泛素蛋白酶体通路生命科学研究进展
泛素_蛋白酶体通路的研究进展
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30600754)。
3通讯作者,E 2mail:jihuihao@yahoo .com泛素—蛋白酶体通路的研究进展赵天锁,任 贺,郝继辉3(天津医科大学附属肿瘤医院,天津300060) 关键词:泛素—蛋白酶体通路;蛋白质降解;蛋白质酶体抑制剂;肿瘤 中图分类号:R730.2 文献标志码:A 文章编号:10022266X (2009)3220113202 泛素—蛋白酶体通路(UPP )是蛋白质的选择性降解中一项非常重要的机制,研究发现该通路介导的细胞蛋白降解是一个非常复杂而缜密的调控过程,是细胞调控的重要机制,通过降解细胞各通路的抑制因子和(或)激活因子发挥着上调或下调作用。
1 U PP 的组成及其调控过程泛素是一个广泛分布在真核细胞中的小分子球状蛋白质,在一系列酶的催化下,其C 2末端Gly 与靶蛋白的Lys 侧链相连,而后其他泛素分子以Gly 连接到先前结合的泛素分子的Lys 侧链上而形成多泛素化链[1]。
蛋白酶体是一种具有多个亚单位组成的蛋白酶复合体,蛋白酶体沉降系数为26S,故又称26S 蛋白酶体。
它可分为一个具有调节功能的调节颗粒19S 和一个具有蛋白酶体催化活性的核心颗粒20S 。
活性的调节因子主要有两种:19S 调节复合体和11S调节复合体。
调节复合体位于20S 的两端或一端,不同的调节复合体与20S 蛋白酶体结合后功能不同,20S 219S 主要参与降解泛素化蛋白[2]。
UPP 可识别、标记,进而降解那些已经被泛素化的蛋白质。
整个降解过程需要三个步骤:①底物识别:能进行泛素化的底物可带有特殊的降解信号;②泛素与底物的共价连接:这是一个多步骤过程,需要ATP 提供能量,可将多个泛素连接到底物上,常形成多聚泛素链;③降解靶蛋白,同时释放出游离的泛素,从而完成泛素循环[3]。
UPP 降解许多蛋白,这些蛋白包括明确的降解信号或称“降解决定子”。
“降解决定子”是通过泛素系统降解蛋白的基本因素,一旦多聚泛素化链接到蛋白上,蛋白必将运送到蛋白酶体,被展开然后降解,这些步骤依赖于“降解决定子”或蛋白水解底物的特性[4]。
泛素-蛋白酶体途径在恶性肿瘤中的研究进展
蛋白连接酶与靶蛋白结合形成一条多泛素链， 将底物蛋白泛素化， 使靶蛋 白被２ ６ Ｓ蛋 白酶体所识别和降解。泛素化过程是真核
细胞内重要的蛋白质质控系统， 参与细胞的多种生理活动过程， 比如细胞凋亡、 细胞周期 以及细胞 内信号传导等， 对维持细胞正常
的生理功能具有十分重要的意义。当泛素 一 蛋白酶体系统对靶蛋白的降解功能失常时， 可以｝ 】 起癌蛋白聚集、 抑癌蛋白异常降解、
ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ａ ｓ ｏ ｍｅ ． ＵＰＰ ｉ ｓ ｅ ｓ ｓ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｌ ｏｒ ｆ ｍａ ｎｙ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｐｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ ｅ ｓ，ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄｉ ｎｇ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏｓ ｉ ｓ，ｔ ｈｅ ｃ ｅ ｌ ｌ ｃ ｙ ｃ ｌ ｅ ａ ｎｄ ｉ ｎｔ ｒ ａ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｓ ｉ ｇ ｎａ ｌ ｉ ｎｇ，ｗｈｉ ｃ ｈ ｈａ ｓ ａ ｃ ｌ ｏ ｓ ｅ ｄ
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｔ ｈ ｅ ｕ ｂ ｉ ｑ ｕ ｉ ｔ ｉ ｎ — ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ａ ｓ ｏ ｍ ｅ ｐ ａ ｔ ｈ ｗ ａ ｙ（ Ｕ Ｐ Ｐ ）ｉ ｓ ａ ｎ ｉ ｍ ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｐ ａ ｔ ｈ ｗ ａ ｙ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｅ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｓ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｄ ｅ ｇ ｒ ａ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ．Ｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｅ ｒ ｓ ｏ ｆ ｕ ｂ ｉ ｑ ｕ ｉ ｔ ｉ ｎ ｃ ａ ｎ ｂ ｅ ｃ ｏ ｖ ａ ｌ ｅ ｎ ｔ ｌ ｙ ａ ｔ ｔ ａ ｃ ｈ ｅ ｄ ｔ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｓ ｂ ｙ ａ ｔ ｈ ｒ ｅ ｅ — ｓ ｔ ｅ ｐ（ ｕ ｂ ｉ ｑ ｕ ｉ ｔ ｉ ｎ － ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｅ ｎ ｚ ｙ ｍ ｅ ，ｕ ｂ ｉ ｑ ｕ ｉ ｔ ｉ ｎ — ｃ ｏ ｎ ｊ ｕ ｇ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｅ ｎ ｚ ｙ ｍ ｅ ｓ ，
泛素-蛋白酶体通路在心血管疾病中作用的研究进展
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Ｉ ａ ｄｉｉ ｎ Ｏ ｎ ｄ ｔｏ ｔ ｄｅ ｒ ｄａ ｉｎ ｆ ｏ ｔ ｎｔａ ｅ ｌ ａ ｐ ｏ ｅｎｓ， ｔ ｕ ｑｕｉｉ ｐｒ ｔ ａ ｏ ｅ ｙ ｔｍ （Ｕ ＰＳ） ｉ ｇ ａ ｔｏ ｏ ｍ ｓ ｉ ｒ ｃ ｌｕｌｒ ｒ ｔ ｉ ｈｅ ｂｉ ｔｎ— ｏ ｅ ｓ ｍ ｓ ｓ ｅ ｓ
蛋 白质 的合 成 与 降解 ， 维 持 细 胞 的功 能 至 关 重 要 。 目 对
前认 为 ， 核 细胞 有 ３种 蛋 白质 的 降解 机 制 ：１ 线 粒 体 蛋 白 真 （）
酶 ： 解线 粒体 中 的蛋 白 质 ； ２ 溶 酶 体 酶 ： 解 胞 膜 及 吞 人 降 （） 降 胞 内的 蛋 白质 ； ３ 泛 素 蛋 白酶 体 通 路 （ ｂｑ ｉ ｎｐ ｏ ｅ ｓ ｍｅ （） ｕ ｉ ｔ — ｒ ｔａｏ ｕｉ ｓ ｓ ｍ， Ｓ 是 ＡＴ ｙ ｔ ＵＰ ） ｅ Ｐ依 赖 性 的 ， 溶 酶 体 蛋 白 质 的 降 解 通 非 路， 能选 择 性 地 降解 细 胞 质 和 胞 核 内短 命 、 变性 变构 蛋 白质 。 研究发现 ， 细胞 内 ８ ～９ 的蛋 白质 是 由 ＵＰ Ｏ Ｏ Ｓ来 降 解 的 ， 因此 ， Ｐ Ｕ Ｓ被 认 为 细胞 内蛋 白质 降 解 的 主 要 通 路 ， 维 持 细 对 胞 及 整 个 生 物 体 的正 常 功 能 ， 着 重 要 的 作 用 ］ ＵＰ 起 。 Ｓ的
(完整版)蛋白质泛素化研究进展—探索蛋白修饰的秘密
蛋白质泛素化研究进展——探索蛋白修饰的秘密泛素是一种含76个氨基酸的多肽，存在于除细菌外的许多不同组织和器官中，具有标记待降解蛋白质的功能。
被泛素标记的蛋白质在蛋白酶体中被降解。
由泛素控制的蛋白质降解具有重要的生理意义，它不仅能够清除错误的蛋白质，还对细胞周期调控、DNA修复、细胞生长、免疫功能等都有重要的调控作用。
2004年，以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose就因发现泛素调节的蛋白质降解而被授予2004年诺贝尔化学奖。
正是因为泛素调节的蛋白质降解在生物体中如此重要，因而对它的开创性研究也就具有了特殊意义。
目前，在世界各地的很多实验室中，科学家不断发现和研究与这一降解过程相关的细胞新功能。
现在，研究人员已发现泛素具有多种非蛋白水解功能，包括参与囊泡转运通路、调控组蛋白修饰以及参与病毒的出芽过程等。
鉴于蛋白质降解异常与许多疾病，例如癌症、神经退行性病变以及免疫功能紊乱的发生密切相关，而基因的功能是通过蛋白质的表达实现的，因此，泛素在蛋白质降解中的作用机制如能被阐明将对解释多种疾病的发生机制和遗传信息的调控表达有重要意义。
《生命奥秘》本月专题将介绍泛素系统的来源、研究进展，并重点介绍以“泛素-蛋白酶”为靶位的抗癌疗法，希望能给相关领域的研究人员带来崭新的思路。
一、泛素样蛋白的来源及功能1. 泛素样蛋白及其相关蛋白结构域2. 泛素样蛋白连接后的结果3. 泛素样蛋白修饰途径的起源4. 前景展望二、泛素化途径与人体免疫系统调节1. 泛素修饰途径与NF-κB信号通路的关系2. 泛素蛋白在天然免疫中的作用3. 泛素化修饰途径在获得性免疫机制中的作用4. 泛素修饰系统在自身免疫机制中的作用5. 研究展望三、针对泛素修饰系统的肿瘤治疗方案1. 泛素连接系统是致癌信号通路的重要治疗靶标2. 针对泛素连接酶的治疗方法3. E3连接酶与肿瘤血管形成之间的关系4. 针对抗凋亡蛋白5. 去泛素化酶在肿瘤进展中的作用6. 针对肿瘤细胞的蛋白酶体7. 非降解途径的泛素化修饰作用与肿瘤发生之间的关系8. 干扰泛素蛋白识别过程9. SUMO修饰过程与癌症的关系10. 未来还将面临的挑战四、扩展阅读一种新型抗癌药物——NEDD8活化酶抑制剂五、其它1. 内体ESCRT装置能分选泛素化修饰的膜蛋白2. 内质网的泛素化机制3. DNA修复过程中的泛素以及SUMO修饰机制下一期预告：生物信息学在癌症研究中的应用癌症是一种由遗传和表观遗传改变而引起的疾病。
泛素连接酶Cullin3的研究进展
1泛素连接酶Cullin3的研究进展李衍辉1，梁雅灵2，徐勇1*[摘要]泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-protesome system,UPS）是蛋白质翻译后修饰的重要调控途径，是生物体内最主要的蛋白质选择性降解方式。
Cullin3以支架蛋白的形式通过跟具有BTB结构域的接头蛋白结合共同构成E3泛素连接酶复合体，特异性识别底物并介导底物蛋白的泛素化，可负性调控NF-κB,Nrf2在内的多条信号通路。
最近研究发现，Cul3功能失调后将导致恶性肿瘤、高血压高血钾、糖尿病的发生。
[关键词]：Cullin蛋白质；泛素化；肿瘤；糖尿病Research progress of Cullin3 ligasesLi Yanhui1,liang Yaling2,Xu Yong1*1:Department of Endocrinology,Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou,Sichuan 646000[中图分类号]Q51；R7[Abstract] The ubiquitin-protesome system is an important regulation pathway for post-translation modification and the main way of selective protein degradation in organism.Cullin3,as a scaffolding protein,constitutes the E3 ubiquitin ligase complex with containing the BTB domain protein in the Ubiqutination,Which has substrates specificity and negatively regulates singal ways,such as NF-κB and Nrf2.Recently studies have revealed dysregulation of Cul3 is related to malignant tumour、diabetes、hypertension and hypekalemia .Key words:Cullin proteins、Ubiquitination、Tumor、Diabetes作者介绍：李衍辉，硕士研究生，Email：980402868@，研究方向：糖尿病肾病。
提示 泛素蛋白酶体途径
提示泛素蛋白酶体途径泛素蛋白酶体途径，是细胞内一种重要的蛋白质降解途径，广泛参与调节细胞内蛋白质的稳态与代谢平衡。
在这一途径中，泛素蛋白酶体通过将泛素蛋白连接在靶蛋白上，然后将其降解成短的多肽片段，从而实现对细胞内蛋白质的调控。
泛素蛋白酶体途径在细胞生物学领域中具有非常重要的地位，对于维持细胞内环境的稳态以及适应生物体内外环境的变化起着至关重要的作用。
泛素蛋白酶体途径的发现和研究历程可以追溯到上世纪70年代。
通过对大肠杆菌中存在的一种叫做ubiH的蛋白进行研究，科学家们发现了这种蛋白可以被一个叫做特异的蛋白质分解酶降解，进而引发了对泛素蛋白酶体途径的兴趣和研究。
随着研究的不断深入，科学家们发现泛素蛋白酶体途径在许多生理和病理过程中都发挥着关键作用，包括细胞凋亡、免疫应答、细胞周期调控等。
泛素蛋白酶体途径的主要机制包括泛素化、蛋白降解和泛素蛋白酶体的功能调控。
在细胞内，泛素是一种小分子蛋白，在其结构域上具有七个连环环。
泛素连接到靶蛋白上的过程被称为泛素化，这是通过泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶协同完成的。
一旦靶蛋白被泛素化，其会被送往泛素蛋白酶体中进行降解。
泛素蛋白酶体内含有多种蛋白酶，其中最重要的是蛋白酶体蛋白酶，其对泛素化的靶蛋白进行降解。
此外，泛素蛋白酶体的功能也受到一系列调控蛋白的影响，例如ubiquilin，它在泛素化过程的识别和传递中起着关键作用。
研究发现，泛素蛋白酶体途径在许多疾病的发生和发展中发挥着重要作用。
例如，神经退行性疾病中，异常的泛素蛋白酶体途径会导致神经元的蛋白质积累和突触功能紊乱，从而引发神经退行性变化。
另外，在癌症的发生和发展过程中，泛素蛋白酶体途径的异常也常常被观察到，从而导致细胞内重要调控蛋白的累积，进而促进肿瘤的发展。
因此，对泛素蛋白酶体途径的深入研究不仅可以提供重要的细胞生物学基础知识，还可以为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略。
在泛素蛋白酶体途径的研究中，有一些关键问题一直备受关注。
26S蛋白酶体的结构生物学研究进展
1
26S 蛋白酶体的组成单元及生理功能
1977 年, Etlinger 和 Goldberg[8]首次发现了细胞 内存在 ATP 依赖的蛋白质降解现象, 后来 Ciechanover 等人 [9]发现泛素通过标记蛋白质底物参 与了这一 ATP 依赖的降解过程(图 1). 1986 年, Tanaka 等人[10]在大鼠肝脏中鉴定并纯化了 26S 蛋白酶体的 重要组成部分—20S 核心颗粒. 随后, Waxman 等人[11] 在兔子的网织红细胞裂解液中发现了 26S 蛋白酶体 和 20S 核心颗粒. 几乎同时, Hough 等人[12]也在兔子 的网织红细胞裂解液中发现了 26S 蛋白酶体和 20S 核心颗粒. 26S 蛋白酶体全酶由至少 33 个不同蛋白质
成员构成, 在结构上由 19S 调节颗粒和 20S 核心颗粒 两个亚复合物组成(图 2A). 19S 调节颗粒的主要作用是识别带有泛素链标 签的蛋白质底物, 并对其进行去折叠, 并最终将去折 叠的蛋白质底物传送至 20S 核心颗粒中进行降解 . 19S 调节颗粒由至少 19 个蛋白成员构成, 通过生化 分离方法可进一步分为 lid 和 base 两部分[13](图 2C, D). 研究发现 , lid 的主要功能是在蛋白质底物降解前将 泛素链从蛋白质底物上剪切掉以回收再次利用 (去泛 素化)[14~18]. lid 由 9 个蛋白成员构成, 分别为 Rpn3,
摘要
26S 蛋白酶体是真核细胞内负责蛋白质降解的主要分子机器, 通过特异性降解目的
蛋白质, 几乎参与了生物体的绝大多数生命活动. 26S 蛋白酶体在结构上可分为 19S 调节颗粒 和 20S 核心颗粒两部分. 19S 调节颗粒负责识别带有泛素链标记的蛋白质底物及对其进行去折 叠, 并最终将去折叠的蛋白质底物传送至 20S 核心颗粒中进行降解. 由于 26S 蛋白酶体的结构 组成复杂, 分子量十分巨大, 现有的 X-ray 技术和 NMR 技术对其完整结构的解析都无能为力, 仅能解析出部分单个蛋白成员或分子量较低的亚复合物晶体结构. 而冷冻电镜技术在相当一 段时间内处于发展的初级阶段, 导致其三维结构的研究进展曾经十分缓慢, 严重阻碍了人们 对其结构和功能的了解. 近年来, 随着在 X-ray 技术领域对大分子复合物结构解析的经验积累 和冷冻电镜技术领域的技术革命, 完整的 26S 蛋白酶体三维结构解析取得了飞速的发展. 本 文回顾了近几年在 26S 蛋白酶体结构生物学领域的重要进展, 并展望了该领域未来的发展及 面临的挑战.
泛素化-蛋白酶体途径对IFIT2中心体定位的影响及其机制研究
泛素化-蛋白酶体途径对IFIT2中心体定位的影响及其机制研究摘要：IFIT2是一个具有抗病毒功能的蛋白，被发现在细胞中定位于中心体。
在本研究中，我们探究了泛素化-蛋白酶体途径对IFIT2中心体定位的影响及其机制。
我们发现，当泛素化-蛋白酶体途径被激活时，IFIT2的中心体定位受到显著影响。
通过进一步的机制研究发现，泛素化-蛋白酶体途径在调节IFIT2的稳定性和定位中发挥重要作用。
在细胞中，泛素化-蛋白酶体途径促进IFIT2蛋白的降解和去除，从而影响其中心体定位。
这些发现为理解泛素化-蛋白酶体途径在IFIT2中心体定位方面的作用提供了新的线索。
关键词：泛素化-蛋白酶体途径；IFIT2；中心体定位；稳定性；机制研究正文：引言IFIT2是一种调节免疫反应的蛋白，被广泛认为是对抗病毒的重要因素之一。
IFIT2通过与病毒RNA结合，并抑制病毒的复制和转录来发挥作用。
具有IFIT2的生物体在抗病毒过程中表现出更强的抗性，IFIT2被视为抗病毒治疗的潜在靶点。
IFIT2在细胞中定位于中心体，这种定位是IFIT2在抗病毒过程中发挥作用的关键。
中心体是一种核仁周围的小仓鼠型F-actin分子骨架中含有RNA-结合蛋白的器官，其在细胞核仁形成的过程中发挥着重要的作用。
中心体还参与了许多生命活动中的蛋白质修饰和信号转导过程。
因此，研究IFIT2在中心体中的定位和相关机制对于理解其抗病毒功能和开发抗病毒药物具有重要意义。
然而，目前尚不清楚IFIT2在中心体中的定位和其调节的分子机制。
最近的研究表明，泛素化-蛋白酶体途径在许多细胞过程中发挥重要作用。
泛素化-蛋白酶体途径参与了蛋白质的降解和去除，从而影响蛋白定位和功能。
这表明，泛素化-蛋白酶体途径可能在调节IFIT2的中心体定位中发挥作用。
材料和方法细胞培养：我们采用人类肺上皮细胞A549和HepG2细胞系，分别用DMEM 和RPMI-1640培养基培养细胞，补充10%的胎牛血清和1%的青霉素-链霉素。
泛素-蛋白酶体与心血管疾病研究新进展
万方数据
・７０・
泛素一蛋白酶体与心血管疾病研究新进展 位到细胞核外，参与调节心肌细胞肥厚和凋亡。许多转录因 子如：Ｃ．ＪＵＮ和Ｃ—ＦＯＳ等也可作为ＵＰＳ底物参与心肌肥厚 效应或肌肉分化、发育时序的调节。
４
缺失小鼠均于出生前死亡，ＭＤＭ：过表达可明显抑制肾上腺 素刺激心肌细胞肥大并延长细胞寿命＂Ｊ。ＸＩＡＰ作为凋亡抑 制因子家族一员通过Ａｐａｆ－１选择性阻止ｃａｓｐａｓｅ依赖性凋亡 途径，Ａｐａｆ－１水平升高可迅速阻止ｃａｐｓｐａｓｅ依赖的心肌细胞 凋亡过程，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ等∞ｏ推测ＵＰＳ参与上述过程，在缺血再 灌注等情况下对心肌细胞起保护作用。ＨＣＥＴ家族Ｎｅｄｄ４ 样泛素连接酶通过下调Ｎａ。１．５通道蛋白表达，降低膜表面 钠通道密度，参与长ＱＴ综合征和Ｂｒｕｇａｄａｓ综合征等疾病发 生发展过程０７ｊ。而Ｖａｎ等旧１发现Ｎｅｄｄ４－２基因缺失可导致 盐敏感性高血压。 ２．２心脏特异性蛋白酶早期研究认为蛋白酶在不同细胞 内结构及功能较保守，变化较小，实际基于蛋白质组学技术 发现，不同组织细胞内均含有一定数量的特定蛋白酶（３０— ５０种不等）。经过选择性接合或翻译后修饰加工成的特异 性心脏蛋白酶至少有３４个亚型，参与调节特定细胞溶解，对 维持心肌细胞正常功能至关重要【９Ｊ。同时，心肌蛋白酶体相 关因子如：蛋白激酶Ａ等，可以通过改变蛋白酶活性，增强 其对心脏作用多样性¨…。抑制心脏蛋白酶，在特定情况下 表现出一定的心脏保护作用。 ３心脏组织中ＵＰＳ底物 ３．１结构蛋白 肌纤维蛋白和连接蛋白像其他细胞内蛋白
解，经Ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ处理的肌细胞ＭＨＣｓ半衰期可由２２ ｈ延长
至４３ ｈ。心肌内Ｃｘ４３、Ｃｘ４５和Ｃｘ３７等连接蛋白降解主要通
过两种途径即：溶酶体和蛋白酶体途径。Ｃｘ４３可通过ＭＡＰＫ 和ＰＫＣ依赖的磷酸化途径泛素化，而且这种途径明显优于网 格蛋白依赖的内在化途径。Ｈｉｃｋｅ等¨¨推测Ｃｘ４３泛素化在 将其靶向转运至溶酶体过程中发挥重要作用。 ３．２信号通路蛋白和转录因子先前研究认为细胞表面蛋 白（包括受体）主要通过溶酶体途径降解。近年发现许多膜 蛋白受体可经ＵＰＳ途径降解。泛素连接酶ＭＤＭ：既可催化 ｐ：－肾上腺素能受体泛索化，也可直接作用于Ｂ一抑制蛋白，使 其泛素化，后者是３２－肾上腺素能受体内在化必需条件。 ＭＤＭ，还可促进Ｐ。转移出核，泛素化其蛋白并将其降解。 Ｋｒａｐｐｍａｎｎ等¨２Ｊ发现ＵＰＳ通过ＪＮＫ、ＪＡＫ—ＳＴＡ通路、Ｂｃｌ－２家 族、Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ和ｌＡＰ．１等调节凋亡蛋白和非凋亡蛋白表 达，参与细胞凋亡过程。心肌灌注蛋白酶抑制剂ＭＧＢ２可通 过稳定Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＤ激活ｃａｓｐａｓｅｓ Ｌｌ“，诱导心肌细胞凋亡。 ＵＰＳ参与调节转录因子移位并改变其活性。转录因子ＮＦ— ｋＢ位于胞浆内与抑制因子ＩｋＢ相互作用。正常情况下ＮＦ－ Ｋｂ处于失活状态，一旦心肌细胞受到刺激（如心肌梗死等）， 细胞因子释放并激活ＩｋＢ激酶复合物，ＩｋＢ蛋白磷酸化。后 者泛素化后被２６Ｓ蛋白酶体降解，从而促进ＮＦ－ｋＢ释放并移
泛素蛋白酶体通路生命科学研究进展ppt课件
（ 2 ） 泛 素 特 异 性 加 工 酶 ( ubiquitin - spicific prote2ases UBPs/USPs)：分子量大约为100 KD,参与去除和解聚底物蛋白质上的 多聚泛素键,从而防止多聚泛素在底物蛋白的聚集。
1和3：E1、E2催化的泛素激活反应，消耗ATP；2：E3催化的蛋 白质激活反应，消耗ATP；4：依赖于E3的蛋白质泛素化反应； 5：不依赖于E3的蛋白质泛素化反应；6：26S蛋白体催化蛋白 质水解；7和8：异肽酶催化的水解反应，使泛素游离出来。
.
27
去泛素化作用是泛素化过程的逆转。在真核细胞内 已发现多种去泛素化酶,它们能够水解泛素和底物蛋白之间的 硫酯键,还能把错误识别的底物从泛素化复合体中释放出来。 它们又可以分为两类:
2004年
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5
2004年10月16日瑞典皇家科学院将该年度诺贝尔化学奖授予 以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧 文·罗斯，以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越 成就。
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6
蛋白质降解
调控动植物体内几乎所有的生命活动（细胞增殖、 分化、凋亡、DNA复制和修复、转录和蛋白质质 量控制等，参与病原体的入侵、致病和免疫等过 程）：
.
12
泛素的结构与组成
泛 素 含 有 76 个 氨 基酸残基,广泛存在于真核 生物,目前尚未发现泛素存 在于原核生物中，泛素的 氨基酸序列极其保守。泛 素基因主要编码两种泛素 前体蛋白质:一种是多聚泛 素,另一种是泛素融合蛋白。
泛素-蛋白酶体通路与药物研发
泛素-蛋白酶体通路与药物研发泛素-蛋白酶体通路是细胞内一种具有特异性、耗能、高效的蛋白质降解过程，是基因和蛋白质功能的主要调节者和终结者。
泛素-蛋白酶体通路的基础性研究成果阐释了生命活动的基本规律, 其相关的病理学研究为新药研究开发提供了潜在的重要的药物靶标。
本文旨在从泛素-蛋白酶体通路基本概念、该通路异常与疾病发生、药物研发3个方面进行阐述。
1 泛素-蛋白酶体通路泛素-蛋白酶体通路掌控着机体生长、发育、生殖、衰老等重大生命过程，调控细胞周期、细胞分化、凋亡、DNA复制和修复、转录以及蛋白质质量监控等细胞活动，并参与病原体的入侵、致病和免疫应答等过程。
该通路由底物蛋白质泛素化和底物通过蛋白酶体降解2个过程组成。
泛素是一条由76个氨基酸组成的高度保守的多肽链。
泛素通常以2种形式存在，其一是游离形式，另一种形式是与受体蛋白共价结合。
泛素通过其C端与受体蛋白赖氨酸侧链的ε-氨基或受体蛋白N端的α-氨基共价结合的过程称为泛素化。
泛素化是一个主要由泛素激活酶E1(ubiquitin-activating enzyme)，泛素聚合酶(亦称泛素载体蛋白)(ubiquitin-carrier protein) E2和泛素连接酶E3(ubiquitin-protein ligase)等介导的多酶级联反应。
泛素激活酶E1在进化中很保守，是一种ATP依赖的酶，通过与泛素的C端形成高能硫酯键而激活泛素。
与E1不同，细胞内存在多种E2。
E2与活化的泛素结合形成E2-泛素复合体，E2协助特异性E3将活化的泛素转移到底物。
泛素连接酶E3是泛素化反应系统中数量最大、结构最多样、调控机制最为复杂的成员，它可以直接与底物或通过辅助蛋白与底物相互作用，从而决定泛素介导底物蛋白质降解的选择性(见图1)。
哺乳动物细胞内的E3主要有三大类，即含HECT(homologous to E6-AP C-terminal)结构域的E3、含环指结构(RING finger)的E3、含U-box的E3。
泛素_蛋白酶体途径在恶性肿瘤中的研究进展
【科研进展】泛素－蛋白酶体途径在恶性肿瘤中的研究进展*李佳殷△林丽珠摘要：泛素－蛋白酶体途径（UPP ）是细胞内蛋白质选择性降解的重要途径，泛素分子主要通过泛素活化酶、泛素结合酶和泛素－蛋白连接酶与靶蛋白结合形成一条多泛素链，将底物蛋白泛素化，使靶蛋白被26S 蛋白酶体所识别和降解。
泛素化过程是真核细胞内重要的蛋白质质控系统，参与细胞的多种生理活动过程，比如细胞凋亡、细胞周期以及细胞内信号传导等，对维持细胞正常的生理功能具有十分重要的意义。
当泛素－蛋白酶体系统对靶蛋白的降解功能失常时，可以引起癌蛋白聚集、抑癌蛋白异常降解、突变细胞凋亡受阻和增殖加速，从而导致肿瘤的发生。
UPP 的异常改变不仅与恶性肿瘤的病因学有着直接关素，并且与恶性肿瘤的发展和预后密切相关。
抑制泛素－蛋白酶体系统的过度表达可作为恶性肿瘤一种新的治疗手段。
关键词：泛素－蛋白酶体途径；蛋白质降解；恶性肿瘤；信号传导doi ：10．3969/j．issn．1003-8914．2013．01．111文章编号：1003-8914（2013）-01-0203-03Advances of Ubiquitin-Proteasome Pathway in Malignant TumorsLi JiayinLin Lizhu（Guangzhou University of Chinese Medicine ，Guangzhou 510405）Abstract ：The ubiquitin-proteasome pathway （UPP ）is an important pathway for the intracellular proteins target degradation．Polymers of ubiquitin can be covalently attached to protein targets by a three-step （ubiquitin-activating enzyme ，ubiquitin-conjugating enzymes ，ubiquitin-protein ligases ）conjugated cascade responses．The resulting ubiquitylated proteins are then recognized and degraded by the 26S proteasome．UPP is essential for many cellular processes ，including apoptosis ，the cell cycle and intracellular signaling ，which has a closed relationship with the cellular physiology and pathology．The malfunction of ubiquitin-proteasome system to the targeted proteins could enhance the effect of oncoproteins ，reduce the amount of suppressor proteins ，inhibit the apoptosis of mutated cells ，and promote the proliferation ，which are the reasons of carcinogenesis．Aberrations in the ubiquitination system are directly implicated in pathogenesis of certain malignancies ，also have closed relations with their progression and prognosis．It can be a new treatment for malignant tumors to inhibit the overexpression of the ubiquitin-proteasome system．Key words ：ubiquitin-proteasome pathway ；protein degradation ；malignant tumors ；signal transduction*基金项目：广东省自然科学基金资助项目：（粤科基办字［2010］3号）；广东省高等学校高层次人才项目（粤教师函［2010］79号）作者单位：广州中医药大学（广州510405）△通讯作者泛素－蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway ，UPP ）是细胞内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate ，ATP ）依赖的非溶酶体蛋白降解机制，研究证实，细胞内80% 90%的蛋白通过泛素－蛋白酶体途径降解［1］。
泛素—蛋白酶体途径在病毒感染中的作用研究进展
泛素—蛋白酶体途径在病毒感染中的作用研究进展泛素-蛋白酶体途径是真核生物中非溶酶体蛋白降解的主要系统，主要包括泛素，26S蛋白酶体和酶系统E1、E2、E3。
泛素-蛋白酶体参与调节细胞周期进程、抗原递呈、转录和信号转导等多种细胞生理过程。
研究发现，病毒可以利用泛素系统调控病毒的基因转录、抑制细胞凋亡、降解抗病毒蛋白、促使病毒出芽和释放等逃避宿主的免疫监视。
深入理解泛素-蛋白酶体在病毒感染中的作用可以为抗病毒治疗提供新思路。
标签：泛素-蛋白酶体途径；病毒；感染人体组织细胞中存在多种蛋白降解途径，目前研究最多的是溶酶体降解途径和泛素-蛋白酶体降解途径，溶酶体降解途径无需能量，主要降解细胞外和细胞膜蛋白质；泛素-蛋白酶体降解途径是一种耗能的高效、特异的蛋白质降解过程，控制细胞内大多数蛋白质特别是膜蛋白的降解。
泛素-蛋白酶体系统主要由泛素、泛素启动酶包括泛素激活酶（ubiquitin-activating enzyme）E1、泛素载体蛋白（ubiquitin-carrier protein）E2和泛素连接酶（ubiquitin ligase）E3、26 S蛋白酶体和去泛素化酶组成[1-2]。
泛素蛋白酶体系统在高等真核生物细胞中的功能主要体现在两个方面：一方面降解细胞内的蛋白质；另一方面是非降解作用，调节细胞内不同蛋白的定位和活性。
泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）调控高等真核生物细胞内几乎所有的生命活动，包括细胞增殖、分化、凋亡，DNA复制和修复、转录和蛋白质质量控制等，并参与病原体的入侵、致病和人类机体的免疫应答等过程。
另外，泛素介导的蛋白质降解还参与环境有害物质的致病过程以及机体的解毒机制[3]。
泛素是一个广泛分布在真核细胞中的小分子球状蛋白质，其序列高度保守。
细胞内需降解的靶蛋白在ATP的作用下被一系列酶催化，其Lys侧链连接到泛素分子的C-末端Gly侧链，而后其他泛素分子以Gly连接到泛素分子的Lys侧链上而形成多泛素化链，这个过程称为泛素化。
泛素-蛋白酶体系统在疼痛发生中的机制研究新进展
泛素-蛋白酶体系统在疼痛发生中的机制研究新进展朱雅斌;李小静;孙灿林;钱涛【摘要】泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的重要途径之一，它通过降解细胞内各通路的抑制因子和（或）激活因子发挥上调和下调作用，是维持细胞内许多生理功能的重要系统。
近年来，有文献报道泛素一蛋白酶体系统由于参与抑制疼痛的细胞因子和蛋白质降解，从而成为神经性疼痛的重要发病因素。
实验已经证实蛋白酶体抑制剂能够抑制神经性疼痛和痛觉过敏，从而进一步肯定了泛素-蛋白酶体系统在神经性疼痛发生机制中的作用。
%The ubiquitin-proteasome is one of the important pathways of the protein degradation in the cells, and it acts the role of upregulating or downregulating by degradating the inhibitor or activator, and it is one of the important systems in maintaining the physiological function in ceils. In recent years, some literatures report that the ubiquitin-proteasome is one of the important factors in the happening of the neuropathic pain because it degarades some of the cytokines and proteins which inhibit the pain. The ex- periments have proved that the proteasome inhibitor could inhibit the neuropathic pain and hyperalgesia, and confirm that ubiqui- tin-proteasome participate the neuropathic pain.【期刊名称】《泰州职业技术学院学报》【年(卷),期】2012(012)003【总页数】3页(P62-63,78)【关键词】泛素-蛋白酶体;疼痛;神经性疼痛【作者】朱雅斌;李小静;孙灿林;钱涛【作者单位】泰州市人民医院麻醉科,江苏泰州225300;泰州市人民医院麻醉科,江苏泰州225300;泰州市人民医院麻醉科,江苏泰州225300;泰州市人民医院麻醉科,江苏泰州225300【正文语种】中文【中图分类】R614.1泛素-蛋白酶体系统是Hershko[1]等发现的一种高效蛋白质降解途径。
泛素-蛋白酶体与心血管疾病研究新进展
泛素是一种 由 ７ ６个氨 基酸 残基组 成的 高度保 守多肽 ， 因其广泛分布于各类 细胞 而得名 。泛 素化修 饰存在 多种不 同类型 ： 单泛素化 （ ｏｏ ｕ ｉ ｉｎｔ ｎ ，即单个 泛素分 子 ｍ ｎ－ ｂｑ ｔ ａｏ ） ｕｉ ｉ 结合底物蛋 白， 泛素化底物还能进～步被多遍在泛素化 和多 泛素链化 ； 多个单 泛素化 （ ｌｐｅｍ ｎｕ ｉ ｉｎｔ ｎ ， ｍｕ ｉｌ ｏｏｂｑ ｔ ａｉ ） 即底 ｔ ｕｉ ｏ 物蛋 白的多个赖 氨酸 （ ｙ ） Ｌ ｓ 残基 同时 被多 个单 泛素 分子标
肌成肌 细胞 分化 和 细胞 微 管 结 构 发 育 中发 挥 重 要 作用 。
Ｍｕ Ｆ１在 Ｍ 线 和 Ｚ线 区表 达 明 显 ， 肌 细 胞 内 Ｍｕ Ｆ１编 Ｒ一 心 Ｒ一
泛素链 与底 物特异性结 合。Ｃｅｈｎ ｖｒ …研 究细胞 周期 ｉ ａｏｅ 等 ｃ 调节因子 Ｐ １时发现另一种泛 素化修饰 ： Ｈ ２ Ｎ ２端 泛素化 ， 即 泛素分子 与底物 Ｎ ２残基末 端结合 ， Ｈ 研究发 现此类 泛素化 修饰多与蛋 白质稳定 性有关 。蛋 白质泛 素化修 饰通 常是多 聚泛素化过程 ， Ｕ Ｓ通路。Ｕ Ｓ由泛素 （ ｂｑｉｎＵ ） 泛 即 Ｐ Ｐ ｕｉｕｔ ｂ 、 ｉ 素活化 酶（ ｂｑｉｎａｔ ａｏ ｎｙ ｅＥ ） 泛素偶联酶（ ｂｑ ｕｉｕｔ —ｃ ｖｔ ｎｅｚｍ １ 、 ｉ ｉ ｉ ｕ ｉ— ｕｔ — ｎｕａ ｎ ｎｙ ｓ Ｅ ｓ 、 ｉｎｃ ｊｇｔ ｇｅｚｍｅ ， ２ ） 泛素・ 白连接 酶 （ ｂ ｕ ｉ－ ｉ ｏ ｉ 蛋 ｕ ｉ ｉｎ ｑｔ ｐｏ ｉ ｌａｉ ｎｙ ｓＥ ｓ 、６ ｒ ｅ ｇｔ ｇｅｚｍｅ ，３ ）２ Ｓ蛋白酶体 （６ ｒｔ ｓｍｅ ｔｎ ｉ ｎ ２ Ｓｐｏ ａｏ ） ｅ 和泛素再 循环酶 （ ｂ ｕ ｉ ｒｃｃｎ ｎｙ ｅ） 成。Ｕ Ｓ降 ｕ ｉ ｉｎ ｅｙｌ ｇｅｚｍ ｓ 组 ｑ ｔ ｉ Ｐ
泛素-蛋白酶体途径在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌中作用的研究进展
山东医药2019年第59卷第26期泛素-蛋白酶体途径在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌中作用的胡娜，公倩，来卫东(山东医学高等专科学校，山东临沂276000)摘要:泛素-蛋白酶体途径(UPP)是细胞内蛋白质降解的主要途径，在很多信号传导通路中发挥作用,可以调节多种 细胞生物学过程，如期调控、信号转导、、DNA修复及基因表达等。
病毒性肝炎、肝硬化、肝癌是临床常见的肝脏疾病，也是肝脏疾病的发展规律。
…UPP在乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒所致的病感染及肝纤维化、肝硬化、肝癌发生具作用,可作为肝脏疾病治疗的潜在靶点。
关键词:泛素-蛋白酶体途径;蛋白解;肝病;病肝炎;肝硬化;肝癌doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.26.029中图分类号:R575文献标志码:A文章编号=1002-266X(2019)26-0095-03蛋白体的功能分子，所体组织都存在蛋白解途径。
泛素-蛋白酶体途径(UPP)/在于真核和核内的体蛋白水解系统，由泛素、E1泛素活化酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶、26S蛋白酶体以及去泛素化酶(DUB)等组成。
UPP在蛋白的降解过程作用，可高效、高选择性地降解80%的蛋白质，在生动过程中发挥其的作用，参与分化、热休克、蛋白的转录、抗原呈递以及的和介等。
如体UPP生，就会生物体出现一系列的，例如炎症、癌及神经退化等疾病发生。
因此,该途径在的疾病与疾病的分的关系。
现对UPP在病肝炎、肝硬化、肝癌等肝病发生发展中的作用综述如下。
1UPP与病毒性肝炎病肝炎是一同病的以肝脏炎症及坏死病变为主的一组感染病。
其中，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)慢肝炎的发生，进一肝化、肝硬化甚至肝癌男寸人们的生活及健康严重威胁。
HBV的X因的一功能蛋 白(HBx),具有广泛而强大的反式能力男总通过直接或间接的蛋白互作用参与感染肝的殖、DNA修复以及周期改变等胞内病理生理基金项目：山东省教育厅高校计划(J16LL03)通信作者:来卫东(E-mail:lwddoctor@)过程，并促进肝癌的发生［刘］。
生命科学中的蛋白质降解与疾病关系研究
生命科学中的蛋白质降解与疾病关系研究在生命科学领域中，蛋白质降解与疾病之间的关系一直备受关注。
蛋白质是生物体内最基本的组成部分之一，不仅参与了生物机体的结构和功能，还调控了许多生物过程。
蛋白质降解是维持蛋白质稳态、修复损伤和调控信号通路的重要机制。
本文将探讨蛋白质降解与疾病之间的关系及其在疾病研究中的应用。
一、蛋白质降解的基本过程蛋白质降解主要通过两个通路进行：泛素-蛋白酶体途径和自噬途径。
泛素-蛋白酶体途径是指泛素连接酶（E1）、泛素蛋白连接酶（E2）和泛素连接酶（E3）共同作用于目标蛋白质上，在蛋白质上添加一条或多条泛素标记（Ub）后，蛋白质通过与蛋白酶体的结合，被酶体内的泛素蛋白酶降解成短肽片段。
自噬途径则是通过细胞内液泡包裹目标蛋白质形成自噬体，通过溶酶体降解目标蛋白质。
二、蛋白质降解与疾病之间的关系1. 神经退行性疾病在神经退行性疾病中，蛋白质的异常降解被认为是疾病发展的重要原因之一。
例如，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）中的τ蛋白质积聚，是由于泛素-蛋白酶体途径的功能障碍导致其不能被及时降解。
帕金森病（Parkinson's disease）中的α-突触核蛋白（α-synuclein）同样也是由于蛋白质降解通路的异常导致其在神经系统中积聚。
2. 癌症蛋白质降解异常与癌症发展之间也存在密切关系。
癌症细胞常常通过异常激活泛素-蛋白酶体途径来降解特定的抑癌蛋白，从而促进其生长和扩散。
此外，癌细胞还可通过降低自噬的水平，增强生物合成和代谢活性，维持其快速生长和不受限制的特征。
3. 心血管疾病心血管疾病中的蛋白质降解异常往往与心肌细胞的功能障碍有关。
心肌肥厚、心力衰竭等病状往往伴随着特定的蛋白质积聚，如β肌球蛋白（Myosin heavy chain）等。
研究表明，这些异常的蛋白质降解与泛素-蛋白酶体途径的功能异常有关。
三、蛋白质降解在疾病研究中的应用由于蛋白质降解与疾病之间存在着紧密的联系，研究人员可以通过调控蛋白质降解的过程来寻找新的治疗方法。
泛素-蛋白酶体通路-生命科学研究进展PPT文档共52页
16、业余生活要有意义，不要越轨。——华盛顿 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。——罗素·贝克 18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。——马云 19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。——雷锋 20、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。——布尔沃
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泛素-蛋白酶体通路-生命科学பைடு நூலகம்究进 展
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。