药物合成第八章合成设计原理1
中国药科大学药物合成反应 讲稿合成路线设计
O
H
+
OH
O
OH
9
逆向连接（ antithetical connection）： 将靶分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来。
CHO CHO
逆向重排（ antithetical rearrangement）：
把靶分子骨架拆开并重新组装。
O
OH N
NH
10
4. 逆向官能团互换、逆向官能团添加和逆向官能团除去
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681-690 Chimia 2004, 58, 621-629 J. Org. Chem. 1998, 63, 4545-4550
40
Chiral Pools：John C. Rohloff, 1998
逆合成分析：
O
AcHN
FGI
OEt H2N
----------- E.J.Corey,1989
15
Elias James Corey (born July 12, 1928) is an American organic chemist. He earned both a BS in 1948 and a Ph.D. at age 22 in 1951 from MIT. Immediately thereafter, he joined the faculty of University of Illinois at UrbanaChampaign where he became a Full Professor of Chemistry in 1956 at the age of 27. In 1959, he moved to Harvard University, where he is currently an emeritus professor of organic chemistry.
药物合成原理及PPT课件
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化学家非常谦虚，在交叉学科中放弃冠 名权。例如“生物化学”被称为“分子生物 学”，“生物大分子的结构化学”被称为“结 构生物学”，“生物大分子的物理化学”被称 为“生物物理学”，“固体化学”被称为“凝 聚态物理学”，溶液理论、胶体化学被称为 “软物质物理学”，量子化学被称为“原子分 子物理学”等。又如人类基因计划的主要内容 实际上是基因测序的分析化学和凝胶色层等分 离化学，但社会上只知道基因学，看不到化学 家在其中有什么作用。
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二、研究原子、官能团间相互作用与影响的重要性
反应原料或作用物的化学结构、化 学反应类型和反应条件对化学反应进 行的难易有密切的关系。从化学结构 的特点，可以预计反应活性的高低， 反应速度的快慢和收率的高低。
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第二节 电性效应
一、静态极性效应
1、静态极性效应的类型
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(2)具有新作用靶点、新作用机制的结构复 杂或结构奇特的药物分子的合成，也能为 新方法的诞生创造机会；
(3)近年来，绿色化学、洁净技术、环境友 好反应过程已成为使用率很高的口号，更 加严厉的保护环境的法规不断出台，这对 药物合成学科提供了发展的机会，也对药 物合成化学提出新的目标与方向，环境-经 济性正成为药物合成方法创新的主要推动 力之一。
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现代药物合成在生命科学等多个大科
学领域中起着巨大的作用和具有迷人的前景，如中国有 机化学家的青蒿素全合成，Schreiber等人合成出的具 有基因开关作用的FK-1012 5.
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药物合成原理
药物合成原理
药物合成是指通过一系列化学反应，将原料转化为最终的药物产品的过程。
药
物合成原理是药物化学领域的重要基础知识，对于研发新药和改进药物工艺具有重要意义。
首先，药物合成的第一步是选择合适的原料。
原料的选择直接影响到后续反应
的进行和产物的纯度。
通常情况下，原料需要经过一系列的前处理步骤，如溶解、结晶、干燥等，以确保原料的纯度和稳定性。
其次，药物合成的关键步骤是化学反应。
化学反应是将原料转化为目标产物的
过程，其中包括加成反应、消除反应、置换反应等多种类型的反应。
在反应过程中，需要控制反应条件，如温度、压力、反应时间等，以确保反应的高效进行和产物的纯度。
在药物合成的过程中，合成路径的设计是至关重要的。
合成路径的设计需要考
虑到反应的选择性、产物的纯度、中间体的稳定性等多个因素。
合成路径的设计通常需要进行大量的实验和分析，以找到最优的合成方案。
此外，药物合成过程中还需要进行产物的纯化和结构确认。
纯化过程包括结晶、萃取、色谱等步骤，以去除杂质并提高产物的纯度。
结构确认则是通过质谱、核磁共振等技术手段，确定产物的化学结构和纯度。
最后，药物合成的最终步骤是产物的制备和包装。
在这一步骤中，需要考虑到
工艺的可行性、成本的控制、产品的稳定性等因素，以确保最终的药物产品符合质量标准。
总的来说，药物合成是一个复杂而精细的过程，需要在化学、工程、生物等多
个领域的知识和技术的支持下进行。
只有在严格控制每一个环节的条件和质量的情况下，才能保证最终产物的质量和稳定性，从而为临床应用提供可靠的药物产品。
药物设计合成PPT课件
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
药物合成原理
药物合成原理
药物合成是指通过一系列的化学反应，将原料合成为具有特定
药理活性的化合物的过程。
药物合成原理是药物化学领域的重要内容，对于研发新药和改良现有药物具有重要意义。
首先，药物合成的原理包括合成路径的设计和合成方法的选择。
在合成路径的设计中，需要考虑原料的选择、反应的顺序和条件等
因素，以确保合成过程高效、经济、环保。
在合成方法的选择中，
需要根据目标化合物的结构特点和反应条件的要求，选择合适的合
成方法，如取代反应、加成反应、环化反应等。
其次，药物合成的原理还包括合成中间体的合成和反应条件的
控制。
合成中间体是指在合成过程中形成的中间产物，通过一系列
反应最终得到目标化合物。
合成中间体的合成是药物合成过程中的
关键步骤，需要选择合适的合成路径和方法，以确保高产率和高纯度。
反应条件的控制是指在反应过程中控制温度、压力、溶剂、催
化剂等因素，以促进反应进行、提高产率和纯度。
最后，药物合成的原理还包括合成产物的纯化和结构确认。
在
合成产物的纯化中，需要选择合适的分离和纯化方法，如结晶、萃
取、色谱等，以得到高纯度的产物。
结构确认是指通过物理、化学和光谱分析等手段，确认合成产物的结构和纯度，以确保其符合药物的质量标准。
总之，药物合成原理是药物化学领域的重要内容，它涉及合成路径的设计、合成方法的选择、合成中间体的合成、反应条件的控制、合成产物的纯化和结构确认等方面。
只有深入理解药物合成的原理，才能有效地研发新药和改良现有药物，为人类健康做出更大的贡献。
药物化学药品的合成
药物化学药品的合成药物化学药品的合成是药物研发过程中的重要环节，它涉及到药物的结构设计、合成路线的确定以及合成方法的优化等方面。
本文将介绍药物化学药品合成的基本原理和方法，并以某一具体药物为例进行详细阐述。
一、药物化学药品合成的基本原理药物化学药品合成的基本原理是根据药物的目标结构，通过有机合成化学的方法，将原料化合物经过一系列反应转化为目标药物。
合成药物的过程中，需要考虑以下几个方面的因素：1. 结构活性关系：药物的结构与其生物活性之间存在着密切的关系。
合成药物时，需要根据药物的目标结构，合理设计合成路线，确保合成的化合物具有期望的生物活性。
2. 反应选择性：在药物合成过程中，需要选择适当的反应条件和反应试剂，以实现所需的化学转化。
反应的选择性对于合成药物的纯度和产率有着重要影响。
3. 反应条件的优化：药物合成过程中，需要对反应条件进行优化，以提高反应的效率和产率。
反应条件的优化包括温度、溶剂、催化剂等方面的选择。
二、药物化学药品合成的方法药物化学药品合成的方法主要包括有机合成化学的基本反应和合成策略的设计。
常用的有机合成反应包括酯化反应、醚化反应、氨基化反应、烷基化反应等。
合成策略的设计包括直接合成、中间体合成、合成路线的优化等。
以某一具体药物为例，介绍其合成过程：某药物的目标结构为A，合成路线如下：1. 合成中间体B：通过酯化反应将化合物C与化合物D反应得到中间体B。
2. 合成中间体E：通过醚化反应将中间体B与化合物F反应得到中间体E。
3. 合成目标药物A：通过氨基化反应将中间体E与化合物G反应得到目标药物A。
在合成过程中，需要对反应条件进行优化，以提高反应的效率和产率。
例如，可以选择适当的温度、溶剂和催化剂，以促进反应的进行。
三、总结药物化学药品的合成是药物研发过程中的重要环节。
合成药物的过程中，需要考虑结构活性关系、反应选择性和反应条件的优化等因素。
常用的合成方法包括有机合成化学的基本反应和合成策略的设计。
药物设计合成PPT课件
（4）环的闭合和打开
三元环： 1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应 四元环： 1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃光二聚的反应 五元环： 1）狄克曼关环反应 2）1,3-偶极环加成反应 3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应 六元环： 1） Diels-Alder 反应 2） 苯环的还原 反应 3） 酯的烷基化反应 更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应 2）酮醇缩合反应 环的打开与切断碳链的手段类似。
7
（3） 碳架的重组
1. Wegner-Meerwein 重排 2. 频哪醇 (Pinacol) 重排 3. 异丙苯氧化重排 4. Bechmann 重排 5. Favosky 重排 6. Baeyer-Villiger 氧化重排 7. Hofmann 重排 8. 联苯胺重排 9. Benzilic acid重排 10. Claisen 重排 11. Fries 重排 12. Cope 重排
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身
太不稳定而不能直接使用
合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子 目标分子：最终要合成的分子；通常用TM表示
凡是什么都知道的肯定是个骗子
药物设计合成
1
1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea
O NH4OCN ammonium cyanate H2N C NH2 urea
第八章 药物合成设计原理
R'COCl (R'CO)2O
RO2CR'
遇到上述结构，FGI到醇是一种好的思路
OAc
FGI
OH
MgBr
2
HCO2Et
OH
1. Mg, Ether
OAc
Ac2O Py.
Br 2. HCO2Et
FGI
MgBr
O
Br
OH
3 Disconnection of simple alkene Addition of H2O
O
OH
O X C
O
O C
OH
O
O O
OH
O R2NH NR2
O
O
OH
O
O OEt OH
O
O O OEt
O
O O OEt
O
EtO
-
O O
O Br
O O O OEt
FGI
O OH
O
O
EtO-
O
O O
1.H3O+ 2. Heat 3. HBr
O Br
O OH FGI O
O C N
O C N
Work
O HO OH OH
CHO CH3COOH
O
O
O
OH
O O O O
C) 1,3-Dicarbonyl compound
O O O Cl OEt
O O
O Cl OEt O
O
O CO2Et
O OEtOLeabharlann OEtCO2HBr
CO2H
CO2Et CO2Et CO2Et Br EtO2C H3O+
CO2Et CH CO2H CO2Et
药物合成反应 第八章 合成的设计原理
烯醇醚结构
O HOOC
HO OH
前 列 腺 素 PG I2
2019/9/21
分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成
H
O O
O H
O
过氧桥结构
O 青 蒿素
2019/9/21
降解产物可反性分析
利用降解物的可返性进行反合成设计
过氧桥基团
H
H
O O
O H
O
O
O
MeO OHC
H
MeO
O
H
O
青 蒿素
降解为稳定的酮
O
COOCH3
OH O OH
OH 1. Br2 2.SiO2
OH
OMe O OH 柔红酮 O
OH COOCH3
OH
OH O OH OH 阿克 拉酮
2019/9/21
仿生物合成借鉴
借鉴仿生合成反应进行合成设计 Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功
设计出一次形成3-4个环的甾体合成法
角鲨烯
H
N
H
H
HN
N ON
2019/9/21
H
N
H
H
N H
HN HN
N
N
N H
C H2O
ON
ON
C H2O
O
H N
2019/9/21
2)分子转化形成对称性的结构
HO O O
OH O
O
番荔枝内酯 (+)-parviflorin
O
HO
O
OH
2019/9/21
重复结构的分析
Me MeMe MeH Me Me Me
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控。
化学合成药物的合成方法
化学合成药物的合成方法化学合成药物是指通过化学反应合成的具有药理活性的化合物，广泛应用于医药领域。
本文将介绍化学合成药物的合成方法，包括药物合成的基本原理、合成路径的设计和常用的合成策略。
一、药物合成的基本原理化学合成药物的基本原理是根据目标化合物的结构和活性需求，通过化学反应将合适的前体物转化为目标化合物。
药物合成的步骤包括反应式的设计、反应物的选择、反应条件的控制和纯化分离等。
二、合成路径的设计合成路径的设计是化学合成药物过程中的关键环节。
在合成路径的设计中，需要考虑反应的选择性、收率、可行性和经济性等因素。
常见的合成路径设计策略包括：1. 线性合成路径：通过一系列的步骤将起始化合物转化为目标化合物。
线性合成路径的优点是简单、直观，但也容易受到反应步骤的产率和选择性的限制。
2. 合并反应：将多个步骤的反应合并为一个反应，节省了合成时间和中间产物的纯化分离步骤。
合并反应还可以提高反应的效率和收率。
3. 多步串联反应：将多个反应步骤依次进行，并在每一步反应中生成下一步反应所需要的物质。
多步串联反应可以减少中间产物的纯化和分离，提高总体收率。
4. 底物控制反应：通过选择适当的底物和反应条件，控制反应发生的位置和产物的立体化学。
5. 环化反应：将直链化合物通过环化反应转化为环状化合物，常用于含有环结构的药物合成。
三、常用的合成策略实际药物合成中常用的合成策略包括：1. 反应物保护：通过对反应物的保护作用，防止其在反应中发生不必要的副反应。
2. 立体选择性反应：根据目标药物的立体构型要求选择立体选择性反应，控制产生具有特定立体化学的产物。
3. 催化反应：通过添加催化剂促进反应进行，并提高反应的速率和产物的收率。
4. 神经网络和机器学习：借助神经网络和机器学习算法，预测药物合成的最优路径和合成条件。
5. 生物转化法：利用生物酶或微生物催化剂进行药物合成，提高反应的选择性和效率。
综上所述，化学合成药物的合成方法包括了合成路径的设计和合成策略的选择。
药物合成课件
试剂应存放在干燥、阴凉、通风的地方，避免阳 光直射和高温。
使用方法
使用试剂时，应按照规定的操作方法进行，避免 直接接触皮肤和吸入气体。
废弃处理
使用过的试剂应按照实验室规定进行处理，避免 对环境和人体造成危害。
04
药物合成工艺流程与操作规 范
工艺流程设计原则与要求
目标明确
明确药物合成的目标，选择合适的合成路线和 反应条件。
常见问题分析与解决方法
反应不进行或进行缓慢
分析原因，如试剂浓度、温度、 pH值等，调整条件或更换试剂
。
产率低或收率不稳定
优化反应条件，如温度、压力、 溶剂等，提高产率和收率。
产品质量问题
检查原料、溶剂、仪器等是否符 合要求，调整工艺参数或更换方
法。
安全问题
注意实验安全，遵守操作规程， 佩戴防护用品，避免事故发生。
05
药物合成质量控制与评估方 法
质量控制指标体系建立
原料与试剂的质量控制
确保原料和试剂的纯度、稳定性等符合质量标准，避免杂质和污 染。
合成方法的优化
通过改进合成步骤、优化反应条件等方式，提高合成效率和产物纯 度。
质量标准制定
根据药物的结构和性质，制定相应的质量标准，包括外观、纯度、 含量等。
评估方法选择与应用范围
06
药物合成安全与环保要求及 应对措施
安全风险识别与评估方法
危险源识别
对药物合成过程中使用的原料、中间体、溶剂等物质进行危险性 评估，识别潜在的危险源。
工艺过程分析
对药物合成工艺流程进行详细分析，找出可能存在的安全隐患和 风险点。
风险评估方法
采用定性和定量评估方法，对识别出的危险源进行风险评估，确 定风险等级。
期末药物合成总结
期末药物合成总结一、药物合成的基本原理和方法药物合成的基本原理是根据目标药物的结构和活性，合理设计合成路线和反应条件，从而实现目标化合物的合成。
合成路线通常包括若干个中间体，以及一系列反应步骤。
药物合成的方法多种多样，常见的包括有机合成、糖化学合成、无机合成等。
1. 有机合成：有机合成是药物合成中最常见的方法之一。
它利用有机化学反应，通过建立碳-碳、碳-氧、碳-氮等键进行分子的合成。
常用的有机合成反应包括酯化、酰化、醚化、烯烃加成等。
2. 糖化学合成：糖化学合成是合成天然产物和药物中不可或缺的一部分。
它通过利用糖的化学性质和反应特点，合成具有生物活性的化合物。
糖化学合成常用的反应有保护基的加入与脱除、糖苷键的形成与断裂等。
3. 无机合成：无机合成主要利用无机化学原理，在药物合成中也有一定的应用。
例如，无机合成可以用于合成金属配合物药物，通过改变配体结构和金属中心的性质，调控药物的活性和稳定性。
二、药物合成的新技术与挑战随着科学技术的不断进步，药物合成领域也出现了一些新的技术和挑战。
1. 绿色合成：绿色合成是近年来的研究热点之一。
它通过减少或消除有毒、有害的反应物和副产物的生成，减少对环境的污染，实现药物的可持续合成。
常见的绿色合成方法包括微波辐射、超声波辐射、催化反应等。
2. 生物合成：生物合成是利用生物体自身的代谢途径合成目标化合物。
它通过工程化生物体的基因组和代谢途径，调控药物合成中的关键酶和途径，实现高效、可控的合成。
生物合成可以利用真菌、细菌、植物等各种生物体，也可以利用合成生物学的方法构建新的微生物生产系统。
3. 多步合成：多步合成是合成复杂化合物和天然产物的一种常用方法。
它需要经过多个反应步骤，对反应条件和中间体的控制要求较高。
由于步骤较多，不同反应的耐受性和选择性可能产生问题，因此需要合理设计合成路线和优化条件。
三、总结药物合成是药学研究的重要内容之一，通过合理设计合成路线和反应条件，人工合成目标药物，并不断改进合成方法和开发新的技术，是实现药物研发和临床应用的关键。
《药物设计合成》PPT课件
1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太
CH3
5
重要的缩合反应包括：
1. 醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应 3. 酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合） 4. Mannich 反应 5. Knoevenagel 反应 6. Darzens 反应 7. Reformatsky 反应 8. Benzoin 缩合反应 9. Perkin 反应 10. Wittig 反应 11. Michael 加成反应 12. Robinson 缩环反应
6
（2） 碳链缩短的方法
1. 一元羧酸的脱羧反应
2. 二元羧酸的脱羧脱水反应
3. 烯,炔,酮,芳烃侧链,-二醇和-羟基醛,酮的氧化断裂反
应
4. 甲基酮的卤仿反应
5. 酰胺的 Hofmann 降解反应
6. Curtius 重排反应
7. Schmidt 重排反应
8. 环加成的逆反应
9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解
8
（4）环的闭合和打开
三元环：
1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃和卡宾的反应
四元环：
1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃光二聚的反应
五元环：
1）狄克曼关环反应
2）1,3-偶极环加成反应
3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应
药物合成设计原理
示例
1
目标分子
OH
合成元
OH C+
合成等效剂
转化的依据
O
C 酮与格氏试剂的反应
O
O
2
COOEt 偶姻反应(酮醇缩合)
OH
OH
COOEt
O
3
O
O
Diels-Alder反应
O
O
O
O
Байду номын сангаас
O
O
合成元 versus 合成等效剂
OH
OH C+
-CH2CH3
TM
a合成元
d合成元
合成等效剂
O
C + XMgCH2CH3
❖ This is achieved by transforming a target molecule into simpler precursor structures without assumptions regarding starting materials.
❖ Each precursor material is examined using the same method.
O
O CHO
举一反三：
O
O
O
X
O
O
O
X
O
O
O
O
二、合成子及其等价试剂 ❖ 1．合成子 (Synthon)
❖ 2．合成子的“等价试剂”
❖ 是指组成靶分子或中间体骨架 的各个单元结构的活性形式。
❖ 合成元：逆合成分析中目标分 子转化所得的结构单元。
❖ 离子型和自由基型的合成子是 不稳定的，实际存在形式称为 “等价试剂”
结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别
药物合成第八章合成设计原理1
有机反应的产率一般小于100%，总产率则为各步反应的乘积， 反应步骤愈少，总产率愈高。 如果每步产率都为80%，则10步反应总产率为10.7%，而三步 反应总产率为51.2%。 直线性合成，反应逐一进行，步骤多，总产率低，原料损耗 大；完全会聚性合成步骤少，总产率高。例如： 总产率 直线性 合成
A A 90% 90% B B 90% 90% C 90% D 90% E 90% G
H3C
-
CH3 H3C O CH3 OLi
H3C
H3C
～ OH (a)
+
H3C
＋
H3C H
+
CH3CHO
OH
异裂 方式 retro-Grignard transform (1) 0℃，THF;（2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 双基 团 切断
～
(r) O OH (r)
(r) O OH (r) COOEt COOEt
逆向官能团互换
靶分子
O COOH
试剂和反应条件
逆向 官能团 添加 FGA
H3C H3C
O H3C H3C O
(1)H+ / 加热
(2) H2 / Pd-C / EtOH
H3C H3C
表8-3
变换类型
逆向官能团互换
靶分子 试剂和反应条件
逆向 官能团 除去 FGR
O OH H3C H3C H3C H3C
表8-3
变换类型 逆向 官能团 互换
H3C
逆向官能团互换
靶分子
OH H3C CH3 CH3 S H3C S CH3
试剂和反应条件
O CH3
药物合成工艺PPT课件
在药物合成过程中，某些基团可能会干扰反应的进行或导致副产物的生成。通过引入适当的保护基团，可以暂时 屏蔽这些基团，使反应顺利进行。在完成所需的化学反应后，保护基团可以被去除，恢复原始的基团。
立体化学控制策略
要点一
总结词
立体化学控制策略在药物合成中用于控制分子中的立体构 型，以确保获得具有所需活性的立体异构体。
产物分离与纯化
总结词
产物分离与纯化是药物合成工艺中不可或缺的一环，涉及多种分离方法。
详细描述
产物分离与纯化的目的是去除副产物、未反应的原料和催化剂等杂质，获得高纯度的目标产物。根据 不同情况选择合适的分离方法，如萃取、重结晶、蒸馏等，确保最终获得的药物产品符合质量要求。 Nhomakorabea03
药物合成的关键技术
多步合成策略
详细描述
抗生素药物的合成工艺通常规模较大，以满 足全球范围内的市场需求。由于环保法规日 益严格，该工艺需要采取有效的环保措施， 减少对环境的负面影响。同时，随着病菌抗 药性的增强，抗生素药物的合成工艺需要不
断更新和改进。
案例三：某抗病毒药物的合成工艺
总结词
快速响应、高效率、严格质量控制
详细描述
针对病毒变异速度快的特点，抗病毒药物的合成工艺需 要具备快速响应能力，及时调整生产流程和配方。高效 率的生产过程能够缩短上市时间，提高市场竞争力。同 时，严格的质量控制是保证药物安全性和有效性的关键 。
总结词
多步合成策略是药物合成中常用的方法，通过一系列的化学反应将起始原料转化为目标 分子。
详细描述
多步合成策略通常涉及多个化学反应步骤，每个步骤都涉及底物的选择、试剂的筛选、 反应条件的优化等。通过多步合成，可以逐步构建复杂的分子结构，最终获得目标药物
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a-合成子
d0 MeS d1 -CN d2 -CH2CHO d3 -C CNH2 Rd Mea0 +PMe2 a1 Me2C+OH a2 + CH2COMe a3 +CH2CH=COOR
Ra Me+
MeSH KCN CH3CHO LiC CNH2 MeLi Me2PCl Me2CO BrCH2COMe CH2=CHCOO R MeS+ Br
Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、 Stork、Trost、Wenkert等对合成策略、骨架建立、官 能团转化和选择性控制等方面取得卓越成就。 尤其是Corey对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成 设计作出较大的贡献。
第八章
主要内容
1、合成设计逻辑学 2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计
均裂 retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2O 方式
靶分子
合成子
=
试剂和反应条件
逆向 电环 切断
e e e e
COOMe COOMe
e CH2
COOMe
+
CH2 e
e e COOMe
retro-Diels-Alder transform (1) PhH / 加热 / hydroquinone
有机合成反应用“ 如：靶份子
” 表示，称为 “ 合成 ”（ synthesis ） 中间体2 中间体3
中间体1
（主要反应条件1） （主要反应条件2） …….. 原料
例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1）合成设计：
Br CN CH3 N N CH3 N N Br CH3
三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科
是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并将思 路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。
有机合成化学家R.B.Woodward(1956)所说：“有机合 成工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺 术” 艺术性——装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。
SH CN CHO NH2 — Me2P C=O C=O COOR
—
3、逆向切断、逆向连接和逆向重排——参考P418-419 （1）逆向切断（antithetical disconnection）简称“ dis ” （2）逆向连接（ antithetical connection ）简称“ con ” （3）逆向重排（ antithetical rearrangement ）简称“ rearr ” 表8-2 逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子
59%
F 90% G
完全会聚 性合成
C
90%
D
90%
E
73%
例：雌酮(estrone)的工业合成
CH3 O
CH3 O (a) (d ) (a) (d ) HO (d ) (a) = HO
(a )(d )
O H3C XMg HO (1) (2) CH2 O CH3 (3)
H
O X (4)
合成子(3)+合成子(4)的合成过程：
靶分子 逆向 单基 团 切断
(a) H3C OH
合成子
H3C ＋ OH H
试剂和反应条件
CH3CHO
～
H3C ( d )
- C2H5
+
+
C2H5MgBr
retro-Grignard transform
(1) 0℃，THF； （2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 双基 团 切断
CH3 H3C ( d ) O H3C
第一节
合成设计逻辑学
合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如 何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。 一、常用术语 1、靶分子（target molecule）及其变换 靶分子：所需合成的有机分子——终产物或合成中间体 （1）合成设计思维方式与实际合成方向相反
通常由 “靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维， 用“ ” 表示，称为“ 变换 ”（transform）；并且在原 料或中间体下面注明合成反应的主要条件。
也可用“分子片段”（ molecule piece）表示，现在常用合成切块 (building block)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。 （一）、离子合成子 离子合成子可分为：
（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)
O COOEt 2 COOEt
+
H3C O
CH3
Na/reflux 40%
H3C
COOEt COOEt O
O
O H3C O O COCOOEt H3PO 4 60% H3C
O O O
NH2NHCONH 2 93% H3C
O NNHCONH 2 KOH/EG O 93% H3C
O
O
雌酮(estrone)的全合成过程：完全会聚性合成
在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能 团的相对位置。
（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“ a1 ”,“ d1 ”-合成 子。 （2）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为“ a2 ”,“ d2 ”-合 成子。 （3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子” （alkylation synthon） ，用 Ra- 或Rd-合成子表示。
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向
CHO CHO
连接
(1) O3 / Me2S / CH2Cl,-78℃ retro-ozonation transform
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向
O NH
OH N
重排
retro-Beckmann transform
(1) H2SO4 / 加热
4、逆向官能团互换
不改变靶分子骨架，只变换官能团的性质或位置；包括三种
Antithetical functional group interconversion Antithetical functional group addition Antithetical functional group removal 变换的目的： （1）将靶分子变换为容易合成的前体化合物（变换靶分子， alternative target molecule）。 （2）为了逆向切断、连接和重排而变换必要的官能团。 （3）添加基团，提高化学、区域和立体选择性。 ( FGI ) ( FGA ) ( FGR )
H2/Ni MeOH/H+ HOAc /C2H5OH OH OMe 90% OMe
O CrO3 H2SO4 65% H2C MgBr/THF Et2O OMe
CH2 OH H3C O
O
OMe
Troton B 50%
CH3 O TsOH/PhH 85% OMe OMe
CH3 O
O
H2/Pd CaCO3 50%
第八章 合成设计原理 （Principle of synthesis design）
一、合成设计的概念： 已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方 法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。 二、合成设计的思想方法、原理 属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演 绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造 性思维方式。 随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的有机 反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全 合成已经有很大的进展。
CH3 O ( 1 ) Li/LiqNH 3 ( 72% ) ( 2 ) CrO 3/Py ( 3 ) Py/HCl OMe OMe H H
CH3 O
H
雌酮
Hale Waihona Puke 有时，将靶分子逆向切断为骨架相同或相似的合成子，也 可以得到完全会聚式的合成路线。 例如，类胡萝卜素的生物合成中间体Prephytoene(4)合成设 计。参考课本P422~423。
CH3 CN
Br CN N
Br
+
X
CH3 N CH3 N
+
Cl
( NaNH2 / Liq.NH 3 )
( NaNH2 / Liq.NH 3 )
2、合成子及其等价试剂 “合成子”（synthon）——组成靶分子或中间体骨架的各个单元 结构的活性形式。 有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子 形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂” （equivalent reagent）
（2）利用多重建架反应 在一次反应过程中同时建立几个碳-碳键的合成反应，称为多 重建架反应（multiple construction）。例如，利用Johnson甾 体合成法同时建立三个碳-碳键和三个脂环。
降低wsm值的方法： （1）提高会聚性 （2）利用多重建架反应 （3）采用自动连贯性过程
H3C
(2)
（1）提高会聚性——会聚性程度越高，效率越高 会聚性合成：分为完全会聚性和部分会聚性合成。
（T）
直线性合成 部分 会聚性 合成
（T）
（T）
完全会聚性合成
其中，圆点表示合成子或中间体；“—”表示有机反应 （T）表示靶分子
有机反应的产率一般小于100%，总产率则为各步反应的乘积， 反应步骤愈少，总产率愈高。 如果每步产率都为80%，则10步反应总产率为10.7%，而三步 反应总产率为51.2%。 直线性合成，反应逐一进行，步骤多，总产率低，原料损耗 大；完全会聚性合成步骤少，总产率高。例如： 总产率 直线性 合成