131+I难治性分化型甲状腺癌分子靶向治疗进展

１３１

Ｉ难治性分化型甲状腺癌分子靶向治疗进展∗

∗㊀基金项目：国家自然科学基金面上项目（８１２７１６０９）；上海市科技启明星资助项目（１２ＱＨ１４０１６００）

２００２３３㊀上海㊀上海交通大学附属第六人民医院核医学科㊀刘㊀敏㊀综述，陈立波㊀审校

㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者因病灶摄碘功能不佳而无法从１３１Ｉ等传统治疗方法中获益㊂近年来，甲

状腺癌分子病理学研究新成果为甲状腺癌的分子诊断和靶向治疗提供了新的契机，相关分子靶向治疗的临床试验和荟萃分析均取得了可喜的结果㊂本文从临床角度对放射性碘难治性分化型甲状腺癌分子靶向治疗的最新进展进行综述㊂

㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀分化型甲状腺癌；㊀放射性碘；㊀分子靶向治疗；㊀多激酶抑制剂

中图分类号：Ｒ７３０．５５；Ｒ７３６．１㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００９－０４６０（２０１５）０６－０５６４－０４

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㊀㊀分化型甲状腺癌包括乳头状甲状腺癌（ＰＴＣ）和滤泡状甲状腺癌（ＦＴＣ）㊂虽然手术㊁放射性碘（１３１Ｉ）㊁甲状腺素等手段的单独或联合应用足以使绝大多数分化型甲状腺癌（ｄｉｆ⁃ｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ＤＴＣ）得到完全缓解（ＣＲ）㊁部分缓解（ＰＲ）或病情稳定（ＳＤ），但是临床上仍有部分患者呈现出病情进展（ＰＤ）㊂在这些进展性局部晚期或转移性ＤＴＣ病灶中，有２５％ ５０％的病灶表现出失分化的特点，病灶失去摄碘功能而无法从１３１Ｉ治疗手段中获益，临床上称为１３１Ｉ难治性分化型甲状腺癌（ｒａｄｉｏｉｏｄｉｎｅ⁃ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ＲＲ⁃ＤＴＣ）㊂此类患者的预期生存时间仅为２．５ ３．５年，目前尚无标准治疗方法可供推荐

［１⁃２］

㊂

近年来，伴随甲状腺癌分子病理学的研究进展，一系列针对ＤＴＣ复发㊁转移㊁失分化㊁血管生成等信号通路上多种激酶（靶点）的抑制剂在治疗进展性ＲＲ⁃ＤＴＣ中取得了良好的疗效，且接受治疗的患者对药物表现出良好的耐受性㊂临床试验和荟萃分析让我们看到了治疗ＲＲ⁃ＤＴＣ的曙光并一度成为该领域的关注焦点和研究热点㊂分子靶向治疗是指通过药物干预或阻止肿瘤细胞特定的基因／分子改变，从而阻断肿瘤的恶性生物学行为㊂在未来有望成为ＲＲ⁃ＤＴＣ和

难以手术的甲状腺癌患者的标准治疗选择，它所针对的靶点包括血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）㊁丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）和磷脂酰肌醇（⁃３）激酶（Ｐ１３Ｋ）信号通路㊂本文从临床的角度对ＲＲ⁃ＤＴＣ分子靶向治疗的最新主要研究成果进行综述㊂

１㊀索拉非尼

索拉非尼是一种口服的新型靶向治疗药物，具有双重的抗肿瘤作用：既能抑制ＲＡＦ（包括ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）的丝氨酸／苏氨酸激酶活性而直接抑制肿瘤细胞的增殖，又可以抑制血管内皮生长因子受体（ＶＧＦＲ⁃２㊁ＶＥＧＦ⁃３）㊁血小板源生长因子受体β（ＰＤＧＦＲ⁃β）等多种受体的酪氨酸激酶活性进而抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的［３］㊂一项针对索拉非尼治疗甲状腺癌的荟萃分析在总结了７项Ⅱ期临床研究结果后发现，２１９例患者中２１％获ＰＲ，６０％获ＳＤ，２０％获ＰＤ，平均无进展生存时间（ｐｒｏ⁃ｇｒｅｓｓｉｏｎ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）达１８个月［４］㊂索拉非尼也是ＲＲ⁃ＤＴＣ分子靶向治疗领域内第１个完成全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验（ＤＥＣＩＳＩＯＮ）的药物㊂该项研究结果显示索拉

非尼能显著改善患者的ＰＦＳ：与安慰剂相比，索拉非尼可延长中位ＰＦＳ达５个月（索拉非尼组１０．８个月ｖｓ．安慰剂组５．８个月）㊂研究提示，作为一种新的治疗选择，索拉非尼在局部晚期和转移性ＲＲ⁃ＤＴＣ的治疗中具有良好的应用潜力［５］㊂美国食品药品管理局（ＦＤＡ）在２０１３年１１月２２日增加了该药物的适应证，批准其用于治疗进展期ＲＲ⁃ＤＴＣ㊂随后，欧盟药品管理局（２０１４年５月２３日）㊁日本（２０１４年６月２０日）也相继批准了该药物用于治疗晚期或转移性进展期ＲＲ⁃ＤＴＣ这一新的适应证㊂

在剂量选择上，大多数临床试验采用每天２次，每次４００ｍｇ口服的起始用法［６⁃９］㊂针对国外研究者发现药物副作用发生率高并根据副作用严重程度进行剂量调整的相关报道，我们率先报道了应用低剂量（每天２次，每次２００ｍｇ）索拉非尼治疗ＲＲ⁃ＤＴＣ的研究结果㊂研究发现该方法也获得了良好的疗效，且副作用相对较轻，有助于提高患者的依从性并降低医疗费用［１０⁃１３］㊂同时，研究还证实了在接受索拉非尼治疗的ＲＲ⁃ＤＴＣ患者中，血清甲状腺球蛋白（ＴＧ）水平的变化和既往实体瘤形态学评价标准（ＲＥＣＩＳＴ）的相关性，提出将ＴＧ做为疗效评价手段的可能性，为甲状腺癌分子靶向治疗的疗效评价提供了新的手段［１４］㊂

索拉非尼常见不良反应包括手足综合征㊁腹泻㊁皮疹㊁疲乏㊁体重减轻㊁高血压㊁食欲减退等，上述表现通常发生在治疗早期㊂如果患者度过了治疗初期最容易发生不良反应的８ １２周，之后的维持治疗相对就容易得多㊂治疗过程中需要对其副作用进行客观评价和适当处理㊂对１ ２级副作用可予对症处理，但对３ ４级副作用需要密切观察，必要时可减量服用或暂停服用［１５⁃１７］㊂

针对索拉非尼治疗失败，最近报道了有关补救治疗的初步研究结果［１８］㊂研究者将６４例患者分为两组，其中３５例患者只接受索拉非尼治疗，另外２５例患者接受索拉非尼和索拉非尼治疗失败后的其他补救治疗，后者包括舒尼替尼（４例）㊁帕唑帕尼（３例）㊁卡博替尼（４例）㊁乐伐替尼（３例）和维罗非尼（４例）㊂６４例患者的中位总生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）为３７个月，接受补救治疗组和只接受索拉非尼治疗组的中位ＯＳ分别为５８个月和２８个月（Ｐ＝０．０１３），中位ＰＦＳ分别为１１．４个月和７．４个月㊂结果表明，尽管机制相近，索拉非尼治疗失败患者依然可以尝试接受其他补救治疗㊂

２㊀凡德他尼

凡德他尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ），可同时作用于肿瘤细胞ＥＧＦＲ㊁ＶＥＧＦＲ和ＲＥＴ酪氨酸激酶，还可选择性地抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸／苏氨酸激酶，多靶点联合阻断信号传导，因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂㊂２０１１年４月，凡德他尼成为ＦＤＡ第１个被批准通过的治疗成人有症状或者进展性甲状腺髓样癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＴＣ）的药物㊂２０１２年Ｌａｎｃｅｔ上发表了凡德他尼的随机㊁对照㊁双盲Ⅱ期临床试验结果［１９］㊂该研究从１６个欧洲医学中心共招募了１４５例进展性或转移性ＲＲ⁃ＤＴＣ患者，包括乳头状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ＰＴＣ）４９例（３３．８％）㊁滤泡状癌（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ，ＦＴＣ）２０例（１３．８％）㊁嗜酸细胞性肿瘤（Ｈｕｒｔｈｌｅｃｅｌｌｔｕｍｏｒｓ，ＨＴＣ）５７例（３９．３％）㊂结果显示，与安慰剂组比较（ＰＦＳ为５．９个月），凡德他尼组的ＰＦＳ（１１．１个月）明显得到延长㊂Ｗｅｌｌｓ等［２０］报道了凡德他尼Ⅲ期研究结果，３３１例ＭＴＣ患者以２ʒ１分别接受凡德他尼（５００ｍｇ／ｄ，ｎ＝２３１）和安慰剂（ｎ＝１００），主要研究终点为ＰＦＳ㊂中位随访时间为２４个月，３７％患者进展，１５％患者死亡；与安慰剂组比较，治疗组ＰＦＳ的风险比为０．４６（９５％ＣＩ：０．３１ ０．６９），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）㊂

凡德他尼组患者最常见的３级不良反应包括心电图ＱＴ间期延长（１４％）㊁腹泻（１０％）㊁乏力（７％）㊁疲劳（５％）㊂凡德他尼组中２例患者死于治疗相关副作用，其中１例死于皮肤转移出血，另１例死于肺炎㊂而安慰剂组也有１例因肺炎而死亡㊂最近的一项荟萃分析表明，服用凡德他尼的甲状腺癌患者中所有类型ＱＴ间期延长和严重类型的ＱＴ间期延长的发生率分别为１８．０％和１２．０％［２１］㊂

３㊀乐伐替尼

乐伐替尼是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点包括ＶＥＧＦＲ⁃１㊁ＶＥＧＦＲ⁃３㊁ＦＧＦＲ１⁃４㊁ＰＤＧＦＲ⁃ｂ㊁Ｋｉｔ和ＲＥＴ［２２］㊂从２００８年１０月至２０１０年２月，５８例ＲＲ⁃ＤＴＣ（其中ＰＴＣ占７４％）患者被招募进入乐伐替尼多中心开放Ⅱ期临床试验［２２］㊂所有患者的口服起始剂量为每天２４ｍｇ，平均服药时间为４０５天，平均随访时间为１４个月㊂研究发现，ＰＲ和ＳＤ者分别为５９％和３６％，ＰＦＳ为１３．３个月㊂最常见的不良反应有高血压㊁蛋白尿㊁体重减轻㊁腹泻和疲乏㊂３９％的患者因此而减量，２９％的患者停药㊂２０１４年２月卫材（Ｅｉｓａｉ）公司宣布乐伐替尼的Ⅲ期多中心㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照的临床研究（ＳｔｕｄｙｏｆＥ７０８０ Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ ｉｎＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄＣａｎｃｅｒｏｆｔｈｅＴｈｙｒｏｉｄ，ＳＥＬＥＣＴ）到达了主要研究终点㊂与安慰剂相比，乐伐替尼组ＲＲ⁃ＤＴＣ患者的ＰＦＳ明显延长［２３］㊂该研究招募了来自欧洲，美洲和亚洲１００多个地区的３９２例患者，患者的起始服用剂量为每天２４ｍｇ㊂其次的研究终点包括总体反应率㊁ＯＳ和安全性㊂初步的安全性分析表明５种最常见的不良反应是高血压㊁腹泻㊁食欲下降㊁体重减轻和恶心㊂根据这一研究结果，该公司将向美国㊁欧洲㊁日本的卫生机构申请上市许可㊂此前，ＦＤＡ（２０１３年２月）㊁日本厚生劳动部（２０１２年８月）㊁欧洲药品委员会（２０１３年５月）曾先后认可乐伐替尼为孤儿药㊂２０１５年２月１３日ＦＤＡ批准乐伐替尼上市㊂４㊀司美替尼

２０１２年一项多中心开放Ⅱ期临床试验评价了ＭＡＰＫ（ＭＥＫ１和ＭＥＫ２）抑制剂司美替尼对于进展性ＲＲ⁃ＤＴＣ的有