难治性甲状腺癌的靶向治疗
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motesanib 93 patients with radioiodine-resistant, progressive DTC orally at a dose of 125 mg orally daily (Sherman et al. 2008)
Schlumberger et al. 2007
95%遗传性甲状腺髓样癌和70%散发性甲状腺 髓样癌是由RET基因突变引起
RET 基因的重排突变与甲状腺乳头状癌的发生关 系密切，是其特异性分子标志之一
RET基因5’端的跨膜区和胞内酪氨酸激酶区可与 不同异源基因重排形成RET/PTC基因，该类重排 使RET基因启动子改变，从而激活该基因
47%的病人需要减少剂量
不良事件：手足红斑、疹，骨肌疼痛，瘙 痒症，高血压，腹泻，疲劳，体重减轻， 口腔炎，秃发，腹胀，情绪改变等
2008年NCCN同意sorafenib临床进展或 有症状的碘抵抗的乳头状癌的治疗
阿西替尼Axitinib（AG-013736)
口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂 同时具有选择性抑制VEGFRs
Thyroid cancer is the most common malignancy of the endocrine system
5-year disease-specific survival of patients with DTC with distant metastases is < 50% (Shaha et al. 1997, Hundahl et al. 1998).
Astra Zeneca 公司的ZD6474/vandetanib2006年获欧洲罕见病药品委 员会（COMP)肯定批准推荐，用于治疗甲状腺髓 样癌
选择性靶向参与肿瘤扩散和生长的关键细 胞信号传导途径，包括血管内皮生长因子 和表皮生长因子受体信号。
1. 95%的患者的甲状腺球蛋白水平显著快速降低,平均降幅达70%. 2. 53%的患者病情稳定长达14-89周. 3. 平均无进展生存时间长达79周. 4. 23%的患者取得了长达14-89周的部分缓解,病情好转.
Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer Gupta-Abramson V, Troxel AB, Nellore A, Puttaswamy K, Redlinger M, Journal of clinical oncology,2008
Like DTC, patients with metastatic disease do poorly, with a 5 year survival of <50% (Hundahl et al. 1998).
median survival of this group of patients is <1 year.
来自百度文库
范德他尼
范德他尼（Vandetanib) ZD-6474是一种合成 的苯胺喹啉化合物、口服的多靶点酪氨酸激酶抑 制剂，抑制和肿瘤生长转移有关的细胞信号通路 的多个因子，如上皮生长因子受体（EGFR)。血 管内皮生长因子（VEGF)和RET（rearranged during transfection)酪氨酸激酶
大约44%的甲状腺乳头状癌和约24%的甲状腺 未分化癌会发生BRAF基因突变。
RET基因
RET 基因定位于10号染色体，编码一种酪 氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白
此跨膜蛋白的胞内区包含有酪氨酸激酶区 域，胞内区所含的酪氨酸残基在受体及配 体结合后能自动磷酸化
RET 基因特异位点的点突变可以增强RET 蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷 酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以 致形成髓样癌
Motesanib(AMG 706)
Motesanib is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor
that targets the VEGFRs, PDGFR, and c-kit multicenter international phase II trial of
索拉非尼(商品名:多吉美)为德国拜耳先灵公司生产的一种口服多激 酶抑制剂,可抑制肿瘤的细胞增殖和血管生成.继成功治疗晚期肾癌和 肝癌后,该药物应用在晚期甲状腺癌(不摄碘的甲状腺癌转移灶)的治疗 该研究接纳了30例不摄碘的甲状腺癌转移灶患者,进行了长达16周以 上的口服治疗，400mg ，2次/日。其结果显示
难治性甲状腺癌靶向治疗
华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科 屈新才
近十年来，新的分子靶向药物不断涌现，已 有的分子靶向药物也不断增加新的适应症。其中 比较重要的包括利妥昔单抗治疗淋巴瘤；曲妥珠 单抗治疗乳腺癌；伊马替尼和达沙替尼治疗白血 病；吉非替尼、厄罗替尼、血管内皮抑素治疗肺 癌；尼妥珠单抗、西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和 大肠癌；索拉非尼治疗肾癌和肝癌；贝伐单抗治 疗肺癌、大肠癌；尼妥珠单抗治疗恶性神经胶质 瘤；伊马替尼治疗胃肠间质瘤。这类药物单用大 多有一定疗效，能明显提高化疗或放疗的疗效， 已经有多种该类药物进入NCCN所制定的常见肿 瘤治疗规范。分子靶向药物无疑是临床肿瘤学前 进中新的里程碑。
multicenter international open label phase II trial of motesanib in MTC, patients with locally advanced or metastatic, progressive or symptomatic MTC 91 patients, 2% PRs ，47% SDs >6 months duration. median PFS was 12 months
Axitinib
Rixe et al 2007 renal cell carcinoma Cohen et al 2008
advanced thyroid cancer multicenter phase 2 study 60 case 30%PR 38% SD > 4 months median PFS 18 months PTC 27% PR 40%SD
细胞信号传导通路上的靶点治疗
吉非替尼Gefitinib（Irassa,ZD1839):是一种选择性
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸受体激酶抑制剂，具有 高度选择性，通过阻止EGF刺激的EGFR自磷酸化和 EGFR介导的下游信号转到而发挥作用。 该酶通常表达于上皮来源的实体瘤，对于EGFR酪氨酸激 酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增 加肿瘤细胞的凋亡，阻断EGF诱导的体外肿瘤的生长，临 床研究显示EGFR在正常及恶性甲状腺组织中均有高表达， 在分化型甲状腺癌中常提示预后不佳
Objective response
14% PRs, 67% SD and a 35% SD >6 months duration median PFS was 10 months 81% had decreased serum Tg concentrations during treatment as
索拉非尼具有双重抗肿瘤作用
肿瘤的生成、生长及转移依赖于肿瘤细胞增 殖和肿瘤血管生成，Ras(GPT结合蛋白）/Raf信 号途径是肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成的重要途 径 通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制 肿瘤生长 通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的 酪氨酸激酶受体活性，阻断肿瘤新生血管生成， 间接抑制肿瘤生长，包括血管内皮生长受体2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)、血小板衍生的生长因子受体— ß(PDGFR-ß)和c-KIT原癌基因
Cohen et al. 2008a
phase II study of sunitinib 37 patients with iodine-refractory progressive DTC PR in 13%, SD in 68%, progressive disease in 10%
Goulart et al. 2008,Ravaud et al. 2008
Results are awaited for other ongoing phase II trials of sunitinib in patients with iodine-refractory DTC and metastatic MTC
根据基因重排位置的不同，目前至少鉴定出11种 RET/PTC基因
30%-40%的甲状腺乳头状癌患者可以检测到 RET/PET基因重排突变
分子靶向治疗的药物
索拉非尼
索拉非尼（Sorafenib,BAY43-9006): 血管内皮生长因子受体抑制剂，为
首个口服多激酶抑制剂即酪氨酸激酶抑 制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长 抑制剂
compared with baseline
Sunitinib (SU 011248)
Sunitinib is approved through the FDA for patients with metastatic renal cell carcinoma or imitanib refractory gastrointestinal stromal tumors.
索拉非尼是本类化合物中第一个进入临床试验，可在抑制 Raf活性的剂量下，显著抑制肿瘤细胞增殖；
Kloos等报道了索拉非尼单药治疗转移性甲状腺乳头状癌的 二期临床研究结果36例，结果示治疗后3例PR,7例MR， 认为索拉非尼治疗放射性核素失败的患者疗效令人鼓舞， 并且耐受性好
Kloos R, Ringel M, Knopp M, et al. Significent clinical and biologic activity of RAF/VEGF-R kinase inhibitor BAY43-9006 in patients with metastatic papillary thyroid carcinoma . J Clin Oncol, 2006,24(18s)
Pennell NA, Daniels GH, Haddad RI, at al. A phase 2 study of gefitinib in patients with advanced thyoid cancer: follow-up resultsof an open-label phase 2 tial. Clin oncol, 2007,25(18):6018
甲状腺癌的治疗靶点
甲状腺癌的分子生物学研究进展是靶向治 疗的基础
大多数甲状腺癌属单克隆基因选择的恶性 肿瘤，其中与甲状腺癌发病密切相关，较 具代表性的基因主要包括BRAF、RAS及 RET基因
BRAF基因
BRAF基因属于RAF基因家族，位于7号染色体， 编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。
RAF丝/苏氨酸激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶 /细胞外信号调节激酶(mitogen activated protein kinases/extracellular signalregulated kinase ,MAPK/ERK)途径的入口处， 它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接， 调节细胞的生长和发育。这条途径的激活将导致 肿瘤的发生。
体外实验已显示吉非替尼的抗甲状腺癌作用，在ATC细胞 系中可清晰观察到对EGFR转到的生长刺激抑制作用
吉非替尼二期临床试验结果
27例放射性碘抵抗、局部进展以及远处转移的患 者口服吉非替尼250mg/d,12月后评估 32%肿瘤体积缩减，12%保持肿瘤无进展,其中 5例患者甲状腺球蛋白降至基准水平的10%以上 并保持3月以上
Schlumberger et al. 2007
95%遗传性甲状腺髓样癌和70%散发性甲状腺 髓样癌是由RET基因突变引起
RET 基因的重排突变与甲状腺乳头状癌的发生关 系密切，是其特异性分子标志之一
RET基因5’端的跨膜区和胞内酪氨酸激酶区可与 不同异源基因重排形成RET/PTC基因，该类重排 使RET基因启动子改变，从而激活该基因
47%的病人需要减少剂量
不良事件：手足红斑、疹，骨肌疼痛，瘙 痒症，高血压，腹泻，疲劳，体重减轻， 口腔炎，秃发，腹胀，情绪改变等
2008年NCCN同意sorafenib临床进展或 有症状的碘抵抗的乳头状癌的治疗
阿西替尼Axitinib（AG-013736)
口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂 同时具有选择性抑制VEGFRs
Thyroid cancer is the most common malignancy of the endocrine system
5-year disease-specific survival of patients with DTC with distant metastases is < 50% (Shaha et al. 1997, Hundahl et al. 1998).
Astra Zeneca 公司的ZD6474/vandetanib2006年获欧洲罕见病药品委 员会（COMP)肯定批准推荐，用于治疗甲状腺髓 样癌
选择性靶向参与肿瘤扩散和生长的关键细 胞信号传导途径，包括血管内皮生长因子 和表皮生长因子受体信号。
1. 95%的患者的甲状腺球蛋白水平显著快速降低,平均降幅达70%. 2. 53%的患者病情稳定长达14-89周. 3. 平均无进展生存时间长达79周. 4. 23%的患者取得了长达14-89周的部分缓解,病情好转.
Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer Gupta-Abramson V, Troxel AB, Nellore A, Puttaswamy K, Redlinger M, Journal of clinical oncology,2008
Like DTC, patients with metastatic disease do poorly, with a 5 year survival of <50% (Hundahl et al. 1998).
median survival of this group of patients is <1 year.
来自百度文库
范德他尼
范德他尼（Vandetanib) ZD-6474是一种合成 的苯胺喹啉化合物、口服的多靶点酪氨酸激酶抑 制剂，抑制和肿瘤生长转移有关的细胞信号通路 的多个因子，如上皮生长因子受体（EGFR)。血 管内皮生长因子（VEGF)和RET（rearranged during transfection)酪氨酸激酶
大约44%的甲状腺乳头状癌和约24%的甲状腺 未分化癌会发生BRAF基因突变。
RET基因
RET 基因定位于10号染色体，编码一种酪 氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白
此跨膜蛋白的胞内区包含有酪氨酸激酶区 域，胞内区所含的酪氨酸残基在受体及配 体结合后能自动磷酸化
RET 基因特异位点的点突变可以增强RET 蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷 酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以 致形成髓样癌
Motesanib(AMG 706)
Motesanib is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor
that targets the VEGFRs, PDGFR, and c-kit multicenter international phase II trial of
索拉非尼(商品名:多吉美)为德国拜耳先灵公司生产的一种口服多激 酶抑制剂,可抑制肿瘤的细胞增殖和血管生成.继成功治疗晚期肾癌和 肝癌后,该药物应用在晚期甲状腺癌(不摄碘的甲状腺癌转移灶)的治疗 该研究接纳了30例不摄碘的甲状腺癌转移灶患者,进行了长达16周以 上的口服治疗，400mg ，2次/日。其结果显示
难治性甲状腺癌靶向治疗
华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科 屈新才
近十年来，新的分子靶向药物不断涌现，已 有的分子靶向药物也不断增加新的适应症。其中 比较重要的包括利妥昔单抗治疗淋巴瘤；曲妥珠 单抗治疗乳腺癌；伊马替尼和达沙替尼治疗白血 病；吉非替尼、厄罗替尼、血管内皮抑素治疗肺 癌；尼妥珠单抗、西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和 大肠癌；索拉非尼治疗肾癌和肝癌；贝伐单抗治 疗肺癌、大肠癌；尼妥珠单抗治疗恶性神经胶质 瘤；伊马替尼治疗胃肠间质瘤。这类药物单用大 多有一定疗效，能明显提高化疗或放疗的疗效， 已经有多种该类药物进入NCCN所制定的常见肿 瘤治疗规范。分子靶向药物无疑是临床肿瘤学前 进中新的里程碑。
multicenter international open label phase II trial of motesanib in MTC, patients with locally advanced or metastatic, progressive or symptomatic MTC 91 patients, 2% PRs ，47% SDs >6 months duration. median PFS was 12 months
Axitinib
Rixe et al 2007 renal cell carcinoma Cohen et al 2008
advanced thyroid cancer multicenter phase 2 study 60 case 30%PR 38% SD > 4 months median PFS 18 months PTC 27% PR 40%SD
细胞信号传导通路上的靶点治疗
吉非替尼Gefitinib（Irassa,ZD1839):是一种选择性
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸受体激酶抑制剂，具有 高度选择性，通过阻止EGF刺激的EGFR自磷酸化和 EGFR介导的下游信号转到而发挥作用。 该酶通常表达于上皮来源的实体瘤，对于EGFR酪氨酸激 酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增 加肿瘤细胞的凋亡，阻断EGF诱导的体外肿瘤的生长，临 床研究显示EGFR在正常及恶性甲状腺组织中均有高表达， 在分化型甲状腺癌中常提示预后不佳
Objective response
14% PRs, 67% SD and a 35% SD >6 months duration median PFS was 10 months 81% had decreased serum Tg concentrations during treatment as
索拉非尼具有双重抗肿瘤作用
肿瘤的生成、生长及转移依赖于肿瘤细胞增 殖和肿瘤血管生成，Ras(GPT结合蛋白）/Raf信 号途径是肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成的重要途 径 通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制 肿瘤生长 通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的 酪氨酸激酶受体活性，阻断肿瘤新生血管生成， 间接抑制肿瘤生长，包括血管内皮生长受体2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)、血小板衍生的生长因子受体— ß(PDGFR-ß)和c-KIT原癌基因
Cohen et al. 2008a
phase II study of sunitinib 37 patients with iodine-refractory progressive DTC PR in 13%, SD in 68%, progressive disease in 10%
Goulart et al. 2008,Ravaud et al. 2008
Results are awaited for other ongoing phase II trials of sunitinib in patients with iodine-refractory DTC and metastatic MTC
根据基因重排位置的不同，目前至少鉴定出11种 RET/PTC基因
30%-40%的甲状腺乳头状癌患者可以检测到 RET/PET基因重排突变
分子靶向治疗的药物
索拉非尼
索拉非尼（Sorafenib,BAY43-9006): 血管内皮生长因子受体抑制剂，为
首个口服多激酶抑制剂即酪氨酸激酶抑 制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长 抑制剂
compared with baseline
Sunitinib (SU 011248)
Sunitinib is approved through the FDA for patients with metastatic renal cell carcinoma or imitanib refractory gastrointestinal stromal tumors.
索拉非尼是本类化合物中第一个进入临床试验，可在抑制 Raf活性的剂量下，显著抑制肿瘤细胞增殖；
Kloos等报道了索拉非尼单药治疗转移性甲状腺乳头状癌的 二期临床研究结果36例，结果示治疗后3例PR,7例MR， 认为索拉非尼治疗放射性核素失败的患者疗效令人鼓舞， 并且耐受性好
Kloos R, Ringel M, Knopp M, et al. Significent clinical and biologic activity of RAF/VEGF-R kinase inhibitor BAY43-9006 in patients with metastatic papillary thyroid carcinoma . J Clin Oncol, 2006,24(18s)
Pennell NA, Daniels GH, Haddad RI, at al. A phase 2 study of gefitinib in patients with advanced thyoid cancer: follow-up resultsof an open-label phase 2 tial. Clin oncol, 2007,25(18):6018
甲状腺癌的治疗靶点
甲状腺癌的分子生物学研究进展是靶向治 疗的基础
大多数甲状腺癌属单克隆基因选择的恶性 肿瘤，其中与甲状腺癌发病密切相关，较 具代表性的基因主要包括BRAF、RAS及 RET基因
BRAF基因
BRAF基因属于RAF基因家族，位于7号染色体， 编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。
RAF丝/苏氨酸激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶 /细胞外信号调节激酶(mitogen activated protein kinases/extracellular signalregulated kinase ,MAPK/ERK)途径的入口处， 它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接， 调节细胞的生长和发育。这条途径的激活将导致 肿瘤的发生。
体外实验已显示吉非替尼的抗甲状腺癌作用，在ATC细胞 系中可清晰观察到对EGFR转到的生长刺激抑制作用
吉非替尼二期临床试验结果
27例放射性碘抵抗、局部进展以及远处转移的患 者口服吉非替尼250mg/d,12月后评估 32%肿瘤体积缩减，12%保持肿瘤无进展,其中 5例患者甲状腺球蛋白降至基准水平的10%以上 并保持3月以上