HCC研究现状--治疗前景与方案

肝癌介绍
• 肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原 发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说 的肝癌指的多是原发性肝癌。 • 原发性肝癌(primary carcinoma of liver，以 下简称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤之一。
肝癌分类
转移性肝癌
肝细胞型肝癌
细胞分型
原发性肝癌 胆管细胞型肝癌
混合型肝癌
幽门螺旋杆菌作用机制
• 幽门螺旋杆菌通过门静脉、淋巴循环或奥狄括约肌逆流至 胆道到达肝脏, 多分布于肝细胞间的毛细胆管中, 其致癌可 能机制是: (1) 幽门螺旋杆菌自身及代谢产物有肝细胞毒作 用。(2) 炎症感染后释放出细胞因子 , 从而推动细胞周期 , 增加内源性相关性抗原的表达 , 以引起肝细胞增生动力学 的异常。
饮酒、吸烟的作用机制
• 饮酒通过以下 3 种途径诱发肝癌: (1) 酒精引起肝硬化, 然后引起肝癌。(2) 酒精本身作为一种致癌源与其他因 素一起共同引起肝癌。(3) 酒精性肝病的进展与其他肝 癌危险因素有关, 如HBV、HCV。 • 吸烟则是通过香烟中的一些化学物质( 如含有多环芳烃、 亚硝胺、尼古丁和可卡因等致癌物质 ) 直接损害肝脏 , 这在动物实验中已经得到证实。
B、细胞分裂信号 途径的持续活化 C、抗细胞凋亡信号 途径失调（p53，PTEN）
• 各类分子靶向药物通过特异作用于不同环节， 达到抗肿瘤目的：
索拉菲尼
• 肝癌分子靶向治疗研究现状：
典型药物：索拉菲尼
• 简介
1、 拜耳和Onyx药业公司从肿瘤的发生机理和肿瘤生长需
要新生血管提供营养入手，联合研制了Sorafenib。它是一 种口服的新型靶向治疗药物，也是目前世界上第一个被批 准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物 。 2、商品名：多吉美 通用名：甲苯磺酸索拉非尼片 英文商品名：Nexavar 英文通用名：Sorafenib tosylate 分子式：C21H16ClF3N4O3 性状：本品为红色圆形片
逃避免疫识别 NS5B破坏抑制肿瘤 发展控制细胞增殖的 细胞蛋白质 促进肝 脏细胞增殖 积累 基因突变
持续感染
肝细胞变性坏死 和再生反复发生
细胞癌变
病毒性肝炎。预防肝炎可以降低肝癌的发生率。
急性肝 炎
慢性肝 炎
肝硬变
肝癌的 病人
肝硬化过程是：肝细胞变性坏死后，间质结 缔组织增生，纤维间隔形成，残留肝细胞结 节状再生。在反复肝细胞损害和增生过程中， 增生的肝细胞可能发生间变或癌变，损害越 重，增生越明显，癌变的机会也越高
黄曲霉毒作用机制
• 黄曲霉毒素被认为与抑癌基因 p53 的突变密切相关 • 玉米、花生等发霉后即产生黄曲霉素，它经消化道吸收 后迅速达到肝脏，它可能损害肝脏，造成肝细胞变性坏 死，继而增生癌变。
农村饮用水的污染与原发性肝癌的关系
• 目前, 有研究证实, 微囊藻毒素中存在最普遍、含量较多、 毒性较大的三种异构体是 MC-LR、MC-RR 和 MC-YR, 它们主要对调控细胞凋亡的癌基因和抑癌基因表达起重 要作用。 • 具体促癌机制: (1) 抑制蛋白磷酸酯酶, 调节与细胞凋亡 相关的癌基因和抑癌基因表达, 使细胞失控性增长, DNA 复制错误及诱发或自发的突变频率增加。(2) 增强致癌物 的遗传损伤效应, 对染色体及自然杀伤细胞造成损伤, 若 损伤不能被机体修复系统及时修复或损伤水平太高 , 可 使细胞发生永久性、不可逆性改变 , 形成恶性转化细胞。 (3) 诱使相关细胞因子生成和活性氧。
的应用前景。
3）免疫基因治疗： 免疫基因治疗通过基因重组技术增强机体的抗肿瘤 免疫功能而达到治疗肿瘤的目的。目前有基因疫苗免疫治疗、活化的
淋巴细胞进行过继免疫治疗、DC为基础的免疫治疗等。
基因疫苗指的是DNA疫苗，即将编码外源性抗原的基因插入到含真核 表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主 细胞中表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。 DC是体内最强专职抗原递呈细胞，能有效刺激静息的细胞，诱发初 次免疫应答，还具有发动和调节抗肿瘤免疫反应的特性。
分子靶向药物治疗
A、异常的 生长因子激活
• 肝癌分子发病机制设计多条信 号通路：肝癌分子的发病机制 极其复杂，慢性病毒感染或环 境毒素，引发肝硬化并诱导肝 细胞基因水平的病变。
1）信号传导途径异常导致细胞异常增生 和存活。（A/B/C） 2）新生血管异常增生（如VEGF途径）， 促进肿瘤生长及进展。
肝吸虫可能致肝癌的过程
• 肝吸虫可能致肝癌的过程：一方面 , 肝吸虫对 肝内胆管的刺激及其分泌物的毒性作用,导致肝 内胆管上皮细胞增生 , 而长期慢性炎症的刺激 会导致上皮发生癌变; 另一方面, 肝内虫卵形成 的肉芽肿导致肝纤维化,如未经有效治疗可最终 发展为肝硬化 , 继而发展成肝癌。金福顺等详 细报道了一起华支睾吸虫病致原发性肝癌的病 例
肝癌治疗方法
肝癌的手术 治疗 肝癌的化学 治疗 肝癌治疗方 法 肝癌的放射 治疗 外科手术切 除
肝脏移植
肝癌的局部 热疗
肝癌介入疗 法
肿瘤的生物 治疗
免疫治疗
基因治疗
第二部分:肝癌治疗方法
肝癌
发病机理
肝癌治疗的发展进程
手术治疗 （切除、 移植）
基因治疗
分子靶向 药物治疗
治疗 方法
生物细胞 免疫治疗 化疗、 放疗
基因治疗
• 分类：（1）基因矫正和置换；（2）基因增补，不去除异 常基因，而是通过外源基因的非定点整合，从而补偿缺陷 基因的功能，达到治疗目的。 • 具体疗法及机理列举：
1）反义基因治疗：肝癌的发生、发展过程中许多癌基因及生长因子的
基因产物大量表达，应用反义核酸在转录水平和翻译水平阻断某些基 因的异常表达，以期阻断癌细胞内的异常信号传导，使癌细胞进入正
病毒感 染 肝吸虫 感染 黄曲霉 毒素
幽门螺 旋杆菌 感染
发病 机制
农村饮 用水的 污染
遗传因 素
饮酒和 吸烟
Baidu Nhomakorabea 病毒感染
乙型肝炎病毒(hepatitis Bvirus, HBV)直接作用
整合 HBV 基因组 宿主细胞 引起 HBV 的 DNA 序 列和宿主细胞的 基因序列同时遭 到破坏或者发生 重新整合
生物细胞免疫治疗
• 定义：肝癌生物细胞免疫治疗在抑杀癌细胞的同时会提高 免疫力，保护机体正常机能，改善患者的临床症状，对延 长其生存期有非常重要的作用。它主要是通过提取患者自 身抗癌免疫细胞，通过培植、繁育，最后回输至患者体内 的一种新型治疗方法，被誉为肝癌第四大治疗手段。 • 优势：1）增强机体抗肿瘤免疫；2）促进机体造血功能 ； 3）诱导肿瘤细胞凋亡； 4）药物前体转化酶增强肿瘤细 胞药物敏感 ；5）诱发细胞衰老； 6）抑制肿瘤血管生成。
癌基因激活和 抑癌基因失活
细胞癌变
HBV 间接致癌作用
引起 慢性乙型肝炎 肝组织的坏 死和炎症 增加 促进 肝细胞的增殖 肝细胞癌变
丙型肝炎病毒(hepatitis Cvirus, HCV)作用 机制
获得
HCV 序列变异
C 蛋白、NS3 结构区通过 调控相关基因的表达和参 与信号传导调控, 破坏细 胞增殖的动态平衡, 导致 细胞癌变
• 多吉美（索拉非尼）用于肝癌治疗研究的历程：
● 2007年10月30日 疗肝癌
欧洲批准多吉美(索拉非尼）用于治
● 2007年11月19日 美国FDA批准多吉美（索拉非尼） 用于治疗不能切除的肝癌 ● 2008年 NCCN指南推荐多吉美（索拉非尼）作为晚 期肝癌的标准治疗
• 索拉菲尼主要作用机制：
血小板衍生因子 ：促有 丝分裂因子，具有刺激 特定细胞群分裂增殖的 能力
1）能抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及VGFR-2、 VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多种受体的酪氨酸激酶活性。
2）Sorafenib具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；还可通过 作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而 达到遏制肿瘤生长的目的。 血管内皮
上皮生 长因子： 促进细 胞的增 殖分化 生长因子： 促进血管 内皮细胞 增殖
其他药物简介
• 槐耳颗粒（金克） :适用于正气虚弱，瘀血阻滞，原发性 肝癌不宜手术和化疗者辅助治疗用药，有改善肝区疼痛、 腹胀、乏力等症状的作用。 • 乌苯美司胶囊 :本品可增强免疫功能，用于抗癌化疗、放 疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。 • 西黄胶囊 、艾迪注射液 、利卡汀 等。
常分化轨道或引起细胞凋亡，从而抑制肿瘤的生长。反义基因包括反
义RNA、反义DNA和核酶3类。
2）自杀基因治疗 ：某些病毒、细菌等原核生物含有一类基因，其编码 的酶能将原来无毒的药物前体转化为具有细胞毒性的代谢物而杀伤宿 主细胞，这类基因称为“自杀基因”。这种特有的转换酶基因-自杀 基因导入体内后，利用其产生的酶将无毒或低毒的药物前体转成细胞 毒性代谢产物，从而杀死肿瘤细胞。近年来有关此类研究显示出良好