乙酰半胱氨酸在呼吸系统疾病应用 ppt课件(1)
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Ⅱ 型：分泌表面活性物质， 降低肺泡表面张力，稳定 肺泡大小
肺泡表面活性物质
含有脂蛋白和磷脂，以油脂样的薄层覆盖在肺泡及支气 管的内壁，同时存在于粘液层和浆液层之间
作用：
1.促进巨噬细胞吞噬病原菌 2.隔离粘膜上皮和空气，形成保护层 3.抑制病原菌粘附 4.降低粘液粘度，促进痰液排出 5.促进无纤毛区域外来颗粒的排出 6.稳定肺泡，防止气道萎陷
粘液的三维结构
蛋白部分
二硫键
多糖侧链
痰的危害
痰 对病人
不利
痰在气道滞留，水分丧失变稠 病菌滋生，加重感染 刺激气道感受器传入神经加重咳嗽 痰、咳、喘加重，形成恶性循环
祛痰的影响因素
凝胶层/ 溶胶层
痰量
纤毛运 动状况
粘稠度
产品概况
化学名 : N-乙酰半胱氨酸 （NAC)
HS
CH2
CH
COOH
传统的COPD治疗方法，不能实现治疗目的
（1）： Anthonisen NR, Connett JE, et al. Effects of smoking intervention and use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. JAMA 1994; 272:1497-505
(2) : McEvoy CE, Niewoehner DE. Adeverse effects of corticosteorids therapy for COPD. A critical review. CHEST 1997;111:732-43
Treatment of stable COPD: antioxidants W. MacNee (欧洲呼吸协会主席)
增加肺泡表面活性剂的分泌
NAC可增加肺泡上皮II型细胞分 泌肺泡表面活性剂
NAC可增加型肺泡细胞的分泌活 性（用电子显微镜对肺标本作记 录），因此在肺泡上皮表面上的 活性物质有所增加
II型肺泡细胞分泌表面活性物质 扫描电镜8，300× G.C.Merto et al. Alveolar surfactant in lungs of operated patiented patients after
粘液调节作用
N-乙酰半胱氨酸可 以调节粘液分泌， 使粘液生化特性正 常化。
Oral N-acetylcysteine reduces bleomycin-induced lung damage and mucin Muc5ac expression in rats. M. Mata, A. Ruı´z, M. Cerda´ , M. Martinez-Losa, J. Cortijo, F. Santangelo, A. Serrano-Mollar, A. Llombart-Bosch, E.J. Morcillo. #ERS Journals Ltd 2003.
乙酰半胱氨酸在呼吸系统疾病应用
乙酰半胱氨酸
基础知识 产品知识
体内比重最小的器官--肺
实质:肺内支气管的各级分 支及其终端的大量肺泡
间质:结缔组织及血管、淋 巴管和神经等
成人每侧肺约有3亿～4亿 个肺泡，总面积70～ 80m2
肺泡上皮细胞
Ⅰ型：数量少，却占整个 肺泡表面积的95%，构成 气体交换的广大面积
acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980
表面活性剂的作用
加
无纤毛区的廓清
速
和
NAC 激活 Π型肺细胞
增加
肺表面活性物 质合成与分泌
气道萎陷
防止 保持痰运输 通道畅通
改 善 粘
液
G.C.Merto et al. Alveolar surfactant in lungs of operated patiented patients after
咳嗽的治疗
镇咳疗法： 控制和消除咳嗽
祛痰止痰疗法： 痰液稀化，排出体外
祛痰止咳是更先进的医学观念
痰/粘液
痰/粘液的结构与粘稠度取决于糖蛋白的含量
➢ 泡沫层：80%脂质，蛋白质，碳水化合物 ➢ 浆液层：65%蛋白质，25%糖蛋白 ➢ 碎屑层：35%蛋白质，55%糖蛋白
糖蛋白的核心部分为500个氨基酸组成的蛋白链，另外有 300个氨基酸组成两个侧链。 彼此之间通过巯基结合成双硫键从而形成了独特的三维结 构而保持了痰液的粘稠度和弹性
剂量、作用与适应症关系
疾病
循证医学
剂量 & 作用
IPF
COPD
Bronchitis Chronic bronchitis
Current Respiratory diseases
Ifigenia
Broncus Zuin Stey
Grandjean Poole
……..
M = Mucolytic / AO = Antioxidant (Behr, Dekhuijzen)
2
凝胶层 纤毛
浆液层 纤毛细胞
杯状细胞
支气管腺体
呼吸系统常见症状
咳嗽
咳痰
喘息
咳嗽是怎样产生的？
痰！ 清 除
咳嗽
末梢感受器 传入神经（迷走N、N喉上、舌咽N）
延脑 呼吸中枢
传出神经（呼吸肌、膈肌、 气道、喉和声门）
咳嗽的保护性作用
反射性保护作用 清除痰液和异物 保持气道清洁通畅 阻止气道感染扩散
增加纤毛清除力
提高纤毛运送速度 (MCT)
tracheal mucus velocity (mm/min)
试验设计： 在重度吸烟者中进行的双盲交叉实验。
患者接受NAC（600mg）或AMB（90mg） 治疗，疗程为30天。
结果： • NAC和AMB都可以提高MCT。 • 二者提高MCT与安慰剂相比有显著性差
COPD定义
COPD是一种可以预防、可以治疗的 疾病，以气流受限为特征，气流受限 不完全可逆，并呈进行性发展，与肺 部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒 的异常炎症反应有关。 COPD主要累及肺脏，但也可引起全 身（或称肺外）的不良效应
2004年ATS/ERS 2006年GOLD 2007年我国呼吸学会
正常
COPD
COPD 是一个系统性疾病
粘膜纤毛 功能紊乱
结构性改变
气流受限
炎症
多系统受累
• 营养不良 • 体重下降
• 骨骼肌系统 ➢ 消耗 ➢ 虚弱
• 骨质疏松
• 心血管系统并发症
COPD疾病形成
慢支 肺气肿
COPD
支扩/结核/ 囊性纤维化
哮喘
发病机制
❖ 气道炎症 ❖ 氧化应激 ❖ 蛋白酶/抗蛋白酶失衡
COPD的症状
咳!
间歇/每天咳嗽，很少仅有夜间咳嗽
痰!!
任何形式的慢性咳痰
喘!!! 持续/进行性呼吸困难，活动受限/感染后加重
危险因子暴露史
吸烟/职业性粉尘、化学物质
来源于烹调和燃料的烟雾
传统COPD治疗效果不理想
支气管扩张药并不能改变COPD的进程
(1)
少有证据证实吸入的皮质类固 醇对COPD的治疗会带来好处(2)
M AO（抗氧化）
1800mg / day
D
O
1200mg / day
S
A
G
300-600mg / day
E
M (祛痰）
AO
在COPD中的应用
➢ COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease
慢性阻塞性肺疾病
➢ GOLD
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 由WHO及NHLBI共同发起及制定； 24位专家，30个呼吸学会 目的:引起重视，制定策略，推动研究
粘液调节作用
调节浆液及粘液分泌，使粘液生化特性正常化
降低痰液的粘度 增加浆液层深度和纤毛活动空间
溶胶层
凝胶层
扫扫描电描镜电1镜2,01020,×000×
Pharmacological effects of NAC on the respiratory tract. Nippon Yakurigaku Zasshi 1981;77(6):569-78
纤毛
气管及支气管柱状上皮细 胞表面的指状突起
一个柱状细胞表面可有 270条纤毛
粘液-纤毛系统
人体重要的自身防御系统，防止有害物质 （尘埃、病菌等）进入气体交换的肺泡区 域，将这些有害物质移送到咽喉部，同时 保障空气继续进入肺泡进行气体交换
基本组成部分：粘液分泌/纤毛运动
粘液-纤毛系统
1 3
There is considerable evidence that an increased
ochx充ridoan分tiicv的oeb证bsutr据rudce表tniv明oecc氧puur化lm s io应nnta激hrey的ldu增inseg加asso与ef (pCaOtiPeDn)tsawndiththis roersCouxOltidsPaiDnti密vaen切sitmr相ebsa关sla, .nw..ch.e.i.cCbheOtmwPaeDye现pnloa在yxia被darn认otles为/iannmtiaonxyidoafnts the是p一roc个es累se及s i多nv个olv器ed官in的th系e p统at性ho疾ge病ne.s..i.s of COPD. Thhy氧pese化ersien应ccrl激eutdi对oene身nahn体adn的tchee影dep响nrho不atne仅ocelyd仅tiicn在falca肺tmiv而mitya,tomryucus rises是cphoa对nras整cetie个nrit身shtei体clou系fnCg统Os Pt都oD.i会nChO带aPli来Dngi影ston响boawccroecsomgonkisee,dwthoich
粘液粘度
转
运
acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980
用于祛痰的效果
澳源一号改善临床症状：减轻咳嗽强度，降低痰液粘度，改善听诊湿罗音 实验设计： 随机双盲双模拟安慰剂对照实验，入选 病人为COPD急性加重患者。病人口服富 露施1200mg或600mg每天，一共10天。
异。 • 用药的次序不影响结果。
NAC600mg/天和AMB90mg/天对于纤毛运动的 影响
10
7.5
NAC
5
AMB
AMB PL
NAC
PL
2.5
Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 1985;139:142-5.
0 0
days
10
20
30
1st cross over scheme
2nd cross over scheme
结果： •对于缓解排痰困难，富露施1200mg效 果要好于600mg。 •对于缓解咳嗽的强度和频率，改善肺 听诊体征，富露施1200mg和600mg疗效 相当，都具有显著的效果
全面祛痰
直接的粘液溶解作用 粘液调节作用 提高粘膜纤毛清除力 表面活性剂的作用
独具直接粘液溶解特性， 作用机理最全面的祛痰药
1960
1970
1980
1990
2007
¡随后它的抗氧化作用越来越受到 国际国内学者的关注与深入的研 究
未来：多器官系统： 抗病毒：肝炎 心脏：冠心病;HIV 神经系统 胰腺炎
真正的粘液溶解药 NAC
COOH H-S
CH3- C- N- H
H
O
N- 已酰半胱胺酸是真正的粘液溶解剂，因为：
它的独特巯基（－SH) 可以打断粘液用以维持其三维结构的双硫键，从而降 低粘液的粘滞度使其更为有效地被清除。
强力祛痰作用
直接的粘液溶解 作用
表面活性剂的 作用
作用机制最全面
提高粘膜纤毛 清除力
粘液调节作用
直接的粘液溶解作用
澳源一号的自由巯基（－SH）直接断裂粘液糖蛋白中的双硫键（S－S） 直接破坏粘液的三维结构，降低粘液的粘滞度
S
SS
SS
S
SS
SS
HS-NAC HS-NAC
粘蛋白纤维
SH SH
S-NAC S-NAC
应用剂量
• 一岁以下幼儿：
50 mg
每日二至三次
• 一至六岁儿童：
100mg
每日二至四次
• 六岁以上儿童和成人： 200mg
每日三次
应用说明
温开水（≤40 度）溶解后服用
本品为抗氧化制剂 ，性质活泼，温度 过高影响效果发挥
颗粒和泡滕片，与 普通片剂、胶囊完 全不同，应该溶解 后服用，不要直接 吞服，以免造成咽 喉、胃肠刺激
活性巯基
N
C
CH3
H
O
Acetylcysteine:
A Drug with an interesting Past and a Fascinating Future
乙酰半胱氨酸 一个有着有趣过去和充满诱人未来的药物
Irwin Ziment：Respiration 50: suppl.1, pp.26-30(1986）
产Βιβλιοθήκη Baidu背景
在上世纪60年 代，作为高效 安全的黏液溶 解剂广泛应用 于临床
n70年代发现ＮＡＣ具 有肝细胞保护作用而 用于治疗扑热息痛中 毒所致的肝脏毒性损 伤，目前作为扑热息 痛中毒治疗的一线用 药。
研发升级 近年来大量的研究发现 ＮＡＣ在COPD IPF以及 吸烟肺损害等方面具有广 泛的作用
抗氧化
肺泡表面活性物质
含有脂蛋白和磷脂，以油脂样的薄层覆盖在肺泡及支气 管的内壁，同时存在于粘液层和浆液层之间
作用：
1.促进巨噬细胞吞噬病原菌 2.隔离粘膜上皮和空气，形成保护层 3.抑制病原菌粘附 4.降低粘液粘度，促进痰液排出 5.促进无纤毛区域外来颗粒的排出 6.稳定肺泡，防止气道萎陷
粘液的三维结构
蛋白部分
二硫键
多糖侧链
痰的危害
痰 对病人
不利
痰在气道滞留，水分丧失变稠 病菌滋生，加重感染 刺激气道感受器传入神经加重咳嗽 痰、咳、喘加重，形成恶性循环
祛痰的影响因素
凝胶层/ 溶胶层
痰量
纤毛运 动状况
粘稠度
产品概况
化学名 : N-乙酰半胱氨酸 （NAC)
HS
CH2
CH
COOH
传统的COPD治疗方法，不能实现治疗目的
（1）： Anthonisen NR, Connett JE, et al. Effects of smoking intervention and use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. JAMA 1994; 272:1497-505
(2) : McEvoy CE, Niewoehner DE. Adeverse effects of corticosteorids therapy for COPD. A critical review. CHEST 1997;111:732-43
Treatment of stable COPD: antioxidants W. MacNee (欧洲呼吸协会主席)
增加肺泡表面活性剂的分泌
NAC可增加肺泡上皮II型细胞分 泌肺泡表面活性剂
NAC可增加型肺泡细胞的分泌活 性（用电子显微镜对肺标本作记 录），因此在肺泡上皮表面上的 活性物质有所增加
II型肺泡细胞分泌表面活性物质 扫描电镜8，300× G.C.Merto et al. Alveolar surfactant in lungs of operated patiented patients after
粘液调节作用
N-乙酰半胱氨酸可 以调节粘液分泌， 使粘液生化特性正 常化。
Oral N-acetylcysteine reduces bleomycin-induced lung damage and mucin Muc5ac expression in rats. M. Mata, A. Ruı´z, M. Cerda´ , M. Martinez-Losa, J. Cortijo, F. Santangelo, A. Serrano-Mollar, A. Llombart-Bosch, E.J. Morcillo. #ERS Journals Ltd 2003.
乙酰半胱氨酸在呼吸系统疾病应用
乙酰半胱氨酸
基础知识 产品知识
体内比重最小的器官--肺
实质:肺内支气管的各级分 支及其终端的大量肺泡
间质:结缔组织及血管、淋 巴管和神经等
成人每侧肺约有3亿～4亿 个肺泡，总面积70～ 80m2
肺泡上皮细胞
Ⅰ型：数量少，却占整个 肺泡表面积的95%，构成 气体交换的广大面积
acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980
表面活性剂的作用
加
无纤毛区的廓清
速
和
NAC 激活 Π型肺细胞
增加
肺表面活性物 质合成与分泌
气道萎陷
防止 保持痰运输 通道畅通
改 善 粘
液
G.C.Merto et al. Alveolar surfactant in lungs of operated patiented patients after
咳嗽的治疗
镇咳疗法： 控制和消除咳嗽
祛痰止痰疗法： 痰液稀化，排出体外
祛痰止咳是更先进的医学观念
痰/粘液
痰/粘液的结构与粘稠度取决于糖蛋白的含量
➢ 泡沫层：80%脂质，蛋白质，碳水化合物 ➢ 浆液层：65%蛋白质，25%糖蛋白 ➢ 碎屑层：35%蛋白质，55%糖蛋白
糖蛋白的核心部分为500个氨基酸组成的蛋白链，另外有 300个氨基酸组成两个侧链。 彼此之间通过巯基结合成双硫键从而形成了独特的三维结 构而保持了痰液的粘稠度和弹性
剂量、作用与适应症关系
疾病
循证医学
剂量 & 作用
IPF
COPD
Bronchitis Chronic bronchitis
Current Respiratory diseases
Ifigenia
Broncus Zuin Stey
Grandjean Poole
……..
M = Mucolytic / AO = Antioxidant (Behr, Dekhuijzen)
2
凝胶层 纤毛
浆液层 纤毛细胞
杯状细胞
支气管腺体
呼吸系统常见症状
咳嗽
咳痰
喘息
咳嗽是怎样产生的？
痰！ 清 除
咳嗽
末梢感受器 传入神经（迷走N、N喉上、舌咽N）
延脑 呼吸中枢
传出神经（呼吸肌、膈肌、 气道、喉和声门）
咳嗽的保护性作用
反射性保护作用 清除痰液和异物 保持气道清洁通畅 阻止气道感染扩散
增加纤毛清除力
提高纤毛运送速度 (MCT)
tracheal mucus velocity (mm/min)
试验设计： 在重度吸烟者中进行的双盲交叉实验。
患者接受NAC（600mg）或AMB（90mg） 治疗，疗程为30天。
结果： • NAC和AMB都可以提高MCT。 • 二者提高MCT与安慰剂相比有显著性差
COPD定义
COPD是一种可以预防、可以治疗的 疾病，以气流受限为特征，气流受限 不完全可逆，并呈进行性发展，与肺 部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒 的异常炎症反应有关。 COPD主要累及肺脏，但也可引起全 身（或称肺外）的不良效应
2004年ATS/ERS 2006年GOLD 2007年我国呼吸学会
正常
COPD
COPD 是一个系统性疾病
粘膜纤毛 功能紊乱
结构性改变
气流受限
炎症
多系统受累
• 营养不良 • 体重下降
• 骨骼肌系统 ➢ 消耗 ➢ 虚弱
• 骨质疏松
• 心血管系统并发症
COPD疾病形成
慢支 肺气肿
COPD
支扩/结核/ 囊性纤维化
哮喘
发病机制
❖ 气道炎症 ❖ 氧化应激 ❖ 蛋白酶/抗蛋白酶失衡
COPD的症状
咳!
间歇/每天咳嗽，很少仅有夜间咳嗽
痰!!
任何形式的慢性咳痰
喘!!! 持续/进行性呼吸困难，活动受限/感染后加重
危险因子暴露史
吸烟/职业性粉尘、化学物质
来源于烹调和燃料的烟雾
传统COPD治疗效果不理想
支气管扩张药并不能改变COPD的进程
(1)
少有证据证实吸入的皮质类固 醇对COPD的治疗会带来好处(2)
M AO（抗氧化）
1800mg / day
D
O
1200mg / day
S
A
G
300-600mg / day
E
M (祛痰）
AO
在COPD中的应用
➢ COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease
慢性阻塞性肺疾病
➢ GOLD
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 由WHO及NHLBI共同发起及制定； 24位专家，30个呼吸学会 目的:引起重视，制定策略，推动研究
粘液调节作用
调节浆液及粘液分泌，使粘液生化特性正常化
降低痰液的粘度 增加浆液层深度和纤毛活动空间
溶胶层
凝胶层
扫扫描电描镜电1镜2,01020,×000×
Pharmacological effects of NAC on the respiratory tract. Nippon Yakurigaku Zasshi 1981;77(6):569-78
纤毛
气管及支气管柱状上皮细 胞表面的指状突起
一个柱状细胞表面可有 270条纤毛
粘液-纤毛系统
人体重要的自身防御系统，防止有害物质 （尘埃、病菌等）进入气体交换的肺泡区 域，将这些有害物质移送到咽喉部，同时 保障空气继续进入肺泡进行气体交换
基本组成部分：粘液分泌/纤毛运动
粘液-纤毛系统
1 3
There is considerable evidence that an increased
ochx充ridoan分tiicv的oeb证bsutr据rudce表tniv明oecc氧puur化lm s io应nnta激hrey的ldu增inseg加asso与ef (pCaOtiPeDn)tsawndiththis roersCouxOltidsPaiDnti密vaen切sitmr相ebsa关sla, .nw..ch.e.i.cCbheOtmwPaeDye现pnloa在yxia被darn认otles为/iannmtiaonxyidoafnts the是p一roc个es累se及s i多nv个olv器ed官in的th系e p统at性ho疾ge病ne.s..i.s of COPD. Thhy氧pese化ersien应ccrl激eutdi对oene身nahn体adn的tchee影dep响nrho不atne仅ocelyd仅tiicn在falca肺tmiv而mitya,tomryucus rises是cphoa对nras整cetie个nrit身shtei体clou系fnCg统Os Pt都oD.i会nChO带aPli来Dngi影ston响boawccroecsomgonkisee,dwthoich
粘液粘度
转
运
acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980
用于祛痰的效果
澳源一号改善临床症状：减轻咳嗽强度，降低痰液粘度，改善听诊湿罗音 实验设计： 随机双盲双模拟安慰剂对照实验，入选 病人为COPD急性加重患者。病人口服富 露施1200mg或600mg每天，一共10天。
异。 • 用药的次序不影响结果。
NAC600mg/天和AMB90mg/天对于纤毛运动的 影响
10
7.5
NAC
5
AMB
AMB PL
NAC
PL
2.5
Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 1985;139:142-5.
0 0
days
10
20
30
1st cross over scheme
2nd cross over scheme
结果： •对于缓解排痰困难，富露施1200mg效 果要好于600mg。 •对于缓解咳嗽的强度和频率，改善肺 听诊体征，富露施1200mg和600mg疗效 相当，都具有显著的效果
全面祛痰
直接的粘液溶解作用 粘液调节作用 提高粘膜纤毛清除力 表面活性剂的作用
独具直接粘液溶解特性， 作用机理最全面的祛痰药
1960
1970
1980
1990
2007
¡随后它的抗氧化作用越来越受到 国际国内学者的关注与深入的研 究
未来：多器官系统： 抗病毒：肝炎 心脏：冠心病;HIV 神经系统 胰腺炎
真正的粘液溶解药 NAC
COOH H-S
CH3- C- N- H
H
O
N- 已酰半胱胺酸是真正的粘液溶解剂，因为：
它的独特巯基（－SH) 可以打断粘液用以维持其三维结构的双硫键，从而降 低粘液的粘滞度使其更为有效地被清除。
强力祛痰作用
直接的粘液溶解 作用
表面活性剂的 作用
作用机制最全面
提高粘膜纤毛 清除力
粘液调节作用
直接的粘液溶解作用
澳源一号的自由巯基（－SH）直接断裂粘液糖蛋白中的双硫键（S－S） 直接破坏粘液的三维结构，降低粘液的粘滞度
S
SS
SS
S
SS
SS
HS-NAC HS-NAC
粘蛋白纤维
SH SH
S-NAC S-NAC
应用剂量
• 一岁以下幼儿：
50 mg
每日二至三次
• 一至六岁儿童：
100mg
每日二至四次
• 六岁以上儿童和成人： 200mg
每日三次
应用说明
温开水（≤40 度）溶解后服用
本品为抗氧化制剂 ，性质活泼，温度 过高影响效果发挥
颗粒和泡滕片，与 普通片剂、胶囊完 全不同，应该溶解 后服用，不要直接 吞服，以免造成咽 喉、胃肠刺激
活性巯基
N
C
CH3
H
O
Acetylcysteine:
A Drug with an interesting Past and a Fascinating Future
乙酰半胱氨酸 一个有着有趣过去和充满诱人未来的药物
Irwin Ziment：Respiration 50: suppl.1, pp.26-30(1986）
产Βιβλιοθήκη Baidu背景
在上世纪60年 代，作为高效 安全的黏液溶 解剂广泛应用 于临床
n70年代发现ＮＡＣ具 有肝细胞保护作用而 用于治疗扑热息痛中 毒所致的肝脏毒性损 伤，目前作为扑热息 痛中毒治疗的一线用 药。
研发升级 近年来大量的研究发现 ＮＡＣ在COPD IPF以及 吸烟肺损害等方面具有广 泛的作用
抗氧化