选择性血管加压素V2受体拮抗剂治_省略_激素分泌异常综合征的疗效和安全性_杨叶虹

·论著·选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂治疗抗利尿激素分泌异常综合征的疗效和安全性杨叶虹　孙　皎　叶红英　鹿　斌　刘　红　李益明 【摘要】　目的　观察选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂托伐普坦治疗抗利尿激素分泌异常综合征（ＳＩＡＤＨ）的疗效和安全性。

方法　回顾性分析２０１２年１２月－２０１３年９月在２个临床中心收治的３例应用托伐普坦治疗的ＳＩＡＤＨ患者治疗前后的临床表现和电解质等生化指标的改变。

结果　３例患者口服托伐普坦３．７５～２２．５ｍｇ／ｄ，低钠血症纠正且无严重不良反应。

结论　选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂可有效治疗ＳＩＡＤＨ，其有效剂量个体差异较大。

【关键词】　抗利尿激素异常分泌综合征；低钠血症；血管加压素Ｖ２受体Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ａｒｇｉｎｉｎｅ　ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ　Ｖ２　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｏｆｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ　ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　＊ＹＡＮＧ　Ｙｅｈｏｎｇ，ＳＵＮ　Ｊｉａｏ，ＹＥ　Ｈｏｎｇｙｉｎｇ，ＬＵ　Ｂｉｎ，ＬＩＵＨｏｎｇ，ＬＩ　Ｙｉｍｉｎｇ．　＊Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈｕａｓｈａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００４０，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＬＩ　Ｙｉｍｉｎｇ．Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｉｍｉｎｇｌｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｏｂｓｅｒｖｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｔｏｌｖａｐｔａｎ，ａ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ａｒｇｉｎｉｎｅ　ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（ＡＶＰ）Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｏｆ　ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ　ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ（ＳＩＡＤＨ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｒｅｅ　ＳＩＡＤＨ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｂｙ　ｔｏｌｖａｐｔａｎ　ｉｎ　２ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｅｎｔｅｒｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１２ａｎｄＳｔｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１３ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｂｅｆｏｒｅ　ａｎｄ　ａｆｔｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｌｌ　ｔｈｅ　３ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｏｆ　ＳＩＡＤＨ　ａｃｈｉｅｖｅｄ　ｎｏｒｍｏｎａｔｒｅｍｉｃ　ｌｅｖｅｌ　ｂｙ３．７５ｍｇ／ｄ　ｔｏ　２２．５ｍｇ／ｄ　ｔｏｌｖａｐｔａｎ　ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｏ　ｓｅｖｅｒｅ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｃｃｕｒｒｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＳＩＡＤＨ　ｃａｎ　ｂｅｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｂｙ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ　Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ　ｉｓ　ｇｒｅａｔ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎ　ｃｕｒａｔｉｖｅ　ｄｏｓｅ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｍｅｄ　Ｊ，２０１４，３７：５７－５９）【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｏｆ　ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ　ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ；Ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ；Ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ　Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ 作者单位：２０００４０　上海，复旦大学附属华山医院内分泌科（杨叶虹、叶红英、鹿斌、刘红、李益明）；复旦大学附属华东医院内分泌科（孙皎）通信作者：李益明，电子邮箱为ｙｉｍｉｎｇｌｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 抗利尿激素异常分泌综合征（ＳＩＡＤＨ）是低钠血症的原因之一，是指由多种原因引起的内源性抗利尿激素（ＡＤＨ）［又称精氨酸血管加压素或血管加压素（ＡＶＰ）］分泌异常增多，ＡＤＨ浓度相对于体液渗透压水平呈不适当升高，从而导致水潴留、稀释性低钠血症的一组综合征。

肿瘤异源性分泌ＡＶＰ或各种因素包括血容量下降、低血压、恶心、低氧血症、应激等刺激下丘脑释放过多ＡＶＰ均可导致ＳＩＡＤＨ［１］。

ＳＩＡＤＨ发病率较低，医务人员对该病的认识尚有待提高，传统治疗以限制水分摄入为主，长期治疗往往疗效欠佳。

本研究旨在观察选择性ＡＶＰ　Ｖ２型受体拮抗剂托伐普坦（商品名为苏麦卡，浙江大冢制药有限公司）治疗ＳＩＡＤＨ的疗效和安全性。

１　临床资料收集２０１２年１２月－２０１３年９月于复旦大学附属华山医院、华东医院就诊的ＳＩＡＤＨ患者３例。

实验室检查：血、尿电解质，血、尿常规，血、尿渗透压，肝、肾功能，血脂，血糖，促甲状腺激素（ＴＳＨ），生长激素（ＧＨ），催乳素，血清促黄体生成素（ＬＨ），促卵泡刺激素（ＦＳＨ），促肾上腺皮质激·７５·上海医学２０１４年第３７卷第１期素（ＡＣＴＨ），游离三碘甲腺原氨酸（ＦＴ３），游离甲状腺素（ＦＴ４），皮质醇，雌二醇（Ｅ２），孕酮（Ｐ）、睾酮（Ｔ）。

限水试验：入液量＜１　０００ｍＬ／ｄ，每日观察尿量、电解质的变化。

影像学检查：鞍区ＭＲＩ、胸部ＣＴ和腹部超声检查。

ＳＩＡＤＨ诊断：血清钠＜１３５ｍｍｏｌ／Ｌ，血浆渗透压＜２７５ｍｍｏｌ／Ｌ，尿渗透压＞１００ｍｍｏｌ／Ｌ；不使用利尿剂的情况下尿钠水平自发性升高（＞４０ｍｍｏｌ／Ｌ）；肾上腺和甲状腺功能在正常范围；血尿酸＜２００μｍｏｌ／Ｌ，尿酸盐排泄分数＞１２％，血尿素氮＜４．５ｍｍｏｌ／Ｌ，血肌酐＜８０μｍｏｌ／Ｌ；存在相关病史（肺部疾病、中枢神经系统病变、恶性肿瘤和特殊用药史），无水肿性疾病（心力衰竭、肝硬化、肾病综合征等）和导致血容量丢失的疾病（呕吐、腹泻等）；静脉滴注０．９％氯化钠溶液不能纠正的低钠血症；限水治疗可纠正低钠血症［２］。

病例１，男，８１岁。

诊断为ＳＩＡＤＨ、肺癌。

低钠血症病程４个月，最低血钠水平为１０２ｍｍｏｌ／Ｌ。

临床表现：头晕、纳差和走路不稳。

入复旦大学附属华山医院前已在外院经反复补钠治疗效果不明显，入院时血钠水平为１１８ｍｍｏｌ／Ｌ，试用补钠治疗，１２ｈ后血钠水平降至１０８ｍｍｏｌ／Ｌ，遂停用所有补液，行限水试验，１周后达１３９ｍｍｏｌ／Ｌ。

血浆和尿渗透压、电解质、尿酸在限水后恢复正常。

病例２，男，２２岁。

诊断为ＳＩＡＤＨ、第二脑室内生殖细胞瘤。

全身皮肤疼痛、睡眠障碍、低血压、明显消瘦、纳差、乏力、间断性癫发作，低钠血症病程２周，最低血钠水平为１１８ｍｍｏｌ／Ｌ。

临床表现：放疗后出现乏力、纳差。

入复旦大学附属华山医院治疗时伴有垂体前叶功能减退症并已接受生理剂量激素替代治疗，限水治疗时患者不能完全配合，入液量有所减少但尚未控制到＜１　０００ｍＬ／ｄ。

１周后血钠水平升高至１２８ｍｍｏｌ／Ｌ。

病例３，男，５９岁。

诊断为ＳＩＡＤＨ、运动神经脱髓鞘病变、先天性硬脑膜动静脉畸形、间脑炎。

全身皮肤疼痛、睡眠障碍、低血压、明显消瘦、纳差、乏力、间断性癫发作，低钠血症病程３．５个月，最低血钠水平为１１７ｍｍｏｌ／Ｌ。

入复旦大学附属华东医院治疗前曾在外院每天补充氯化钠１５～２０ｇ，血钠水平仍在１２３～１２８ｍｍｏｌ／Ｌ，入院后经限水＜１　０００ｍＬ／ｄ，３ｄ后血钠水平上升至１３９～１４２ｍｍｏｌ／Ｌ。

３例患者均无心力衰竭、慢性肝病、慢性肾脏病和糖尿病史。

２　结 果病例１明确诊断后开放自由进水，２ｄ后血钠水平降至１２８ｍｍｏｌ／Ｌ，口服托伐普坦３．７５ｍｇ／ｄ，并逐渐加量至７．５ｍｇ／ｄ，６ｄ后血钠水平升至１４０ｍｍｏｌ／Ｌ。

患者由推车入院改善为自己步行出院。

因患者高龄，本人放弃原发病肺癌的进一步诊治，１个月后血钠水平再次下降至１２６ｍｍｏｌ／Ｌ，托伐普坦加量至１０．７５ｍｇ／ｄ后血钠再次恢复正常。

患者口服托伐普坦前肝功能正常，治疗后５个月复查肝功能均在正常范围。

病例２明确诊断后口服托伐普坦３．７５ｍｇ／ｄ，并逐渐加量至１５ｍｇ／ｄ，血钠水平升至１３０ｍｍｏｌ／Ｌ，出院后继续逐渐加大托伐普坦用量至２２．５ｍｇ／ｄ，血钠水平升至１３６ｍｍｏｌ／Ｌ。

患者口服托伐普坦前肝功能正常，治疗后２个月复查肝功能均在正常范围。

病例３在未应用降压药的情况下，收缩压维持于９０～１００ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ），舒张压维持于６０ｍｍＨｇ，且存在血管畸形，在体位改变和情绪激动时易出现眩晕和癫发作，故开放饮水，同时加服托伐普坦３．７５ｍｇ／ｄ，３ｄ后血钠水平升至１４１ｍｍｏｌ／Ｌ，尿钠排出明显减少，收缩压维持于１１０～１２０ｍｍＨｇ，舒张压维持于６０～７０ｍｍＨｇ，结合其他抗癫治疗，患者由推车入院改善为自己步行出院，体力、体重稳步恢复。

患者口服托伐普坦前肝功能正常，治疗后１个月复查肝功能均在正常范围。

３　讨 论ＳＩＡＤＨ的病因主要有６个方面，包括神经系统疾病、感染（主要是中枢神经系统和肺部感染）、药物（如抗抑郁药等）、肿瘤、遗传性（ＡＤＨ受体缺陷）和特发性［３］。

ＳＩＡＤＨ的治疗包括原发病的处理和去除多余水分纠正低钠血症。

轻症患者通过限水治疗可以提高血钠浓度，改善症状。

但是对于某些病因需较长时间方可去除或类似病例１放弃原发病治疗的患者，长期的限水常难以坚持，并且严格的入液量限制可能会影响抗感染治疗或其他合并疾病的治疗。

而类似病例２抗拒限水的患者，更加难以做到长期限水。

口服尿素可通过渗透性利尿起到治疗稀释性低钠血症的作用，但是尿素口感欠·８５·Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｍｅｄ　Ｊ，２０１４，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．１佳，患者不易接受。

选择性ＡＶＰ　Ｖ２受体拮抗剂的问世极大改善了ＳＩＡＤＨ的治疗现状。

ＡＶＰ在下丘脑的视上核和室旁核合成，并储存于垂体后叶，其生物学作用由其受体介导。

血ＡＶＰ受体有Ｖ１Ａ型、Ｖ１Ｂ型和Ｖ２型。

其中Ｖ２型受体主要分布在肾脏集合管的基底细胞，激活Ｖ２受体促进自由水的重吸收。

Ｒａｊｅｎｄｒａｎ等［４］报道了在ＳＩＡＤＨ患者中使用ＡＶＰ　Ｖ２受体拮抗剂增加自由水清除以治疗稀释性低钠血症的成功经验。

治疗成功的评价标准为血钠水平＞１３０ｍｍｏｌ／Ｌ。

目前，托伐普坦治疗的起始剂量多为１５ｍｇ／ｄ［５－６］。

本组资料中，病例３存在血管畸形，且有癫发作，血压偏低，在开放饮水的同时加服托伐普坦３．７５ｍｇ／ｄ即可将血钠水平控制在正常范围。

而病例１为高龄慢性ＳＩＡＤＨ患者，试用小剂量托伐普坦以预防血钠水平过快上升，７．５ｍｇ／ｄ的剂量就可在数日内将血钠水平纠正至１４０ｍｍｏｌ／Ｌ，可能由于放弃原发病的积极治疗，导致原发疾病的进展而引起患者出院后１个月的血钠水平再次下降，但托伐普坦１０．７５ｍｇ／ｄ的剂量使低钠血症再次得到控制。