甲状腺癌BRAF突变与分子靶向治疗
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中发 现 有 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突 变 ， 泡 癌 、 样 癌 或 甲 状 腺 良 性 肿 瘤 中 滤 髓
因、 抑癌基 因的 突变 、 激活 、 活 、 失 缺失 等相关 。在 甲状 腺癌
已知 的 基 因 突变 中 ， 括 Ｒ Ｓ突 变 、 Ｒ Ｆ突 变 、 Ｅ ／ Ｔ 包 Ａ Ｂ Ａ Ｒ Ｔ Ｐ Ｃ重
甲状腺 癌是 最常见的 内分泌系 统的恶性 肿瘤 ， 排女性第
Ｒ Ｆ—ＭＥ Ａ Ｋ—ＭＡ Ｋ信号传导通路 引起 细胞 的异常增殖和分 Ｐ 化 ， 究 证 实 Ｂ Ａ ６０ 突 变 使 酶 催 化 活 性 增 加 ５ ０ 研 Ｒ Ｆ Ｖ ０Ｅ ０
倍 』最终 导致 肿瘤的形成 。 ，
２ 甲状 腺 Ｂ Ｆ基 因突 变 及 功 能 ＲＡ
都未 曾发 现 此 突变 。Ｘｎ 总 结 了 ２ ｉ ｇ ９个 研 究 结 果 ， 现 发 １５ ８ ６例乳头状癌 中 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变率 为 ４ ％ ，６ ４ １５例滤 泡癌 、５ ６ 例髓样癌 及 ５ ２例 良性 肿瘤 均无 Ｂ Ａ ４ Ｒ Ｆ突变 。 ＢＡ Ｒ Ｆ突变是 甲状腺乳 头状癌 最常见 的起 始事 件 ， ＜ 在
【 关键词 】 甲状腺癌 ； Ｒ Ｆ突变 ； 向治疗 ＢＡ 靶
【 中图分 类号】 ７６ １ Ｒ ３．
【 文献标识码 】 Ａ
Ｄ Ｉ１．９９ｊｉｎ１７ — ９２２ １．０６ Ｏ ： ３６／． ｓ．６２ ４９．０２ １．７ ０ ｓ
【 文章编号 】 ６２—４ ９ １７ ９ ２一（０ ２ １ ２ １ ）０—２７ ０ １７— ３
瘤医学 ２ １ ０ ２年 １ ０月 第 ２ ０卷第 １ ０期
ＭＯ Ｅ Ｎ Ｏ Ｃ Ｌ Ｇ Ｏ ｔ２ １ ， Ｏ ．０ Ｎ ． ０ Ｄ Ｒ Ｎ Ｏ Ｏ Ｙ， ｃ ０ ２ Ｖ Ｌ ２ ， Ｏ １ ．
． １７． ２７
甲状 腺 癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突 变 与分 子 靶 向 治疗
代 文莉 ， 邦平 ， 崔 胡 涛 严 凯 胡 ， ， 伟
１ Ｂ Ａ 基 因 热 点 突 变 及 活 化 Ｒ Ｆ
型 中， Ｒ Ｆ突变 主要发生 于高细胞 变型及常规型 中， 少发 ＢＡ 较 生于滤泡变 型中 ， 前两 者较后 者更 易发 生淋 巴转移 ， 也 而 这 说明 了 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变在 乳头 状癌 进展 中 的作 用 。研 究 发现 甲 状腺细胞表达 Ｖ ０ Ｅ Ｂ Ａ ６０ Ｒ Ｆ突 变的转 基 因 鼠会 产生 乳头 状 癌 ， 向未 分化癌 转化 Ｊ 这一 实验 结果揭 示 了 Ｂ Ａ 并 ， Ｒ Ｆ在 乳
生长 、 增殖 和凋 亡 ， 当其 发 生 改变 时则 可 能导 致 肿瘤 形 成 。
２０ ０ ２年 ， ａｉｓ Ｄ ｖｅ 等 首先 发 现 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ基 因在 ６ ％ 以上 的恶 性 ０ 黑 色 素瘤 及 少 数 的 肠 癌 、 癌 和 卵 巢 癌 等 多 种 肿 瘤 细 胞 中都 肺
４ ｍ 的 微 小 癌 中也 可 检 出 ， 乳 头 状 癌 的三 个 主 要 病 理 亚 ｍ 在
排 、Ａ ８一Ｐ Ａ ￣重排 ， 中 Ｂ Ａ ＰＸ Ｐ Ｒ／ 其 Ｒ Ｆ突 变的发 生率最 高 。近 年研究表明 ， 甲状腺 癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ基 因突 变在 诊 断、 预后评 价 及 分子靶 向治疗具有 十分重 要的意义 。本文就 甲状腺癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ 突变及分子靶 向治疗进展进行 综述 。
ＢＡ Ｒ Ｆ突变对疾 病预后的影响 ， 目前 观点不一致 ， 日本一
有突变 。Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变可发生 于 １ １和 ｌ 显子 ， 其热 点 突 ５外 但
项研 究对 ６０例 甲状 腺癌 患者 平均 随访 ８ ３ ０ ３± ５周 ， 果发 结 现ＢＡ Ｒ Ｆ突变 的患者与野生型相 比生存率并未下 降 ， 、Ｏ年 ５１
头状癌形成及进展 中的作用。
ＢＡ Ｒ Ｆ基 因是 Ｒ Ｔ和 Ｒ Ｓ的下游信号分子 ， Ｅ Ａ 其编码 的 Ｂ
型有 丝分裂 原 激 活 的蛋 白依 赖性 激 酶 （ ｒｆ 是 Ｒ Ｓ Ｒ ／ ｂａ） Ａ ／ ＡＦ
Ｍ ＫＭ Ｒ Ｅ ／ Ａ Ｋ信号通路 的关键 成分 ， 该信 号通 路 调节 细胞 的
七 位的恶性肿瘤 ， 占全 身恶 性肿 瘤 的 １ ， ％ 男性 占 ０ ５ ， ． ％ 女
性 占 １５ ， ． ％ 近期 的流行 病学 调 查显 示 ， 加 拿大 、 国 、 在 美 欧 洲、 中国和韩 国， 其发 病率 呈上升 趋势 … 。甲状腺 癌病 理类 型 主要 包括 乳头状 癌 、 滤泡状 癌 、 髓样癌 、 分化癌 ， 头状 未 乳 癌和滤泡状 癌属 分化型 甲Biblioteka Baidu腺 癌 ， 占总数 的 ９ ％ 以上 ， ０ 预后 良好 ， 中乳 头 状 癌 占成 人 的 ６ ％ 和 儿 童 甲状 腺 癌 的全 其 ０ 部 。甲状腺癌 的发生 、 恶性 程度 的改变 可 能 与众 多 癌基
生存 率均达到 ９ ％ 以上 。这与 多个研 究结果 一致 “ 。 ０ Ｊ 但一 项随访 ｌ ５年 的研究结果显示 ，Ｒ Ｆ突变的患者具有更 ＢＡ
变为 Ｂ Ａ １９ Ａ点突 变 ，７ ９位点 的胸腺 嘧啶被腺 嘌 呤 Ｒ ＦＴ ７ ９ １９
替代 ， 从而导致蛋 白质产物 中 ６０位 的赖氨酸 （ 被谷 氨酸 ０ Ｖ） （ 替代 （ ６０ ， ６０ Ｅ） Ｖ ０ Ｅ） Ｖ ０ Ｅ氨基 酸改 变 ， ５ ９位 的苏 氨酸 在 ９ 活化性磷 酸化位点 附近插入了一个负性 调节残基 ， 响 了活 影 化片段与结合 Ａ Ｐ的 Ｐ环 的连接 （ 连接 在正 常情 况 下维 Ｔ 此 持着 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ的非活化状态 ） 从而致 使 Ｂ Ａ ， Ｒ Ｆ的活 化 ， 突变 该 体可模拟 活化 区域 的磷 酸化过程 ， 经级 联式激活通过 Ｒ Ｓ一 Ａ
甲状腺癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变 ９ ％ 以上 均 发 生 于第 １ ０ ５外 显子 Ｂ Ａ １９ Ａ突变 ， 中甲状腺乳 头状癌 中的 Ｂ Ａ Ｒ ＦＴ ７９ 其 Ｒ Ｆ突变检 出率达 ２ ％ 一８ ％ ， 次于黑 色素瘤 ， 居第二 位 Ｊ ９ ７ 仅 位 。到 目
前 为止 ， 也仅在乳 头状癌 或 由乳头状癌演 化而来 的未分化癌
因、 抑癌基 因的 突变 、 激活 、 活 、 失 缺失 等相关 。在 甲状 腺癌
已知 的 基 因 突变 中 ， 括 Ｒ Ｓ突 变 、 Ｒ Ｆ突 变 、 Ｅ ／ Ｔ 包 Ａ Ｂ Ａ Ｒ Ｔ Ｐ Ｃ重
甲状腺 癌是 最常见的 内分泌系 统的恶性 肿瘤 ， 排女性第
Ｒ Ｆ—ＭＥ Ａ Ｋ—ＭＡ Ｋ信号传导通路 引起 细胞 的异常增殖和分 Ｐ 化 ， 究 证 实 Ｂ Ａ ６０ 突 变 使 酶 催 化 活 性 增 加 ５ ０ 研 Ｒ Ｆ Ｖ ０Ｅ ０
倍 』最终 导致 肿瘤的形成 。 ，
２ 甲状 腺 Ｂ Ｆ基 因突 变 及 功 能 ＲＡ
都未 曾发 现 此 突变 。Ｘｎ 总 结 了 ２ ｉ ｇ ９个 研 究 结 果 ， 现 发 １５ ８ ６例乳头状癌 中 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变率 为 ４ ％ ，６ ４ １５例滤 泡癌 、５ ６ 例髓样癌 及 ５ ２例 良性 肿瘤 均无 Ｂ Ａ ４ Ｒ Ｆ突变 。 ＢＡ Ｒ Ｆ突变是 甲状腺乳 头状癌 最常见 的起 始事 件 ， ＜ 在
【 关键词 】 甲状腺癌 ； Ｒ Ｆ突变 ； 向治疗 ＢＡ 靶
【 中图分 类号】 ７６ １ Ｒ ３．
【 文献标识码 】 Ａ
Ｄ Ｉ１．９９ｊｉｎ１７ — ９２２ １．０６ Ｏ ： ３６／． ｓ．６２ ４９．０２ １．７ ０ ｓ
【 文章编号 】 ６２—４ ９ １７ ９ ２一（０ ２ １ ２ １ ）０—２７ ０ １７— ３
瘤医学 ２ １ ０ ２年 １ ０月 第 ２ ０卷第 １ ０期
ＭＯ Ｅ Ｎ Ｏ Ｃ Ｌ Ｇ Ｏ ｔ２ １ ， Ｏ ．０ Ｎ ． ０ Ｄ Ｒ Ｎ Ｏ Ｏ Ｙ， ｃ ０ ２ Ｖ Ｌ ２ ， Ｏ １ ．
． １７． ２７
甲状 腺 癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突 变 与分 子 靶 向 治疗
代 文莉 ， 邦平 ， 崔 胡 涛 严 凯 胡 ， ， 伟
１ Ｂ Ａ 基 因 热 点 突 变 及 活 化 Ｒ Ｆ
型 中， Ｒ Ｆ突变 主要发生 于高细胞 变型及常规型 中， 少发 ＢＡ 较 生于滤泡变 型中 ， 前两 者较后 者更 易发 生淋 巴转移 ， 也 而 这 说明 了 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变在 乳头 状癌 进展 中 的作 用 。研 究 发现 甲 状腺细胞表达 Ｖ ０ Ｅ Ｂ Ａ ６０ Ｒ Ｆ突 变的转 基 因 鼠会 产生 乳头 状 癌 ， 向未 分化癌 转化 Ｊ 这一 实验 结果揭 示 了 Ｂ Ａ 并 ， Ｒ Ｆ在 乳
生长 、 增殖 和凋 亡 ， 当其 发 生 改变 时则 可 能导 致 肿瘤 形 成 。
２０ ０ ２年 ， ａｉｓ Ｄ ｖｅ 等 首先 发 现 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ基 因在 ６ ％ 以上 的恶 性 ０ 黑 色 素瘤 及 少 数 的 肠 癌 、 癌 和 卵 巢 癌 等 多 种 肿 瘤 细 胞 中都 肺
４ ｍ 的 微 小 癌 中也 可 检 出 ， 乳 头 状 癌 的三 个 主 要 病 理 亚 ｍ 在
排 、Ａ ８一Ｐ Ａ ￣重排 ， 中 Ｂ Ａ ＰＸ Ｐ Ｒ／ 其 Ｒ Ｆ突 变的发 生率最 高 。近 年研究表明 ， 甲状腺 癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ基 因突 变在 诊 断、 预后评 价 及 分子靶 向治疗具有 十分重 要的意义 。本文就 甲状腺癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ 突变及分子靶 向治疗进展进行 综述 。
ＢＡ Ｒ Ｆ突变对疾 病预后的影响 ， 目前 观点不一致 ， 日本一
有突变 。Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变可发生 于 １ １和 ｌ 显子 ， 其热 点 突 ５外 但
项研 究对 ６０例 甲状 腺癌 患者 平均 随访 ８ ３ ０ ３± ５周 ， 果发 结 现ＢＡ Ｒ Ｆ突变 的患者与野生型相 比生存率并未下 降 ， 、Ｏ年 ５１
头状癌形成及进展 中的作用。
ＢＡ Ｒ Ｆ基 因是 Ｒ Ｔ和 Ｒ Ｓ的下游信号分子 ， Ｅ Ａ 其编码 的 Ｂ
型有 丝分裂 原 激 活 的蛋 白依 赖性 激 酶 （ ｒｆ 是 Ｒ Ｓ Ｒ ／ ｂａ） Ａ ／ ＡＦ
Ｍ ＫＭ Ｒ Ｅ ／ Ａ Ｋ信号通路 的关键 成分 ， 该信 号通 路 调节 细胞 的
七 位的恶性肿瘤 ， 占全 身恶 性肿 瘤 的 １ ， ％ 男性 占 ０ ５ ， ． ％ 女
性 占 １５ ， ． ％ 近期 的流行 病学 调 查显 示 ， 加 拿大 、 国 、 在 美 欧 洲、 中国和韩 国， 其发 病率 呈上升 趋势 … 。甲状腺 癌病 理类 型 主要 包括 乳头状 癌 、 滤泡状 癌 、 髓样癌 、 分化癌 ， 头状 未 乳 癌和滤泡状 癌属 分化型 甲Biblioteka Baidu腺 癌 ， 占总数 的 ９ ％ 以上 ， ０ 预后 良好 ， 中乳 头 状 癌 占成 人 的 ６ ％ 和 儿 童 甲状 腺 癌 的全 其 ０ 部 。甲状腺癌 的发生 、 恶性 程度 的改变 可 能 与众 多 癌基
生存 率均达到 ９ ％ 以上 。这与 多个研 究结果 一致 “ 。 ０ Ｊ 但一 项随访 ｌ ５年 的研究结果显示 ，Ｒ Ｆ突变的患者具有更 ＢＡ
变为 Ｂ Ａ １９ Ａ点突 变 ，７ ９位点 的胸腺 嘧啶被腺 嘌 呤 Ｒ ＦＴ ７ ９ １９
替代 ， 从而导致蛋 白质产物 中 ６０位 的赖氨酸 （ 被谷 氨酸 ０ Ｖ） （ 替代 （ ６０ ， ６０ Ｅ） Ｖ ０ Ｅ） Ｖ ０ Ｅ氨基 酸改 变 ， ５ ９位 的苏 氨酸 在 ９ 活化性磷 酸化位点 附近插入了一个负性 调节残基 ， 响 了活 影 化片段与结合 Ａ Ｐ的 Ｐ环 的连接 （ 连接 在正 常情 况 下维 Ｔ 此 持着 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ的非活化状态 ） 从而致 使 Ｂ Ａ ， Ｒ Ｆ的活 化 ， 突变 该 体可模拟 活化 区域 的磷 酸化过程 ， 经级 联式激活通过 Ｒ Ｓ一 Ａ
甲状腺癌 Ｂ Ａ Ｒ Ｆ突变 ９ ％ 以上 均 发 生 于第 １ ０ ５外 显子 Ｂ Ａ １９ Ａ突变 ， 中甲状腺乳 头状癌 中的 Ｂ Ａ Ｒ ＦＴ ７９ 其 Ｒ Ｆ突变检 出率达 ２ ％ 一８ ％ ， 次于黑 色素瘤 ， 居第二 位 Ｊ ９ ７ 仅 位 。到 目
前 为止 ， 也仅在乳 头状癌 或 由乳头状癌演 化而来 的未分化癌