泛素—蛋白酶途径降解蛋白质与疾病
泛素蛋白酶体途径与癌症
前的第二个间期，为细胞分裂作准备。 M 期：细胞分裂期。 G0期：离开细胞周期不再进行分裂的 时期，也就是休息的时期。
USTB
蛋白酶体对细胞周期的调控
USTB
P27KIP1具有负反馈调节CDK2／Cyclin E和CDK2／Cyclin A 复合体的作用，阻止细胞周期从G期进入S期，从而起到抑 制细胞生长的作用。 P27KIP1的表达受E3家族SCF和后期促进复合物（APC/C）两 种蛋白酶的调控。 在一些肿瘤中，SCF的Skp2亚基活性增加，从而使p27KIP1 发生过度泛素化，而被蛋白酶体降解。 由于p27KIP1的泛素化降解，下调了细胞内的p27水平，使 细胞增殖异常加快，这可能是导致细胞癌变的重要原因。
USTB
三、蛋白酶体作为抗肿瘤药物靶标
2、作为抗肿瘤药物的蛋白酶体抑制剂 2.1 硼替佐米（bortezomib,PS-341）是首个被美国FDA批准 用于临床的蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发性、难治性 多发性骨髓瘤。 作用位点：特异性抑制蛋白酶体的类糜蛋白酶活性（β5 亚基）。
USTB
硼替佐米临床实验结果
USTB
26S 蛋白酶体
26S 蛋白酶体是降解泛素化底物的一个ATP 依赖型蛋白水解复合体， 由20S 核心蛋白酶（core protease，CP）和19S 调节颗粒 （regulatory particle，RP）构成。CP 是由4 个七聚体蛋白组成的 环层叠在一起形成的一个空心圆柱体样结构（α1-7β1-7β1-7α17），是26S 蛋白酶体的水解核心。活性位点位于20S 圆柱体空心结 构中心的2 个β 环上。2 个α亚基的氨基末端封住蛋白水解腔隙的 入口，对蛋白酶体CP 的活性具有自身抑制作用，这样只有进入蛋白 酶体圆柱体内部的蛋白才能够被水解。RP 由基底（Base）和盖子 （ Lid）两个亚单位组成，分别与CP 两端的α 环相结合。基底亚单 位是由6 个相关的AAA-ATPases RPT1-6（regulatory particle triple-Aprotein）和3 个non-ATPase RPN（ regulatory particlenon-ATPase）1、2 和10 组成的环状结构，能够活化20S 核 心颗粒。盖子亚单位含有其余的non-ATPase（RPN 3、5-9、11 和 12），是泛素依赖性蛋白降解所必须的。
细胞内蛋白质降解与疾病发生的关联
细胞内蛋白质降解与疾病发生的关联细胞内蛋白质降解是一个十分重要的细胞过程，它在维持细胞的正常功能与代谢平衡中发挥着至关重要的作用。
当蛋白质降解受到异常调控或发生突变时，可能导致多种疾病的发生和发展。
本文将探讨细胞内蛋白质降解与疾病之间的关联，并分析其潜在的机制。
一、蛋白质降解的基本过程细胞内蛋白质降解主要通过两种途径实现：泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）和自噬途径（autophagy）。
1.1 泛素-蛋白酶体途径（UPP）UPP是指细胞内蛋白质被泛素化后由蛋白酶体降解的过程。
在这个过程中，蛋白质被标记上泛素，并通过泛素连接酶与蛋白酶体结合，使被标记的蛋白质被降解成短肽或个别氨基酸。
泛素-蛋白酶体途径是细胞内降解蛋白质的主要途径，参与调控细胞周期、信号传导、转录以及蛋白质质量控制等重要生理过程。
1.2 自噬途径（autophagy）自噬途径是指细胞通过溶酶体将自身细胞器或细胞内部分结构进行噬菌体降解的过程。
这个过程可以通过涉及自噬体的形成、溶酶体的融合以及内部液泡的降解而实现。
自噬途径主要负责清除细胞内的损伤蛋白质、衰老细胞器和过剩的蛋白质等垃圾物质。
二、细胞内蛋白质降解与疾病的关联2.1 神经退行性疾病神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等与细胞内蛋白质降解失调密切相关。
这些疾病通常伴随着异常蛋白质的聚集和积累，导致细胞功能受损甚至死亡。
例如，阿尔茨海默病患者脑内被发现大量的淀粉样斑块（amyloid plaques），这些斑块由β淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）和淀粉样前体分割酶（BACE1）产物组成。
这些蛋白质的异常积聚被认为与神经功能失调和炎症反应有关。
2.2 肿瘤肿瘤发生与细胞内蛋白质降解紧密相关，特别是泛素-蛋白酶体途径的异常调控。
癌细胞往往存在蛋白质过度降解或降解不完全的现象，导致肿瘤细胞的稳定性和功能紊乱。
泛素-蛋白酶体系统介导的蛋白质降解在乳腺癌发病机制中的作用
白质 则暂 时必须 被 消 除 ， 细胞 每 天 被 降解 的蛋 白质 可达 总蛋 白的 ５ 一１ ％ ， 白 质 的 产 生 与 降解 保 ％ ０ 蛋 持 动态平衡 ， 使人 体 细胞 所 需 蛋 白质保 持 在 一定 水 平 ， 而维 持正 常 的生 命 活 动 。细 胞 在决 定 蛋 白质 从 “ 留” 去 时具 有极 高的选 择性 ， 而泛 素一 白酶 体系统 蛋 （ ｂｑ ｉｎｐｏ ａｏ ｙｔ ｕ ｉｕ ｉ－ｒｔ ｓｍｅｓｓ ｍ， Ｐ ） 目前 已知最 重 ｔ ｅ ｅ ＵＳ是
多 代谢过 程 ’ ， 系统 功 能 改 变与 癌 相 关 性 细 该
可能 是其 主要 原 因 ’ 。故 而 ， 素 白酶 体 系 统 泛 蛋
胞 功能失 调控 有关 。泛 素一 白酶 体 系 统 主 要 由泛 蛋
介导 的蛋 白质 降解 在乳 腺癌发 病机 制 中的具 体作用
素、 泛素 活化酶 （ １ 、 Ｅ ） 泛素 结合 酶 （ ２ ） 泛素 白 Ｅ ｓ、 蛋 连接 酶 （ ３ ） ２ Ｓ蛋 白酶体 、 Ｅ ｓ 、６ 去泛素 化酶 （ Ｕ ｓ 组 Ｄ Ｂ）
第２ ３卷
第 ６期
川
北
医
学
院
学
报
Ｖ０ ． ３． ． １ ２ Ｎｏ ６
２０ ０ ８年 １ ２月
Ｊ ＯＵＲＮ ＯＲＴ Ｓ ＣＨＵＡ ＤＩ Ａ ＯＬ Ｅ ＡＬ ＯＦ Ｎ Ｈ Ｉ Ｎ ＭＥ Ｃ Ｌ Ｃ Ｌ ＧＥ
Ｄｅ ・ ０ ８ ｃ２０
５ ３ ５
述评一
泛素一 白酶 体 系统 介 导 的 蛋 白质 降解 在 乳 腺 癌 发 病 蛋 机 制 中 的 作 用
白质 降解 与 乳 腺 癌 发 病 机 制 关 系 的研 究 是 一 个 热 点 。乳 腺 癌 中泛 素一 白酶 体 系统 三个 主 要 过 程 功 能 均 发 生 改 变 ， 系统 功 蛋 该
蛋白质降解机制与疾病治疗
蛋白质降解机制与疾病治疗蛋白质是构成生物体的基本单位之一，对于维持生命活动起着至关重要的作用。
然而，蛋白质的异常降解与细胞功能失调、疾病的发生密切相关。
本文将探讨蛋白质降解的机制以及如何利用这一知识来治疗疾病。
一、蛋白质降解机制1. 泛素-蛋白酶体降解系统泛素-蛋白酶体降解系统是一种细胞内蛋白质降解的主要途径。
在这个过程中，蛋白质首先被泛素标记，然后通过蛋白酶体进行降解。
泛素标记的过程需要三个主要的酶，包括泛素激活酶、泛素连接酶和泛素连接酶。
这个系统对于细胞内的异常蛋白质进行识别和降解起着重要的作用。
2. 自噬自噬是一种细胞自身降解的过程，也是维持细胞内平衡的重要机制。
在自噬过程中，细胞通过包裹异常或老化的蛋白质或细胞器的自噬体来将其降解。
这个过程可以清除不需要的蛋白质以及细胞内的垃圾，维持细胞内环境的稳定。
3. 精氨酸体系精氨酸体系是一种非泛素依赖的蛋白质降解途径。
在这个系统中，精氨酸被逐一剥离直到蛋白质完全降解。
这个机制主要用于维持细胞中正常蛋白质的动态平衡。
二、蛋白质降解与疾病1. 神经退行性疾病一些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，与蛋白质降解紊乱密切相关。
在这些疾病中，异常蛋白质的积累导致神经元的死亡和功能损害。
因此，通过调控蛋白质降解机制来清除这些异常蛋白质，成为治疗这些疾病的一种策略。
2. 癌症癌症是一种与蛋白质异常降解有关的疾病。
在癌症细胞中，蛋白质降解的速率通常比正常细胞要快。
这些异常的蛋白质降解途径可以提供癌细胞生长和增殖所需的氨基酸。
因此，通过抑制这些异常蛋白质降解途径，可以阻止癌细胞的生长和扩散。
三、利用蛋白质降解机制治疗疾病1. 蛋白质降解抑制剂蛋白质降解抑制剂是一种治疗疾病的新策略。
通过抑制泛素-蛋白酶体降解系统或自噬途径，可以阻断异常蛋白质的降解，从而减少其积累并恢复细胞功能。
2. 靶向降解蛋白质利用小分子化合物或抗体等方法，可以特异性地识别和降解特定的异常蛋白质。
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一种高发病，对人类健康造成了很大的威胁。
为了治疗肿瘤，科学家们不断探索各种新的治疗方法。
近年来，蛋白质降解途径成为一种新兴的肿瘤治疗方法，其应用前景备受关注。
蛋白质降解途径是维持细胞稳态的重要过程，其中包括泛素-蛋白酶体途径和自噬途径两种。
这两种途径对于肿瘤细胞的存活及其生长有着至关重要的作用。
在肿瘤细胞中，这两种途径的异常表达通常会导致肿瘤的发生和进展。
泛素-蛋白酶体途径通常用于针对蛋白质的选择性降解。
这种途径的主要作用是将细胞内无用、老化或异常的蛋白质标记为“废物”，然后通过泛素-蛋白酶体途径进行降解。
在肿瘤治疗中，针对肿瘤细胞中的相关蛋白质通过泛素-蛋白酶体途径进行降解，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
在现实的肿瘤治疗中，已有多种药物被证实可以通过泛素-蛋白酶体途径降解蛋白质来抑制肿瘤细胞。
比如，一种名为bortezomib的化学药物可以通过干扰泛素-蛋白酶体途径来杀死白血病和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤细胞。
另一种蛋白质降解途径则是自噬途径。
自噬是一种细胞内的降解途径，可以通过消耗自身的细胞器和蛋白质等来维持细胞的稳态。
类似于泛素-蛋白酶体途径，自噬途径也可以针对肿瘤细胞中的相关蛋白质进行降解。
因此，自噬途径也被广泛应用于肿瘤治疗中。
目前，已有一些自噬途径相关的药物应用于肿瘤治疗中。
例如，一种名为hydroxychloroquine的药物可以干扰自噬途径来促进肿瘤细胞的凋亡。
此外，一些针对autophagy基因的RNA的干扰药物也已经被应用于肝癌等肿瘤的治疗中。
从上述的例子可以看出，降解蛋白质途径已经成为新兴的肿瘤治疗方法，在科学研究中取得了一定的成果。
而将其应用于临床治疗中，需要更多地开展基础研究和临床试验，以实现对更多类型的肿瘤的治疗。
需要指出的是，在应用降解蛋白质途径进行肿瘤治疗时，还需要考虑其对正常细胞的影响以及可能出现的副作用。
因此，在进行治疗时需要把握剂量和治疗时间，同时要结合患者的具体情况，制定最适宜的治疗方案。
泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径
泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径随着生物技术不断发展，蛋白质降解的途径也被越来越多地关注
和研究。
其中，泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径是两种非
常重要的途径。
泛素化是指通过泛素连接酰化酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛
素连接酶（E3）等多种酶参与的一种降解途径。
当人体内的蛋白质需
要被降解时，其被标记上泛素，从而被蛋白酶体识别并降解。
泛素化
途径具有高度专一性和选择性，因此被广泛应用于调节细胞周期、转
录调控、信号转导等重要生命活动。
与之相似的是蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径，也是细胞内重
要的蛋白质质量控制机制之一。
蛋白酶体是一种分子大小为12S的多
酶体复合体，它们以高度选择性地降解特定的蛋白质。
蛋白质的降解
过程是由一种名为蛋白酶体状的复合酶所调控的。
蛋白酶体状酶在蛋
白酶体中负责将泛素连接的蛋白质降解成小分子物质，以便细胞能够
重新利用它们。
这两种蛋白质降解途径在维持细胞内正常代谢和生长发育中起着
至关重要的作用。
它们不仅能够清除细胞内的有害蛋白质和失去活性
的蛋白质，同时也可以促进细胞生命活动所需的功能蛋白生成。
此外，泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径也成为了细胞自我调节、
病毒感染和免疫反应等方面的研究热点。
在这个信息化时代，掌握这些蛋白质降解途径的研究成果，对于生命科学的发展和创新将有着广阔的前景。
我们相信，在科学家们的不懈努力下，更多深入生物学奥秘的途径将会被发现和研究。
泛素依赖的蛋白质降解途径
泛素依赖的蛋白质降解途径概述泛素依赖的蛋白质降解途径是细胞内一种重要的蛋白质降解机制。
在这个途径中，泛素被连接到待降解的蛋白质上，然后通过泛素连接酶系统和蛋白酶体进行降解。
这一途径在维持细胞内蛋白质稳态、调控细胞周期和应激响应等方面起着重要的作用。
泛素连接酶系统泛素连接酶系统是泛素依赖的蛋白质降解途径的关键组成部分，它包括泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）。
泛素激活酶（E1）泛素激活酶是泛素连接酶系统的起始酶，它能够将游离的泛素与ATP结合形成泛素-AMP中间体，然后将泛素转移至泛素结合酶（E2）上。
泛素结合酶（E2）泛素结合酶是泛素连接酶系统中的中间酶，它能够与泛素激活酶（E1）和泛素连接酶（E3）相互作用，将泛素从泛素激活酶转移至泛素连接酶。
泛素连接酶（E3）泛素连接酶是泛素连接酶系统中的最后酶，它能够与泛素结合酶（E2）和待降解的蛋白质相互作用，将泛素连接到待降解的蛋白质上。
泛素连接酶的家族非常庞大，不同的泛素连接酶对不同的蛋白质具有特异性。
泛素化泛素化是将泛素连接到待降解的蛋白质上的过程。
泛素化是一个级联的反应过程，需要泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶的协同作用。
泛素连接酶的选择性不同的泛素连接酶对不同的蛋白质具有特异性，这种选择性是通过泛素连接酶与待降解蛋白质的相互作用来实现的。
泛素连接酶通过与待降解蛋白质的结构域或特定的氨基酸残基相互作用，选择性地将泛素连接到蛋白质上。
泛素连接点泛素可以连接到待降解蛋白质的不同位置，形成多种不同类型的泛素连接。
最常见的泛素连接方式是将泛素连接到蛋白质的赖氨酸残基上，形成K48链。
K48链是一个信号标记，会被蛋白酶体认识并降解。
此外，泛素还可以连接到蛋白质的其他氨基酸残基上，形成K63链或单一的泛素连接。
蛋白酶体蛋白酶体是细胞内的一种细胞器，主要负责泛素依赖的蛋白质降解。
蛋白酶体由核心颗粒和相关蛋白组成，核心颗粒是由多个蛋白酶组成的大复合物。
泛素化蛋白酶体降解途径名词解释
泛素化蛋白酶体降解途径名词解释1. 什么是泛素化蛋白酶体降解途径？嘿，大家好！今天咱们聊聊一个生物学里的大腕——泛素化蛋白酶体降解途径。
这听起来是不是很高大上？其实它的意思就是细胞怎么处理那些“老旧、过期”的蛋白质，换句话说，就是细胞里的“清理工”工作。
咱们都知道，细胞里有许多重要的成分，其中蛋白质就是一个关键角色。
它们像建筑工人一样，负责维持细胞的运转，干各种活儿。
但是，有时候这些蛋白质也会“老化”，就像旧车一样，不能再继续工作了。
这时候，细胞就得动手，把它们处理掉。
哎，没错，这就是泛素化蛋白酶体降解途径要干的事情。
2. 泛素化的过程2.1 泛素的角色首先，咱们得认识一个小家伙——泛素（ubiquitin）。
这个家伙可是个小明星，体积不大，但功能强大。
它就像一个小标签，专门给那些“过期蛋白”贴上标记，让其他细胞知道这些蛋白得退休了。
想象一下，一个工人到了退休年龄，身上得贴个标签，告诉大家“我该回家了”。
泛素就是这么干的，它会和目标蛋白结合，把这个标签贴上去。
2.2 蛋白质的降解接着，带着这个标签的蛋白质就会被送往蛋白酶体，这个地方可以说是细胞的“垃圾处理中心”。
在这里，泛素就像个调度员，把那些过期的蛋白质送进“销毁车间”。
一旦进了这个车间，蛋白质就会被切割成小碎片，彻底清理掉。
这个过程可不是一蹴而就的，得经历一些复杂的步骤，但最终，细胞会把这些废料处理掉，保持内部环境的整洁。
3. 这个过程的重要性3.1 维持细胞健康那么，为什么泛素化蛋白酶体降解途径如此重要呢？其实，这个过程就像是细胞的清洁工，保持着细胞内部的“卫生”。
想象一下，如果细胞里堆满了“过期蛋白”，那就像一个杂乱的办公室，根本没法正常工作。
所以，这个清理工作对细胞的健康至关重要。
3.2 疾病与老化此外，如果这个清理系统出了问题，就可能导致一些疾病，甚至加速衰老。
比如，有些神经退行性疾病就和这个过程有关。
想象一下，一个人年纪大了，家里东西堆得满满的，没法找到需要的东西，最终就会乱成一团。
泛素化蛋白酶体降解途径名词解释
泛素化蛋白酶体降解途径名词解释### 泛素化蛋白酶体降解途径：一场细胞内的“大扫除”#### 引言你知道吗？咱们的身体里有个超级英雄团队，专门负责清理那些不受欢迎的蛋白质——那就是泛素化蛋白酶体。
这个团队可是个老手了，他们用一种叫做泛素的神秘小分子做武器，把目标蛋白质一个个挑出来，然后交给另一个超级英雄——蛋白酶体。
接下来，这些被选中的蛋白质就会经历一场“大扫除”，变成氨基酸和水，最后消失得无影无踪。
这个过程就像是一场细胞内的“大扫除”，让我们的身体保持清洁和健康。
#### 1.1 泛素化蛋白酶体的作用我们得知道什么是泛素化蛋白酶体。
简单来说，就是细胞里的超级英雄团队，他们分工合作，一起完成一个任务——清理那些不需要的、有害的或者错误的蛋白质。
这些蛋白质就像是垃圾一样，会被送到一个叫做泛素化的“垃圾站”。
然后，这些垃圾就会被送到另一个超级英雄——蛋白酶体的手中。
蛋白酶体就像一个大筛子，把泛素化的蛋白质一个个挑出来，然后进行“大扫除”。
这个过程就像是给身体做一次深度清洁，让我们的身体保持清洁和健康。
如果某个蛋白质没有被泛素化，那么它就不会受到蛋白酶体的注意，也就不会被清理掉。
#### 1.2 泛素化与蛋白质降解现在，我们来聊聊泛素化与蛋白质降解的关系。
泛素化是一种翻译后修饰方式，它可以让蛋白质在细胞内扮演不同的角色。
当我们需要清理某个蛋白质时，它会先被泛素化，然后被送到蛋白酶体进行“大扫除”。
这个过程就像是给身体做一次深度清洁，让我们的身体保持清洁和健康。
#### 2. 泛素化蛋白酶体降解途径的日常应用在日常生活中，我们经常会遇到一些需要清理的“垃圾”。
比如，当我们吃太多糖分高的食物时，身体就需要清理掉多余的糖分，以免导致肥胖和其他健康问题。
这时，泛素化蛋白酶体就会发挥作用，帮助我们的身体进行“大扫除”。
泛素化蛋白酶体降解途径还与许多疾病密切相关。
例如，癌症就是一种常见的疾病，而泛素化蛋白酶体在这个过程中起到了关键作用。
泛素调节蛋白质降解途径
肿瘤发病机制中的作用
泛素蛋白酶体通路在肿瘤的发病机制中起 重要作用。肿瘤可以起因于癌基因蛋白生长促 进因子的稳定或由于肿瘤抑癌基因的不稳定。 某些常规通过蛋白酶体降解的癌基因蛋白,如果 不能及时地从细胞中清除,就会诱导细胞恶变。
神经系统疾病发病机制中的作用
近年来发现泛素系统也与神经细胞变性有关。如引起 帕金森病的一个重要因子是Parkin,后者是泛素和蛋白的E3 连接酶,能与E2 UbcH7 和UbcH8 共同作用,而Parkin自身也 是经泛素化调节降解,一旦Parkin变性,影响某些蛋白降解, 就会引起多巴胺类神经元的毒性损伤而引起常染色体隐性 少 年 型 帕 金 森 病 ( autosomal recessive juvenile parkinsomism)。
意义
了解了泛素为媒介的蛋白质裂解作用和 过程，使得科学家对细胞如何控制及分裂蛋 白质的研究有可能深入到分子层级。而当蛋 白质裂解作用发生异常时，人体就会产生不 适甚至疾病，如子宫颈癌症和囊肿纤维症等， 因此，从分子层面角度去了解泛素调节的蛋 白质降解的化学过程和机理，及对生命过程 进一步的探索，具有十分重要的应用意义。
泛素的结构与组成
泛素含有76个氨基酸残基,广泛存在于真核生物,目前尚 未发现泛素存在于原核生物中，泛素的氨基酸序列极其保 守。泛素基因主要编码两种泛素前体蛋白质:一种是多聚泛 素,另一种是泛素融合蛋白。
泛素—蛋白酶体途径 泛素 蛋白酶体途径( upp )的组成 蛋白酶体途径 的组成
泛素—蛋白酶体途径( upp )由泛素( ubiquitin, ub)以及一 系列相关的酶组成。除泛素以外还包括4 种酶家族:泛素活 化 酶 ( ubiquitin - activating enzyme, E1 ) 、 泛 素 偶 连 酶 ( ubiquitin - conjugating enzymes, E2s)也称泛素载体蛋白 ( ubiquitin -carrier protein) 、泛素-蛋白连接酶( ubiquitin ligating enzymes, E3s)和蛋白酶体(proteasome) 。蛋白的泛素 化和去泛素化都需要多种酶介导, upp既有高度底物多样性 又具有针对不同调控机制的多样性。
泛素化蛋白酶体降解途径
泛素化蛋白酶体降解途径一、引言泛素化蛋白酶体降解途径（Ubiquitin-Proteasome Pathway，UPP）是细胞内最主要的蛋白质降解途径之一。
它通过将泛素分子连接到待降解的蛋白质上，使其成为泛素化废弃物，然后被酶体中的泛素化蛋白酶体（Ubiquitin-Proteasome System，UPS）降解。
二、泛素化过程1. 泛素结构泛素是一种由76个氨基酸残基组成的小分子蛋白质。
它具有高度保守性，在不同物种中都存在。
2. 泛素连接酶（E1、E2、E3）在泛素化过程中，需要三种不同的酶来完成：泛素连接酶E1、泛素转移酶E2和泛素连接酶E3。
（1）E1：将游离状态下的泛素与ATP结合形成活性复合物，并将其转移至E2上。
（2）E2：接受来自E1的活性复合物，并将其传递给目标蛋白上的特定氨基酸残基。
（3）E3：通过与目标蛋白特定部位上的氨基酸残基结合，帮助E2将泛素转移至目标蛋白上。
3. 泛素化过程泛素化过程分为三个步骤：激活、转移和连接。
（1）激活：E1酶将游离状态下的泛素与ATP结合，形成活性复合物。
（2）转移：E2酶接受来自E1的活性复合物，并将其传递给目标蛋白上的特定氨基酸残基。
（3）连接：E3酶通过与目标蛋白特定部位上的氨基酸残基结合，帮助E2将泛素转移至目标蛋白上。
4. 泛素链泛素可以连接成不同长度和拓扑结构的链。
单一链和混合链都可以被识别和降解。
不同类型的泛素链会影响降解速率和选择性。
三、蛋白质降解1. UPS系统UPS系统是细胞内最主要的蛋白质降解途径之一。
它由两个主要部分组成：泛素化和蛋白酶体系统。
2. 蛋白酶体蛋白酶体是一个由多种酶和蛋白质组成的大分子复合物，它是细胞内最主要的蛋白质降解系统之一。
蛋白酶体中含有一个中空的核心结构，由多个亚基组成。
3. 泛素化蛋白酶体降解途径泛素化蛋白酶体降解途径是通过将泛素分子连接到待降解的蛋白质上，使其成为泛素化废弃物，然后被酶体中的泛素化蛋白酶体（UPS）降解。
泛素—蛋白酶途径降解蛋白质与疾病
泛素结合酶
目前有 50 种泛素结合酶（ E2 ）被发现， 其中酵母中13 种，哺乳动物中有20 多种，由 此推测E2 的多样性与靶蛋白泛素化特异性有 关; 多数E2为小分子量蛋白，其共性是有14－ 16KD 核心区域，核心区域内含有维持其活性 所需的半胱氨酸残基；其主要功能是把泛素连 接到靶蛋白或E3上。
单泛素化
单泛素化是一个由多种酶（ E1 、 E2 、 E3 ）和ATP 参与的级联反应。与磷酸化相 似，泛素化是一个可逆的过程，通过泛素 化酶和去泛素化酶维持平衡。单泛素化不 能降解靶基因，只是起到调节作用。泛素 化过程如下图所示。
图1 泛素化的过程
多聚泛素化
多聚泛素化，即由数个泛素分子形成的泛素链 C端的甘氨酸与单泛素化底物特异性结合。Ub 与 靶蛋白的共价连接，至少需要4 － 5 个Ub 连接到 靶蛋白上，形成多聚泛素链。
2.1 UPP对p53蛋白的调控
• p53蛋白是细胞内重要的凋亡 调控因子，可通过激活一系列 靶基因实现凋亡调控功能。 MDM2是E3家族成员，促进 p53从核内向细胞质转运，使 之被泛素化后降解，从而发挥 抗凋亡作用。 多种肿瘤细胞中发现UPP活性 上调，p53蛋白降解增加，肿 瘤细胞增殖明显上升。
•
•
2.2 UPP对转录因子NF-κB的 调控
• 细胞转录因子NF-κB可以激活 抗凋亡基因如bcl-2等，发挥 抗凋亡作用 。 正常情况下， NF-κB 活性被 IκB抑制 。 肿瘤细胞中参与IκB 降解的蛋 白酶体活性增加，细胞内NFκB 水平升高，细胞增殖增加。
蛋白质降解机制及其在治疗疾病中的应用
蛋白质降解机制及其在治疗疾病中的应用蛋白质是生命体内最基本的分子，它们在细胞生命、代谢及环境适应等方面发挥重要作用。
然而，蛋白质也可以产生一些问题。
例如，因为蛋白质的折叠和交互作用失调而导致的神经退行性疾病，或者因为蛋白质功能和数量异常而导致的疾病。
因此，研究蛋白质降解机制及其在治疗疾病中的应用变得至关重要。
1. 蛋白质降解机制蛋白质降解可以分为两类基本机制：泛素依赖和泛素非依赖。
下面我们将分别介绍这两种机制。
1.1 泛素依赖泛素依赖的蛋白质降解途径主要涉及泛素连接酶、泛素、蛋白质废弃物、泛素连接酶废物的去泛素化酶。
这些酶可以组成泛素系统。
在泛素依赖的蛋白质降解途径中，泛素连接酶（E1）将泛素激活后，将其转移到一个泛素结合酶（E2）上。
然后，泛素附加在废弃物的目标蛋白质（废物）上，而这个过程是由泛素连接酶废物的去泛素化酶（DUB）反驳的。
废物被泛素化的结果是，它成为了一个目标，继而被20S蛋白酶复合体捕获，该复合体是一个高度特异的ATP耗 20S核心对，其中其活性受到了19S保护和调控。
所谓泛素依赖是指降解蛋白质必须通过泛素连接的过程来执行的。
这种方式的优点是选择性高，而且可以对目标进行特异性修饰。
这个优点可以帮助科学家更好地理解稳态情况下蛋白质功能失调所涉及的病理学。
1.2 泛素非依赖泛素非依赖的蛋白质降解途径是基于体液蛋白酶的广泛活性和高功率。
这种方式不需要使用泛素，而是直接由蛋白酶将蛋白质降解。
在泛素非依赖的蛋白质降解途径中，废物被直接识别并捕捉到蛋白酶复合体中。
在这个过程中，降解蛋白质的复合体由小亚细胞（20S）核心纯化而来，它有一个六个蛋白亚基的环状结构，并与ATP无关。
这个复合物可以被转录后修饰（TAP）复合物识别。
泛素非依赖的优点是这个降解途径可以处理一大批不同种类、大小和形状的蛋白质，因此，这个降解途径是非常有用的。
此外，蛋白酶还有多种类型和多种细胞表达方式，因此它是一个具有巨大潜力的降解途径。
泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径
泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途
径
泛素化和蛋白酶体是两种重要的蛋白质降解途径。
泛素化是一种通过连接泛素分子来标记蛋白质的过程，而蛋白酶体则是一种特殊的细胞器，能够将被泛素标记的蛋白质降解为小分子。
泛素化是一种非常重要的蛋白质降解途径。
在这个过程中，泛素分子会被连接到目标蛋白质的特定位置上。
这个过程需要多个酶的参与，包括泛素激活酶、泛素连接酶和泛素去除酶。
泛素化的主要作用是标记蛋白质，使其能够被蛋白酶体识别并降解。
此外，泛素化还能够调节蛋白质的功能和稳定性，对于细胞的正常生理过程具有重要的作用。
蛋白酶体是一种特殊的细胞器，能够将被泛素标记的蛋白质降解为小分子。
蛋白酶体由多种蛋白质组成，其中最重要的是蛋白酶体核心复合物。
这个复合物包括多种蛋白质，其中最重要的是ATP酶和泛素连接酶。
这些蛋白质能够协同作用，将被泛素标记的蛋白质降解为小分子。
泛素化和蛋白酶体是两种非常重要的蛋白质降解途径。
它们能够协同作用，对于细胞的正常生理过程具有重要的作用。
在细胞中，泛素化和蛋白酶体能够清除不需要的蛋白质，维持细胞内环境的稳定性。
此外，它们还能够调节蛋白质的功能和稳定性，对于细胞的正常生理过程具有重要的作用。
因此，泛素化和蛋白酶体的研究对于
理解细胞生物学和疾病发生机制具有重要的意义。
泛素调节的蛋白质降解
2000年代：发现新的泛素化修饰方式 如多泛素化、去多泛素化等进一步丰 富了泛素调节的蛋白质降解的机制
维持细胞内稳态：泛素调节的蛋白质降解有助于清除异常蛋白维持细胞内环境稳定。
参与信号转导：通过调节特定蛋白质的稳定性泛素调节的蛋白质降解参与多种信号转导过程。
细胞周期调控：泛素调节的蛋白质降解在细胞周期调控中发挥重要作用影响细胞增殖和分化。
疾病发生发展：泛素调节的蛋白质降解异常与多种疾病的发生和发展密切相关如癌症、神经 退行性疾病等。
泛素与泛素化
泛素是一个由76 个氨基酸组成的 小型蛋白
泛素分子包含三 个结构域：N-末 端锌指结构域、 中央α-螺旋结构 域和C-末端环状 结构域
泛素通过其C-末 端环状结构域与 靶蛋白结合形成 多聚泛素链
泛素化：将泛素分子通过酶促反应连接到靶蛋白上 蛋白酶体：泛素化蛋白的降解场所 泛素-蛋白酶体途径：泛素化蛋白在蛋白酶体中被降解的过程 降解过程：泛素化蛋白被26S蛋白酶体识别、降解并回收利用
泛素标记：蛋白质被泛素化标记标记后的蛋白质被运送到自噬小体 自噬小体形成：被标记的蛋白质与自噬小体结合形成自噬泡 自噬泡成熟：自噬泡逐渐成熟与溶酶体融合降解其中的蛋白质 降解产物释放：降解产物通过溶酶体的出泡作用释放到细胞质中供细胞再利用
泛素调节的蛋白质降解异常与代谢性疾病的关系 泛素调节的蛋白质降解在代谢性疾病中的作用 泛素调节的蛋白质降解异常导致代谢性疾病的机制 泛素调节的蛋白质降解异常对代谢性疾病的影响
泛素调节的蛋白质 降解的研究前景与 展望
泛素调节的蛋白质降解机制是细胞内蛋白质稳态的关键过程深入研究有助于揭示生命活 动的本质。
泛素化蛋白质的降解：泛素化蛋白质被蛋 白酶体识别并降解进而影响细胞内蛋白质 的稳定性。
泛素-蛋白酶体途径在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌中作用的研究进展
山东医药2019年第59卷第26期泛素-蛋白酶体途径在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌中作用的胡娜，公倩，来卫东(山东医学高等专科学校，山东临沂276000)摘要:泛素-蛋白酶体途径(UPP)是细胞内蛋白质降解的主要途径，在很多信号传导通路中发挥作用,可以调节多种 细胞生物学过程，如期调控、信号转导、、DNA修复及基因表达等。
病毒性肝炎、肝硬化、肝癌是临床常见的肝脏疾病，也是肝脏疾病的发展规律。
…UPP在乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒所致的病感染及肝纤维化、肝硬化、肝癌发生具作用,可作为肝脏疾病治疗的潜在靶点。
关键词:泛素-蛋白酶体途径;蛋白解;肝病;病肝炎;肝硬化;肝癌doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.26.029中图分类号:R575文献标志码:A文章编号=1002-266X(2019)26-0095-03蛋白体的功能分子，所体组织都存在蛋白解途径。
泛素-蛋白酶体途径(UPP)/在于真核和核内的体蛋白水解系统，由泛素、E1泛素活化酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶、26S蛋白酶体以及去泛素化酶(DUB)等组成。
UPP在蛋白的降解过程作用，可高效、高选择性地降解80%的蛋白质，在生动过程中发挥其的作用，参与分化、热休克、蛋白的转录、抗原呈递以及的和介等。
如体UPP生，就会生物体出现一系列的，例如炎症、癌及神经退化等疾病发生。
因此,该途径在的疾病与疾病的分的关系。
现对UPP在病肝炎、肝硬化、肝癌等肝病发生发展中的作用综述如下。
1UPP与病毒性肝炎病肝炎是一同病的以肝脏炎症及坏死病变为主的一组感染病。
其中，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)慢肝炎的发生，进一肝化、肝硬化甚至肝癌男寸人们的生活及健康严重威胁。
HBV的X因的一功能蛋 白(HBx),具有广泛而强大的反式能力男总通过直接或间接的蛋白互作用参与感染肝的殖、DNA修复以及周期改变等胞内病理生理基金项目：山东省教育厅高校计划(J16LL03)通信作者:来卫东(E-mail:lwddoctor@)过程，并促进肝癌的发生［刘］。
生命科学中的蛋白质降解与疾病关系研究
生命科学中的蛋白质降解与疾病关系研究在生命科学领域中，蛋白质降解与疾病之间的关系一直备受关注。
蛋白质是生物体内最基本的组成部分之一，不仅参与了生物机体的结构和功能，还调控了许多生物过程。
蛋白质降解是维持蛋白质稳态、修复损伤和调控信号通路的重要机制。
本文将探讨蛋白质降解与疾病之间的关系及其在疾病研究中的应用。
一、蛋白质降解的基本过程蛋白质降解主要通过两个通路进行：泛素-蛋白酶体途径和自噬途径。
泛素-蛋白酶体途径是指泛素连接酶（E1）、泛素蛋白连接酶（E2）和泛素连接酶（E3）共同作用于目标蛋白质上，在蛋白质上添加一条或多条泛素标记（Ub）后，蛋白质通过与蛋白酶体的结合，被酶体内的泛素蛋白酶降解成短肽片段。
自噬途径则是通过细胞内液泡包裹目标蛋白质形成自噬体，通过溶酶体降解目标蛋白质。
二、蛋白质降解与疾病之间的关系1. 神经退行性疾病在神经退行性疾病中，蛋白质的异常降解被认为是疾病发展的重要原因之一。
例如，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）中的τ蛋白质积聚，是由于泛素-蛋白酶体途径的功能障碍导致其不能被及时降解。
帕金森病（Parkinson's disease）中的α-突触核蛋白（α-synuclein）同样也是由于蛋白质降解通路的异常导致其在神经系统中积聚。
2. 癌症蛋白质降解异常与癌症发展之间也存在密切关系。
癌症细胞常常通过异常激活泛素-蛋白酶体途径来降解特定的抑癌蛋白，从而促进其生长和扩散。
此外，癌细胞还可通过降低自噬的水平，增强生物合成和代谢活性，维持其快速生长和不受限制的特征。
3. 心血管疾病心血管疾病中的蛋白质降解异常往往与心肌细胞的功能障碍有关。
心肌肥厚、心力衰竭等病状往往伴随着特定的蛋白质积聚，如β肌球蛋白（Myosin heavy chain）等。
研究表明，这些异常的蛋白质降解与泛素-蛋白酶体途径的功能异常有关。
三、蛋白质降解在疾病研究中的应用由于蛋白质降解与疾病之间存在着紧密的联系，研究人员可以通过调控蛋白质降解的过程来寻找新的治疗方法。
蛋白质降解的途径
文档标题：揭秘蛋白质降解的那些门道正文：嘿，各位看官，今天咱们就来聊聊蛋白质降解这个话题。
别看它听起来挺高大上，其实说白了，就是人体里那些用不着的、坏掉的蛋白质，怎么被收拾干净的过程。
下面，就让我用接地气的方式，给大家说道说道蛋白质降解的途径。
首先，咱们得知道，蛋白质降解主要有三条路子：溶酶体途径、泛素-蛋白酶体途径和自噬途径。
这三兄弟各司其职，共同维护人体内的蛋白质平衡。
第一条路子：溶酶体途径溶酶体这玩意儿，就像人体里的“垃圾处理厂”。
当细胞里的一些蛋白质废料需要处理时，溶酶体就会派出它的“拆迁队”——酸性水解酶，把这些蛋白质分解掉。
这个过程简单来说，就是“吃掉”那些没用的蛋白质。
比如，咱们身体里的红细胞，寿命到了，就会被溶酶体分解，回收利用。
第二条路子：泛素-蛋白酶体途径这第二条路子，可是个精细活。
泛素这东西，相当于给蛋白质打了个“标记”。
当蛋白质被标记后，蛋白酶体这个“剪刀手”就会出动，把标记的蛋白质剪成小片段，然后让它们变成氨基酸，重新利用。
这个过程，就像是我们生活中的垃圾分类，有用的废物利用，没用的就淘汰。
第三条路子：自噬途径自噬途径，听着有点玄乎，其实说白了，就是细胞自己吃自己。
当细胞里的蛋白质、细胞器等部件用旧了，细胞就会启动自噬途径，把这些旧部件包裹起来，送到溶酶体那里去分解。
这个过程，就像是我们换季收拾衣柜，把那些旧衣服捐出去，给需要的人。
这三条蛋白质降解的途径，各有各的妙处。
它们共同保证了人体内蛋白质的新陈代谢，让我们的身体保持活力。
要是哪天这些途径出了问题，那可就麻烦了，轻则生病，重则危及生命。
总之，蛋白质降解这个事儿，虽然听起来挺复杂，但说白了，就是人体的一种自我调节、自我清洁的过程。
咱们平时得多注意保养身体，让这些降解途径保持畅通，才能保证身体健康，吃嘛嘛香。
好啦，关于蛋白质降解的途径，今天就聊到这里。
希望大家都能从中得到点启示，好好爱护自己的身体，让它们为我们服务得更久、更好！。
真核细胞中蛋白质的降解途径
真核细胞中蛋白质的降解途径1. 引言在真核细胞中，蛋白质的降解是维持细胞内稳态的重要过程。
蛋白质降解途径主要包括泛素-蛋白酶体途径和泛素-溶酶体途径。
本文将详细探讨这两个途径的机制和调控。
2. 泛素-蛋白酶体途径2.1 泛素化泛素-蛋白酶体途径是真核细胞中主要的蛋白质降解途径之一。
它的第一步是通过泛素化将目标蛋白质标记为待降解的信号。
泛素化是通过泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶协同作用完成的。
2.2 蛋白酶体的结构和功能蛋白酶体是一种细胞质内的小囊泡，具有降解蛋白质的功能。
它由核心颗粒和相关附属物质组成。
核心颗粒是蛋白酶体的主要降解部位，其中包含多种蛋白酶，如三种泛素依赖性蛋白酶和非泛素依赖性蛋白酶。
2.3 泛素-蛋白酶体途径的机制泛素-蛋白酶体途径的机制主要包括泛素化、蛋白质的识别和解旋、泛素连接酶的降解和蛋白酶体的降解。
3. 泛素-溶酶体途径3.1 稳态蛋白质降解除了泛素-蛋白酶体途径外，真核细胞还有另一种重要的蛋白质降解途径，即泛素-溶酶体途径。
这种途径主要用于稳态蛋白质的降解。
3.2 溶酶体的结构和功能溶酶体是真核细胞中的一种细胞器，主要功能是降解细胞内外来源的蛋白质和其他生物大分子。
它由溶酶体膜和溶酶体腔两部分组成。
3.3 泛素-溶酶体途径的机制泛素-溶酶体途径的机制主要包括泛素化、溶酶体的融合与酸化、蛋白质的降解和产生的代谢产物的再利用。
4. 调控蛋白质降解的因素4.1 热休克蛋白热休克蛋白是一类在应激条件下高度表达的蛋白质，它们参与了蛋白质的折叠、修复和降解等过程。
4.2 磷酸化和去磷酸化磷酸化和去磷酸化是调控蛋白质降解的重要机制。
磷酸化可以改变蛋白质的结构和功能，从而影响其降解速率。
4.3 转录因子的调控转录因子是调控蛋白质降解的关键因素。
它们可以通过调控目标基因的表达来影响蛋白质降解的速率。
5. 蛋白质降解与疾病蛋白质降解异常与许多疾病的发生和发展密切相关。
例如，泛素-蛋白酶体途径的异常活化与肿瘤的发生和进展有关。
细胞内蛋白质降解途径
细胞内蛋白质降解途径细胞内蛋白质降解途径是维持细胞内蛋白质稳态的重要过程。
细胞内蛋白质在其生命周期内会经历合成、折叠、功能发挥和降解等多个环节，其中降解是维持细胞内蛋白质稳态的关键环节。
本文将介绍细胞内蛋白质降解的三个主要途径：泛素-蛋白酶体途径、泛素-溶酶体途径和自噬途径，并探讨它们在维持细胞内蛋白质稳态中的作用和调控机制。
一、泛素-蛋白酶体途径泛素-蛋白酶体途径是细胞内最主要的蛋白质降解途径之一。
该途径主要通过降解已被泛素化的蛋白质。
泛素是一种小分子蛋白质，可以通过泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶的协同作用与目标蛋白质结合，形成泛素化的复合物。
这些泛素化的蛋白质复合物会被蛋白酶体识别并降解。
蛋白酶体是一种含有多种蛋白酶的细胞器，能够降解具有不同结构和功能的泛素化蛋白质。
这种途径在调控细胞周期、应激反应和免疫应答等生理过程中起到重要作用。
二、泛素-溶酶体途径泛素-溶酶体途径是另一种重要的蛋白质降解途径。
与泛素-蛋白酶体途径不同，该途径主要通过降解溶酶体中的蛋白质来维持细胞内蛋白质稳态。
在这个过程中，目标蛋白质被泛素化，并通过蛋白质糖基化修饰与溶酶体膜相结合，形成泛素化的溶酶体。
这些泛素化的溶酶体会进一步与内质网相关蛋白质一起进入溶酶体内部，并被溶酶体中的酸性酶降解。
泛素-溶酶体途径在细胞内维持蛋白质质量控制和细胞应激反应中发挥重要作用。
三、自噬途径自噬途径是一种通过溶酶体降解细胞内器官、蛋白质聚集体和异常蛋白质等的过程。
自噬途径主要通过形成自噬体来实现降解目标物质。
自噬体是由自噬囊膜包裹的膜囊结构，它能够将目标物质包裹并输送到溶酶体内部进行降解。
自噬途径在细胞发育、维持细胞内营养平衡和清除异常蛋白质等方面发挥重要作用。
此外，自噬途径还与多种疾病的发生和发展密切相关，如癌症、神经退行性疾病等。
细胞内蛋白质降解途径的调控机制非常复杂。
泛素-蛋白酶体途径和泛素-溶酶体途径都需要泛素连接酶家族的参与，而自噬途径则需要自噬相关基因的参与。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
五、问题与展望
泛素蛋白有着广泛的生物学功能，泛素的开发 应用价值将逐渐受到重视，从泛素的研究中寻找治
疗肿瘤疾病、心脏疾病、神经疾病等多种疾病的新
途径将是未来医学的趋势之一，泛素在植物基因工 程技术和提高植物抗逆性等方面的探索及应用将为 未来的农业提供新的线索与方向。
参考文献
• 国际病理与临床杂志 《泛素蛋白酶体途 径及意义》 • 光明中医 《泛素蛋白酶体途径在恶性肿 瘤中的研究进展》 • 江西科学 《泛素蛋白酶体途径的生物学 功能》 • 生理科学进展 《泛素-蛋白酶体途径的组 成和功能》
2.1 UPP对p53蛋白的调控
• p53蛋白是细胞内重要的凋亡 调控因子，可通过激活一系列 靶基因实现凋亡调控功能。 MDM2是E3家族成员，促进 p53从核内向细胞质转运，使 之被泛素化后降解，从而发挥 抗凋亡作用。 多种肿瘤细胞中发现UPP活性 上调，p53蛋白降解增加，肿 瘤细胞增殖明显上升。
蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先 有待降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所 标记，接着这些蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体 中，蛋白酶复合体是一个上下有盖的圆桶状酵素， 它们如同细胞的垃圾桶，专门负责蛋白质的分解 及再循环利用，泛素在这一过程中释出讯号，让 蛋白酶复合体分辨出有待降解的蛋白质。
泛素-蛋白酶体途径（UPP）的构成： 主要包括 泛素( ubiquitin, Ub)、 泛素活化酶( ubiquitin-activatingenzyme, E1)、 泛素连接酶( ubiquitin-conjugatingenzyme, E2)、 泛素蛋白连接酶( ubiquitin-protein ligating enzyme,E3)、 26S蛋白酶体 去泛素化酶( deubiquitinating enzyme, DUBs) 等。
蛋白酶体结构
26S 蛋白酶体包括2个19S调控 蛋白和一个20S核心蛋白
20S 蛋白酶体至少有三种不同的蛋白酶 活性
已知的20S 蛋白酶体蛋白酶 活性至少有三种，催化位点 均位于β亚基上，分别是： 类糜蛋白酶活性（β5），
类胰蛋白酶活性（β2），
肽-谷氨酰肽水解酶活性（β1）
泛素
泛素由 76 个 aa 组成，广泛存在 于真核生物，不同来源的泛素蛋 白具有类似的结构、功能和免疫 学特征，其空间结构如图 1 所示。 其功能位点为 C- 末端 76Gly残基 和 Lys 残基， 76Gly 残基能与 E1 、 E2 、 E3 以共价键相互作用。泛 素是UPP的重要组成部分，激活 后识别、 标记靶蛋白。
蛋白酶体对细胞周期的调控
• P27KIP1具有负反馈调节CDK2／Cyclin E和CDK2／ Cyclin A 复合体的作用，阻止细胞周期从G期进 入S期，从而起到抑制细胞生长的作用。
• P27KIP1的表达受E3家族SCF和后期促进复合物 （APC/C）两种蛋白酶的调控。 • 在一些肿瘤中，SCF的Skp2亚基活性增加，从而使 p27KIP1发生过度泛素化，而被蛋白酶体降解。 • 由于p27KIP1的泛素化降解，下调了细胞内的p27水 平，使细胞增殖异常加快，这可能是导致细胞癌 变的重要原因。
•
•
2.2 UPP对转录因子NF-κB的 调控
• 细胞转录因子NF-κB可以激活 抗凋亡基因如bcl-2等，发挥 抗凋亡作用 。 正常情况下， NF-κB 活性被 IκB抑制 。 肿瘤细胞中参与IκB 降解的蛋 白酶体活性增加，细胞内NFκB 水平升高，细胞增殖增加。
•
•
（二）神经系统疾病发病机制中的 作用
泛素-蛋白酶体途径 （UbiquitinProteasome Pathway，UPP）
小肽 蛋白质降解
去泛素化 DUBs 26S 蛋白酶体 泛素
泛素结合
泛素活化
目标蛋白
三、UPP与疾病
UPP与许多人类疾病有关。与泛素相关的 疾病可分为2种: 一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失或者 是目标底物蛋白识别基序的改变 ,而导致某种蛋 白的稳定。 另一种是目标蛋白功能不正常或加速降解的结 果。 泛素蛋白酶体途径是细胞内环境稳定的关键调 节因素, 细胞的许多重要蛋白都在此通路的调控 之下。 泛素蛋白酶体通路对细胞内信号转导及细 胞生长调控是一个很重要的调节因素 ,并与许多 生理及病理过程密切相关。
近年来发现泛素系统也与神经细胞 变性有关。如引起帕金森病的一个重要 因子是 Parkin,后者是泛素和蛋白的 E3 连 接酶,能与E2 UbcH7 和UbcH8 共同作用, 而 Parkin 自身也是经泛素化调节降解 , 一 旦Parkin变性,影响某些蛋白降解 ,就会引 起多巴胺类神经元的毒性损伤而引起常 染色体隐性少年型帕金森病( autosomal recessive juvenile parkinsomism)。
2. UPP调控细胞凋亡与癌症发生 • 细胞凋亡（apoptosis）是指细胞在一定的生理 或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结 束生命的过程。
• 细胞凋亡是生物界广泛存在的一种基本生命现 象，如同细胞生长、发育、增殖一样，起着十 分重要的作用。
•
UPP通过26S蛋白酶体降解一些与凋亡相关的蛋 白，如转录因子，凋亡前蛋白和抗凋亡蛋白等， 发挥调控细胞凋亡的作用。
泛素连接酶
泛素连接酶（E3）可识别靶蛋白中特异性 模体，并催化泛素与 E2 脱离而与靶蛋白结合， 目前已发现数百种 E3 ，其多样性表明整个系
统中的底物特异性。因为在选择底物的过程
中， E3 起关键作用，它直接或间接通过辅助 蛋白与底物发生联系。
二、UPP的作用机制
UPP 可通过识别、 标记、 进而降解那些被泛素 化的蛋白质发挥作用。整个过程分三个步骤: ( 1) 单泛素化 ( 2) 多聚泛素化ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ( 3) 降解靶蛋白
泛素—蛋白酶途径(UPP) 降解蛋白质与疾病
主讲人：
哺乳动物细胞中蛋白质的降解
异常蛋白 短周期蛋白 80-90% 内质网相关 蛋白 长周期蛋白 泛素-蛋白酶体途径
氨基酸 小肽
膜蛋白 10-20% 细胞外蛋白 溶酶体途径
目录
• UPP的构成 • UPP的作用机制 • UPP与疾病 • 问题与展望
泛素调节的蛋白质降解概述
UPP 与脓毒症
脓毒症是严重烧伤、严重创伤及大手术后患者常见 的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克和多器官功能障 碍综合症等，是临床危重病患者的主要死亡原因。 研究结果表明，脓毒症时骨骼肌蛋白降解增强有可能 不是由于溶酶体蛋白降解途径和钙依赖性途径被激活所致。 又发现，脓毒症患者骨骼肌的泛素mRNA水平比正常者增 加 7倍多，而且蛋白酶体中的基因表达也增加。上述研究 结果提示，脓毒症时骨骼肌蛋白降解的增强是由于UPP的 上调表达的结果。
降解靶蛋白
靶蛋白多聚泛素链形成后必将运送到26S 蛋白酶体， 进而降解，释放游离泛素。 （1）19S 亚基的唇部识别泛素化了的靶蛋白，基座中的 有6 个ATP 酶解开蛋白的二级结构，并使其进入20S 催 化亚基的催化中心。 （2）靶蛋白被水解成含3 － 22 个氨基酸残基的多肽， 而多级泛素链在泛素再循环酶的作用下分解成单个泛素 分子，释放出来被重新利用。如此形成一个完整的泛素 － 蛋白酶体途径的循环。
泛素活化酶 泛素活化酶（E1）在细胞中 含量丰富，为细胞生存和活性所 需，在进化中很保守 ; 可能是由 两个分子量为 105KD亚基组成的 二聚体 ; 目前，在哺乳动物中发 现一种有活性的泛素活化酶 ; 其 主要功能是激活泛素。
泛素结合酶
目前有 50 种泛素结合酶（ E2 ）被发现， 其中酵母中13 种，哺乳动物中有20 多种，由 此推测E2 的多样性与靶蛋白泛素化特异性有 关; 多数E2为小分子量蛋白，其共性是有14－ 16KD 核心区域，核心区域内含有维持其活性 所需的半胱氨酸残基；其主要功能是把泛素连 接到靶蛋白或E3上。
单泛素化
单泛素化是一个由多种酶（ E1 、 E2 、 E3 ）和ATP 参与的级联反应。与磷酸化相 似，泛素化是一个可逆的过程，通过泛素 化酶和去泛素化酶维持平衡。单泛素化不 能降解靶基因，只是起到调节作用。泛素 化过程如下图所示。
图1 泛素化的过程
多聚泛素化
多聚泛素化，即由数个泛素分子形成的泛素链 C端的甘氨酸与单泛素化底物特异性结合。Ub 与 靶蛋白的共价连接，至少需要4 － 5 个Ub 连接到 靶蛋白上，形成多聚泛素链。
UPP 与囊性纤维病
囊性纤维化(CF) 是一种常见的先天性常染色体隐形异 常的多系统紊乱的遗传性疾病，会造成肺部一再感染和肠 道难以吸收营养素。其致病原因之一是囊性纤维化跨膜转 导调节因子(CFTR，一种氯离子通道)基因突变导致CFTR 不能正常到达细胞表面，而在内质网中沉积，并被 UPP 降解。CFTR的减少导致细胞膜对部分离子的通透性降低 进而造成粘液分泌过多，而这些粘液不能自由流出呼吸管， 因而一再造成感染。
（一）泛素-蛋白酶体途径（UPP） 与癌症发生
1. UPP调控细胞周期与癌症发生 细胞周期包括：
G1期：第一个间期，主要进行细胞体 积的增大,并为DNA合成作准备。不分裂 细胞则停留在G1 期。 S 期：DNA 合成时期，染色体数目在 此期加倍。 G2期：DNA 合成后至细胞分裂开始之
前的第二个间期，为细胞分裂作准备。 M 期：细胞分裂期。 G0期：离开细胞周期不再进行分裂的 时期，也就是休息的时期。