减轻症状，降低肿瘤生长速度，提高患者的生存率，并且在肿瘤复发或转移的情况下也有一定的辅助作用。
三、基因诊断与靶向治疗的应用案例现在，我们来看看具体的案例，如何运用基因诊断和靶向治疗帮助病人更好地治疗甲状腺癌。
Case1：运用基因突变检测诊断甲状腺乳头状癌甲状腺乳头状癌是一种比较常见的甲状腺癌，但对于不同类型的乳头状癌，治疗方法也有所不同。
医生需要根据患者的基因突变情况，选择更为精准的治疗方案。
通过分析甲状腺乳头状癌患者的肿瘤基因突变情况，可以发现其BRAF基因发生了一些突变。
BRAF是甲状腺癌的常见突变基因之一，其突变可以导致肿瘤细胞的增殖和侵袭，通过选择BRAF靶向抑制剂进行治疗，可以有效地降低肿瘤的风险和复发率。
Case 2：运用靶向治疗药物治疗甲状腺癌侵袭和转移甲状腺癌是一种比较容易转移和侵袭的癌症，靶向治疗药物在这方面也有很好的应用。
甲状腺癌基因突变和亚型
甲状腺癌的基因突变和亚型与其发病机制和临床表现密切相关。
以下是一些关于甲状腺癌基因突变和亚型的重要信息：
基因突变：甲状腺癌的基因突变主要涉及BRAF、RAS和RET等基因。
其中，BRAF V600E致癌突变是甲状腺癌中最常见的变异，存在于约45%的甲状腺乳头状癌（PTC）中。
这种突变通过激活MAPK 通路来驱动肿瘤的发生。
除了BRAF突变外，RAS致癌基因突变也存在于一部分PTC中，主要与NRAS突变有关。
在甲状腺滤泡状癌（FTC）中，RET/PTC重排是一种常见的基因异常。
甲状腺癌亚型：根据病理类型，甲状腺癌主要分为乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、髓样癌（MTC）和未分化癌（ATC）等亚型。
其中，PTC是最常见的类型，约占所有甲状腺癌的80%以上。
FTC 是第二常见的类型，约占10%-15%。
MTC和ATC则较为罕见，分别约占5%和1%-2%。
总的来说，甲状腺癌的基因突变和亚型对于理解其发病机制、制定治疗方案和预测预后具有重要意义。
然而，目前对于甲状腺癌的研究仍有许多未知领域需要深入探索。
如果您有关于甲状腺癌的具体问题或疑虑，建议咨询专业医生或科研机构以获取更详细的信息和建议。
braf基因突变丰度参考值
braf基因突变丰度参考值1.引言1.1 概述概述部分的内容可以从如下角度展开：在肿瘤研究领域中，基因突变是一种重要的生物标记物，它们能够揭示肿瘤的发病机制、预后情况及治疗反应等关键信息。
其中，Braf基因突变在许多癌症类型中具有重要的临床意义，如甲状腺癌、黑色素瘤等。
Braf 基因突变通常导致其编码的蛋白激酶的过度激活，从而促进癌细胞的增殖和生存，此情况为患者提供了特定的靶向治疗选择。
然而，单纯检测Braf基因是否突变并不能满足临床应用的需要。
由于Braf基因突变存在多个突变位点以及突变的丰度差异，临床医生需要准确的突变丰度参考值来辅助诊断和治疗决策。
突变丰度参考值是指在一定样本中Braf基因突变所占比例的参考标准，它可用于判断突变的严重程度、预测治疗效果等。
因此，本文旨在探讨Braf基因突变丰度参考值的重要性以及确定方法，以期为临床医生提供准确、可靠的参考依据。
首先，我们将介绍Braf基因突变的意义，包括其在肿瘤发生、发展中的作用。
接着，我们将探讨目前常用的Braf基因突变检测方法，以及它们的优缺点。
最后，我们将重点关注Braf基因突变丰度参考值的重要性，并介绍不同的确定方法及其应用前景。
通过本文的阐述，我们希望能够对Braf基因突变丰度参考值有一个全面的了解，促进其在临床实践中的应用以及为患者提供更为个性化、精准的治疗方案。
1.2文章结构文章结构是一个文档的组织框架，它帮助读者理清文章的脉络和逻辑顺序。
在本文中，我们将按照以下结构展开讨论Braf基因突变丰度参考值的相关内容：1. 引言1.1 概述1.2 文章结构1.3 目的2. 正文2.1 Braf基因突变的意义2.2 Braf基因突变的检测方法3. 结论3.1 Braf基因突变丰度参考值的重要性3.2 Braf基因突变丰度参考值的确定方法在引言部分，我们将概述Braf基因突变丰度参考值的研究背景和意义。
接着，我们将详细介绍文章的结构，包括各个章节的内容和组织方式。
甲状腺癌靶向治疗
2020/11/4
22
一项二期临床研究观察了所有组织学亚型（甲状腺乳 头状癌、甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌），其结果 显示：30%患者出现部分缓解（PR），有38%患者表现 为疾病稳定（SD），有7%的患者出现疾病进展（PD）
甲状腺乳头状癌（45例）：31%(14/45)部分缓解 （PR）、42%（19/45）疾病稳定（SD）、6%（3/45） 进展（PD）
进展期、晚期或转移性甲状腺髓样癌患者中有 81%表现为疾病稳定（SD）客观反应率（OR）为 2%。中位PFS为48周，83%的患者出现血清降钙素 水平下降
虽然客观反应率（OR）低：14%和2% 在这两项研究中疾病稳定（SD）的患者数量相当可观：67%和81%
2020/11/4
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阿昔替尼是一种选择性抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的TIK1药物
2020/11/4
8
02
靶向治疗靶点
2020/11/4
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与甲状腺癌发病密切相关的基因：BRAF基因、RET 基因
2020/11/4
10
参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴转移和全身转移等过程, 从 DNA 到蛋白/酶水平的任何细胞分子：血小板源性生长因子受体（PDGFR）、 表皮生长因子受体 （EGFR）、血管内皮生长因子受体 （ VEGFR）
副作用：手足综合征、皮疹、疲劳、腹泻、QT间期延长、出血、高血压、角化棘皮瘤 鳞状细胞癌
2020/11/4
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30 例进展期甲状腺癌患者服用索拉非尼( 400 mg，2 次 /d) ，4 周为 1 个疗程，根据实体瘤疗效评价标 准( RECIST) ，其中PR 23% ( 7 /30) ，维持 18 ～ 84 周不等；病情稳定持续(SD) 89 周以上的占 53% ( 16 /30) ；甲状腺球蛋白水平降低的占 95% ( 28 /30)
甲状腺乳头状癌中BRAFV600E点突变和ki-67蛋白的表达及其相关性研究
甲状腺乳头状癌中BRAFV600E点突变和ki-67蛋白的表达及其相关性研究导言：甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤类型之一，BRAFV600E点突变是PTC中最常见的激酶突变。
过去的研究表明，该突变与乳头状癌肿瘤更具侵袭性、预后差以及复发的风险增加相关。
同时，ki-67蛋白是一个衡量细胞增殖活性的标志物，其表达水平与PTC的生长和预后密切相关。
本研究旨在探究BRAFV600E点突变和ki-67蛋白在PTC中的表达以及二者之间的相关性。
方法：本研究纳入了100例经手术后病理确诊为PTC的患者。
采集患者的肿瘤组织标本，并使用聚合酶链式反应（PCR）和免疫组织化学染色法分别检测BRAFV600E点突变和ki-67蛋白的表达水平。
同时，还收集了患者的临床资料，包括性别、年龄、肿瘤大小、TNM分期等。
结果：研究结果显示，在100例PTC患者中，82例（82%）患者的肿瘤组织中检测到BRAFV600E点突变。
免疫组织化学染色结果显示，ki-67蛋白的表达水平在PTC组织中显著高于正常甲状腺组织（P<0.001）。
此外，BRAFV600E点突变与ki-67蛋白的表达在PTC患者中呈正相关（P<0.001）。
进一步分析发现，BRAFV600E点突变和高ki-67蛋白表达水平与PTC的临床分期和淋巴结转移呈正相关。
然而，与性别、年龄以及肿瘤大小无显著关联。
讨论：本研究结果确认了BRAFV600E点突变在PTC中的高频率表达，表明BRAFV600E点突变可能成为PTC的潜在标记物。
此外，我们观察到ki-67蛋白的高表达与PTC的侵袭性和预后密切相关，这与之前的研究结果一致。
值得注意的是，本研究还发现BRAFV600E点突变与ki-67蛋白的表达在PTC中呈正相关，这表明BRAFV600E点突变可能通过促进细胞增殖来影响乳头状癌的发展。
结论：本研究结果证实了BRAFV600E点突变和ki-67蛋白表达在PTC中的高水平，并发现二者之间存在相关性。
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变为 Ｂ Ａ １９ Ａ点突 变 ，７ ９位点 的胸腺 嘧啶被腺 嘌 呤 Ｒ ＦＴ ７ ９ １９
替代 ， 从而导致蛋 白质产物 中 ６０位 的赖氨酸 （ 被谷 氨酸 ０ Ｖ） （ 替代 （ ６０ ， ６０ Ｅ） Ｖ ０ Ｅ） Ｖ ０ Ｅ氨基 酸改 变 ， ５ ９位 的苏 氨酸 在 ９ 活化性磷 酸化位点 附近插入了一个负性 调节残基 ， 响 了活 影 化片段与结合 Ａ Ｐ的 Ｐ环 的连接 （ 连接 在正 常情 况 下维 Ｔ 此 持着 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ的非活化状态 ） 从而致 使 Ｂ Ａ ， Ｒ Ｆ的活 化 ， 突变 该 体可模拟 活化 区域 的磷 酸化过程 ， 经级 联式激活通过 Ｒ Ｓ一 Ａ
都未 曾发 现 此 突变 。Ｘｎ 总 结 了 ２ ｉ ｇ ９个 研 究 结 果 ， 现 发 １５ ８ ６例乳头状癌 中 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变率 为 ４ ％ ，６ ４ １５例滤 泡癌 、５ ６ 例髓样癌 及 ５ ２例 良性 肿瘤 均无 Ｂ Ａ ４ Ｒ Ｆ突变 。 ＢＡ Ｒ Ｆ突变是 甲状腺乳 头状癌 最常见 的起 始事 件 ， ＜ 在
生长 、 增殖 和凋 亡 ， 当其 发 生 改变 时则 可 能导 致 肿瘤 形 成 。
２０ ０ ２年 ， ａｉｓ Ｄ ｖｅ 等 首先 发 现 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ基 因在 ６ ％ 以上 的恶 性 ０ 黑 色 素瘤 及 少 数 的 肠 癌 、 癌 和 卵 巢 癌 等 多 种 肿 瘤 细 胞 中都 肺
ＢＡ Ｒ Ｆ突变对疾 病预后的影响 ， 目前 观点不一致 ， 日本一
有突变 。Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变可发生 于 １ １和 ｌ 显子 ， 其热 点 突 ５外 但
项研 究对 ６０例 甲状 腺癌 患者 平均 随访 ８ ３ ０ ３± ５周 ， 果发 结 现ＢＡ Ｒ Ｆ突变 的患者与野生型相 比生存率并未下 降 ， 、Ｏ年 ５１
【 关键词 】 甲状腺癌 ； Ｒ Ｆ突变 ； 向治疗 ＢＡ 靶
【 中图分 类号】 ７６ １ Ｒ ３．
【 文献标识码 】 Ａ
Ｄ Ｉ１．９９ｊｉｎ１７ — ９２２ １．０６ Ｏ ： ３６／． ｓ．６２ ４９．０２ １．７ ０ ｓ
【 文章编号 】 ６２—４ ９ １７ ９ ２一（０ ２ １ ２ １ ）０—２７ ０ １７— ３
瘤医学 ２ １ ０ ２年 １ ０月 第 ２ ０卷第 １ ０期
ＭＯ Ｅ Ｎ Ｏ Ｃ Ｌ Ｇ Ｏ ｔ２ １ ， Ｏ ．０ Ｎ ． ０ Ｄ Ｒ Ｎ Ｏ Ｏ Ｙ， ｃ ０ ２ Ｖ Ｌ ２ ， Ｏ １ ．
． １７． ２７
甲状 腺 癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突 变 与分 子 靶 向 治疗
代 文莉 ， 邦平 ， 崔 胡 涛 严 凯 胡 ， ， 伟
甲状腺 癌是 最常见的 内分泌系 统的恶性 肿瘤 ， 排女性第
Ｒ Ｆ—ＭＥ Ａ Ｋ—ＭＡ Ｋ信号传导通路 引起 细胞 的异常增殖和分 Ｐ 化 ， 究 证 实 Ｂ Ａ ６０ 突 变 使 酶 催 化 活 性 增 加 ５ ０ 研 Ｒ Ｆ Ｖ ０Ｅ ０
倍 』最终 导致 肿瘤的形成 。 ，
２ 甲状 腺 Ｂ Ｆ基 因突 变 及 功 能 ＲＡ
中发 现 有 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突 中 滤 髓
因、 抑癌基 因的 突变 、 激活 、 活 、 失 缺失 等相关 。在 甲状 腺癌
已知 的 基 因 突变 中 ， 括 Ｒ Ｓ突 变 、 Ｒ Ｆ突 变 、 Ｅ ／ Ｔ 包 Ａ Ｂ Ａ Ｒ Ｔ Ｐ Ｃ重
甲状腺癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变 ９ ％ 以上 均 发 生 于第 １ ０ ５外 显子 Ｂ Ａ １９ Ａ突变 ， 中甲状腺乳 头状癌 中的 Ｂ Ａ Ｒ ＦＴ ７９ 其 Ｒ Ｆ突变检 出率达 ２ ％ 一８ ％ ， 次于黑 色素瘤 ， 居第二 位 Ｊ ９ ７ 仅 位 。到 目
前 为止 ， 也仅在乳 头状癌 或 由乳头状癌演 化而来 的未分化癌
４ ｍ 的 微 小 癌 中也 可 检 出 ， 乳 头 状 癌 的三 个 主 要 病 理 亚 ｍ 在
排 、Ａ ８一Ｐ Ａ ￣重排 ， 中 Ｂ Ａ ＰＸ Ｐ Ｒ／ 其 Ｒ Ｆ突 变的发 生率最 高 。近 年研究表明 ， 甲状腺 癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ基 因突 变在 诊 断、 预后评 价 及 分子靶 向治疗具有 十分重 要的意义 。本文就 甲状腺癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ 突变及分子靶 向治疗进展进行 综述 。
１ Ｂ Ａ 基 因 热 点 突 变 及 活 化 Ｒ Ｆ
型 中， Ｒ Ｆ突变 主要发生 于高细胞 变型及常规型 中， 少发 ＢＡ 较 生于滤泡变 型中 ， 前两 者较后 者更 易发 生淋 巴转移 ， 也 而 这 说明 了 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变在 乳头 状癌 进展 中 的作 用 。研 究 发现 甲 状腺细胞表达 Ｖ ０ Ｅ Ｂ Ａ ６０ Ｒ Ｆ突 变的转 基 因 鼠会 产生 乳头 状 癌 ， 向未 分化癌 转化 Ｊ 这一 实验 结果揭 示 了 Ｂ Ａ 并 ， Ｒ Ｆ在 乳
头状癌形成及进展 中的作用。
ＢＡ Ｒ Ｆ基 因是 Ｒ Ｔ和 Ｒ Ｓ的下游信号分子 ， Ｅ Ａ 其编码 的 Ｂ
型有 丝分裂 原 激 活 的蛋 白依 赖性 激 酶 （ ｒｆ 是 Ｒ Ｓ Ｒ ／ ｂａ） Ａ ／ ＡＦ
Ｍ ＫＭ Ｒ Ｅ ／ Ａ Ｋ信号通路 的关键 成分 ， 该信 号通 路 调节 细胞 的
七 位的恶性肿瘤 ， 占全 身恶 性肿 瘤 的 １ ， ％ 男性 占 ０ ５ ， ． ％ 女
性 占 １５ ， ． ％ 近期 的流行 病学 调 查显 示 ， 加 拿大 、 国 、 在 美 欧 洲、 中国和韩 国， 其发 病率 呈上升 趋势 … 。甲状腺 癌病 理类 型 主要 包括 乳头状 癌 、 滤泡状 癌 、 髓样癌 、 分化癌 ， 头状 未 乳 癌和滤泡状 癌属 分化型 甲状腺 癌 ， 占总数 的 ９ ％ 以上 ， ０ 预后 良好 ， 中乳 头 状 癌 占成 人 的 ６ ％ 和 儿 童 甲状 腺 癌 的全 其 ０ 部 。甲状腺癌 的发生 、 恶性 程度 的改变 可 能 与众 多 癌基