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• 基因类标记物-ras基因,P53,myc-基因
• 其他肿瘤标记物
理想的肿瘤标志物的标准
特异性好,鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100%准确 有器官特异性,能对肿瘤定位 敏感性高,能早期测出所有肿瘤患者
血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关,可用以判断预后
半衰期短,能反映肿瘤的动态变化,监测治疗效果、复发 和转移
肿瘤标志物
梅河口市新华医院 文振豪
• 肿瘤标志物的定义 • 肿瘤标志物的分类 • 临床常用肿瘤标志物
肿瘤标志物的定义
肿瘤标志物(Tumor Marker,TM):主要是指癌细胞分泌或脱落到体 液或组织中的物质,或是缩主对体内新生物反应而产生并进入到体液 或组织中的物质。这些物质有的不存在于正常人体内只见于胚胎中, 有的在肿瘤病人体内含量超过正常人体内含量。通过测定其存在或含 量可辅助诊断肿瘤、分析病程、指导治疗、监测复发或转移、判断预 后,这类TM称为体液TM。 • 随着分子生物学技术的发展,从分子水平发现基因结构或功能的改变 以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、 发展密切相关,所以测定癌基因、抑癌基因及其产物也属TM之列。由 于这些物质存在于细胞膜上或细胞内如激素受体、生长因子受体、白 血病表型、分子基因等,故把这类物质称为细胞TM
CA125
SCC
4.8天
20分
<35U/ml
<1.5μg/L
CYFRA21-1
4天
<3.3ng/mL
肿瘤诊断
1、临床—病史、体症 2、辅助—物理检查: X光、CT、核磁共振、B超、 红外扫描 病理 术前:活检、穿刺、刮片、拉网 术后:组织切片 免疫学检查:肿瘤标志物和代谢物测定 分子生物学检查: 核酸分析
WHO提出的危险信号
• • • • • • • 可触及的硬结和硬变,如乳房,皮肤等。 疣或黑痣发生明显变化。 持续性消化不良,便血,血尿。 持续性嘶哑,痰中带血,干咳及吞咽困难。 月经期异常大出血,月经期外或绝经期后出血。 鼻、耳分泌物带血、颈部肿块 、视觉障碍。 不愈的伤口,原因不明的疼痛及体重减轻。
胰腺胃肠癌相关抗原(CA19-9)参考
值:<37U/ml
• CA19-9是胰腺癌,胃癌,结、直肠癌、胆囊癌的相关标志物,是对胰 腺癌敏感性最高的标志物。 • 胰腺癌患者85%-95%为阳性。当CA19-9小于1000U/ml时,有一定的手 术意义,肿瘤切除后CA19-9浓度会下降,如再上升,则可表示复发。 对胰腺癌转移的诊断也有较高的阳性率,当血清CA19-9水平高于 10000U/ml时,几乎均存在外周转移。 • 胃癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌的阳性率也会很高。
膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高
• 术前CEA水平正常的患者手术治愈率高,术后不易复发
• 若术前CEA已升高者,则大多数已有血管壁、淋巴系统和 周围神经的侵犯和转移,预后较差
• 术后若癌症有转移或复发者,在临床症状出现前10周~13 个月,CEA就有可能开始升高,CEA浓度变化随病情进展而 升高 • CEA具有较高的假阳性和假阴性,并不适合用于肿瘤的普 查 • 伴CEA升高的良性疾病:吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎 、结肠息肉
乳腺癌相关抗原(CA15-3)参考值:
<25U/ml
• CA15-3是乳腺癌的最重要的特异性标志物。30%-50%的乳 腺癌患者的CA15-3明显升高。 • CA15-3动态测定有助于II期和III期乳腺癌病人治疗后复 发的早期发现;当CA15-3大于100U/ml时,可认为有转移 性病变。 • 肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可升 高,应予以鉴别,特别要排除部分妊娠引起的含量升高。
TM评价治疗有效性方案 (Beastall, 1991)
无效:TM浓度与治疗前相比下降<50% 改善:TM浓度与治疗前相比下降>50% 有效:TM浓度与治疗前相比下降>90% 显效:TM浓度下降至临界值以下
影响肿瘤标志物浓度的因素
• 1、肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目; • 2、肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度 ; • 3、肿瘤组织的血液供应好坏; • 4、肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度; • 5、肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期; • 6、肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物; • 7、肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度。
• CA125>35U/ml的病人中有95%在第二次手术时仍有肿瘤存在 • 早期复发的监测:75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平 就已升高
临床意义
• 卵巢癌:病人阳性率为61.4%,手术和化疗有效者CA125很快下降,复 发时则上升 • 其他恶性肿瘤:乳腺癌40%,胰腺癌50%,胃癌47%,肺癌41%,结直 肠癌34%,其他妇科肿瘤43% • 妊娠
• AFP与HCG联合检测有助于生殖细胞肿瘤的分类和分期。出生前检查羊
水中的AFP也很重要,如显著升高表明有神经导管未闭的可能。
AFP缺点与评估
• 对原发性肝癌的敏感性只 若AFP及胆红素同时明显升 有70%左右 高,病人存活期很短
• 对转移性肝癌的诊断效果 原发性肝癌在治疗过程中, 就更差 如AFP含量保持在术后水平, • 对AFP指标阴性,临床可 示病情稳定;下降示病情好 疑的患者应结合其他检查 转,持续不降说明疗效不佳 资料或多项指标联合检测 ,如同时检测γ -GT-Ⅱ、 AFU、ALP等,以期优势互 补,减少漏诊
• 当谷丙转氨酶(ALT)正常,用AFP来诊断肝癌,可取性可达100%。
• 若AFP及胆红素同时明显升高,病人存活期很短
• 3.6~5.2%的胆管上皮癌、84%以上的肝母细胞癌和70%左右的生殖 性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现 AFP低浓度的异常升高。 • 良性病变中的AFP升高,升高一般是散在的和暂时的。肝炎病人,10 %升高,水平<50μ g/L;肝硬化病人,30%升高,水平<500μ g/L; • 在进行肝癌诊断时,应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继 发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高,通常由非原发性肝癌 引起的AFP升高,一般都不会高于400μ g/L
癌胚抗原(CEA)参考值wk.baidu.com<5.0ng/ml
• 是一种可溶性糖蛋白,胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏 。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高,在乳腺癌、肺癌及其他恶性 肿瘤中也可出现表达,并分泌于体液中。 • CEA在中晚期肿瘤中的阳性率 胰腺癌 肺癌 结肠癌 乳腺癌和卵巢癌 88~91% 76% 73% 73%
肿瘤标志物的检测方法
• • • • • • 血清学水平的检测——通过采集血液标本完成 组织学水平的检测——通过病理组织切片完成 流式细胞术检测——通过采集人体组织细胞完成 PCR方法检测——体外DNA扩增技术 生物芯片检测——基因芯片,蛋白芯片,组织芯片 电镜检测
主要肿瘤标志物经手术后半寿期
肿瘤标志物 CEA CA19-9 AFP PSA HCG CA15-3 半寿期 3~ 4天 8.5天 4~ 5天 2.3~3.2天 12~20小时 8~15天 参考范围 <10ng/mL <37Uml <10.9ng/mL <4ng/mL <2.9mIU/mL <28U/ml
• 胃肠道和肝的多种良性和炎症病变,如胰腺炎、轻微的胆汁郁积和黄 疸,CA19-9浓度也可增高,但往往呈“一过性”,而且其浓度多低于 120U/ml。
癌抗原50(CA50)参考值:<25U/ml
• CA50广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫,它的肿瘤 识别谱比CA19-9广,因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原,而不 是特指某个器官的肿瘤标志物。 • CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率,对胰腺癌和胆囊癌的阳 性检出率居首位,占94.4%;其它依次为肝癌(88%)、卵巢与子宫癌 (88%)和恶性胸水(80%)等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊 断,对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 • 值得指出的是CA50在80%AFP阴性的肝细胞癌中呈阳性结果,作为手 术治疗彻底与否的指标也有较大的正确性。另外,CA50对恶性胸水有 很高的阳性检出率,而良性胸水尚无阳性报道,故CA50的检测对鉴别 良、恶性胸水亦有较大的应用价值。
常用肿瘤标志物
• 甲胎蛋白(AFP) • 癌胚抗原(CEA) • 糖类抗原(CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242 、CA72-4) • ß2-微球蛋白( ß2-MG) • 铁蛋白(Ft) • 细胞角质素片段抗原21-1(CYFRA21-1) • 神经元特异性烯醇化酶(NSE) • 鳞状上皮癌相关抗原(SCC-Ag) • 前列腺特异抗原(PSA) • 前列腺酸性磷酸酶(PAP) • 核基质
卵巢癌相关抗原(CA125):参考值:
<35U/ml
• 在卵巢肿瘤上皮和Mullerian副肾管来源的一种糖蛋白,病理和正常 组织中表达,其生物学功能不明。 • CA125在卵巢癌,尤其是上皮性卵巢癌、子宫内膜癌可出现升高,还 可在肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高。
• 血清CA125升高(或降低)2倍的患者中大于80%的病例为病情进展( 或消退)
测定方法精密度、准确性高,操作简便,试剂盒价廉
肿瘤标志物的临床应用
正常人群中的筛查 有症状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标 评估治疗方案 判断癌症是否复发 治疗应答的监测
注意事项
TM基本上不能对肿瘤定位,极少数TM如PSA,甲状 腺球白等具器官特异性,但不是肿瘤特异性。 一般不适宜对无症状人群进行普查 通常不能进行确诊,因为TM无足够的灵敏度,不 能排除假阴性结果。但本周蛋白(多发性骨瘤)、 AFP(肝癌)、-HCG(绒毛膜癌)和降钙素(C细胞癌)等有助确诊。 大多数TM与疾病分期有关,且浓度与肿瘤大小通 常存在关联但并不能根据个体测得值来判断肿瘤 大小,也不能以TM 浓度精确指示各期肿瘤,因为 各期肿瘤的TM浓度范围极广,且互相重叠。
常用肿瘤筛查标志物
男性肿瘤标志物五项:AFP、CEA、TPSA、 CA19-9、CA-125 女性肿瘤标志物五项:AFP、CEA、CA15-3 CA19-9、CA-125 肿瘤标志物筛查三项: AFP、CEA、CA-50
甲胎蛋白(AFP)
参考值:<10.9ng/ml
• 胎儿发育早期,由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白,胎儿出生后 不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。 • 在我国60~70%的肝癌病人存在AFP高于正常值。凡AFP>500μ g/L持 续1个月或AFP>200μ g/L持续2个月,应高度怀疑肝癌,同时应有医学 影像学好的证据参与诊断 • 低浓度(50~200μ g/L)持续时间超过2个月的患者,应视为肝癌的 高危人群
按肿瘤标记物本身的性质分类
• 胚胎抗原-AFP,CEA
• 蛋白类标记物-Cyfra21-1,TPA,TPS,NMP22,β 2-MG
• 糖类标记物-CA19-9,CA125,CA50,CA724,CA242, CA15-3,SCC • 酶类标记物-LDH,NSE,PSA • 激素类标记物-ER,PR,HCG,ACTH,降钙素
CEA 的 优 势
• CEA是结肠癌一个很好标记物,CEA与 CA242联合应用目前被认为是对结肠癌 的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌 治疗其间,CEA是一个有效的监视指标 ,是发现复发的理想指标,其敏感性 高于X线和直肠镜。
癌抗原125 CA125 (cancer antigen)
• 重要的卵巢癌相关抗原,是一种大分子多 聚 糖蛋白,存在于上皮性卵巢癌组织和病人 的血清中,主要用于辅助诊断恶性浆液性 卵巢癌、上皮性卵巢癌。
• CA-125和CEA联合测定,计算两者比值,可提高卵巢癌检出的敏感性 和特异性
• 粘液性卵巢癌患者的阳性率则较低 • 然而CA-125血清浓度轻微上升还可见于1%健康妇女,3~6%的良性 卵巢疾患或非肿瘤患者,包括孕期起始3个月、行经期、子宫内膜异 位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性卵巢瘤、急性输卵管炎、急性胰 腺炎、肝病、胸腹炎和心包感染等。应注意排除