第二十五章手性药物

▪ D/L标记法应用已久，也比较方便。但是这种标 记只能表示出分子中一个手性碳原子的构型，对 于含有多个手性碳原子的化合物不合适，有时甚 至会产生名称上的混乱。
▪ 因此，其仅常用于一些常见的和天然的氨基酸 或糖，对其它一些化合物目前都采用R/S来表示。
12、D/L、R/S和d/l
▪ R/S 标记法是根据手性碳原子所连接的四个基团的 排列顺序来标记手性碳原子构型的一种方法。因此， 在化学反应中，如果手性碳原子构型保持不变，产 物的构型与反应物的相同，但其“R”或“S”标记却 不一定与反应物相同。反之，如果反应后手性碳原 子的构型转化了，产物构型的“R”或“S”也不一定 与反应物相同。因为经过化学反应，产物的手性碳 上所连接的基团与反应物的不一样了，产物和反应 物的相应基团的排列次序可能相同也可能不同。 “R”或“S”的标记，决定于它本身四个基团的排列 次序，而与反应时的构型是否保持不变无关。
➢ (3)两种对映体中的一种有药理活性，另一种不但没有活 性，反而有毒副作用。20世纪50年代末期发生于欧洲的 “反应停”事件，孕妇因服用沙立度胺（酰胺哌啶酮） 而导致短肢畸胎，酰胺哌啶酮的两种对映体中，后研究 发现只有R-对映体具有镇静作用，而S-对映体是一种强 力致畸剂。
➢ （4）两种对映体的药理活性完全相反，如巴比妥类 DMBB [5-(1，3-二甲丁基)-5-乙基巴比妥]和MPPB［N甲基-5-丙基-5苯基巴比妥］，左旋体都具有麻醉活性， 但右旋体却起促惊厥作用。
3、对映体、对映异构体（enantiomer）
▪ 对映异构和顺反异构一样都是构型异构。 要把一种异构体变成构型异构体，必须断 裂分子中的两个键，然后对换两个基团的 空间位置。
▪ 而构象异构则不同，只要通过键的扭转， 一种构象异构体就可以转变为另一种构象 异构体。
4、立体异构体（stereoisomer）
手征性 总数 非手性 手性
生物或半合成 523 6
517
原料药总数
（1850）
全合成
1327 799 528
销售形式
单一异 外消旋 构体 体
509
8
61
467
一、有关手性合成的几个基本概念
▪ 1、手性或手征性（chiral或chirality） ▪ 所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，
如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重 合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪 些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没 有对称中心时，就可以断定它是手征性分子。造成 分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原 子（常用*C表示），即和四个不同原子或基团相连 的碳原子。
▪ 更为广义的不对称合成的定义为，一个反 应，其中底物分子整体中的非手性单元由 反应剂以不等量地生成立体异构产物的途 径转化为手性单元。也就是说，不对称合 成是一个过程，它将潜手性（prochiral） 单元转化为手性单元，使得产生不等量的 立体异构产物。
一个成功的不对称反应的标准
▪ 1）高的对映体过量（e.e）； ▪ 2）用于不对称反应的反应剂应易于制备
R
（chlonamphenicol） S
Байду номын сангаас
心得安（propanolol） R
S
索他洛尔（sotalol） D
L
他莫西芬（tamoxifen）E
Z
日本丽金龟性信息素 R, Z S, Z
药理特性
催眠镇静
强致畸作用 广谱抗菌作用 无活性 无活性 β-阻滞剂 III-型抗心律失常 β-阻滞剂 雌激素 抗雌激素活性、治疗乳腺 癌 捕获雄性昆虫的数量大 捕获雄性昆虫的能力大大 降低
第二十五章 手性药物
第一节 手性药物概述 第二节 与手性药物有关的几个重要术语 第三节 手性药物的通用制造方法与技术 第四节 手性药物的生物不对称合成原理 第五节 典型手性药物制造技术及工艺
第一节 手性药物概述
手性 是用来表达化本物分子结构不对称性的术 语。如同人的左手和右手不对称，不能相互叠合， 彼此的关系如同实物与镜像。
8、外消旋、内消旋和外消旋化 （racemic, meso, racemization）
▪ 内消旋是指一种物质的分子内具有2个或 多个非对称中心但又有对称面，因而不能 以对映体存在的现象，这种物质即为内消 旋体，其化合物用前缀meso表示。
▪ 外消旋化是指一种对映体转化为两个对映 体的等量化合物。内消旋体和外消旋体都 没有旋光性，但它们在本质上是不同的。
并能循环使用； ▪ 3）可以制备得到R和S两种构型； ▪ 4）最好是催化性的合成。 ▪ 迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂
可以认为是生物催化剂，即自然界中的微 生物和酶。
7、不对称放大、手性合成子和手性助剂 （asymmetric amplification, chiral synthon, chiral auxiliary）
▪ 不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度 的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产 物的过程。
▪ 手性合成子为一单对映体化合物，以其作为 起始原料在反应过程中诱导产生所需的手性 化合物。
▪ 手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价 键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手 性，最后再使共价键断开得到单对映体产物， 并回收助剂。
▪ 对映体过量（e.e）是指在两个对映体 混合物中，一个对映体E1过量的百分数， 即
▪ e.e = [（E1–E2）] / [（E1 + E2）] × 100%
▪ 对映选择性是指一个化学反应（包括生 物反应等）产生一种对映体多于相对对映 体的程度。
12、D/L、R/S和d/l
▪ D/L为分子的绝对构型，按照与参照化合物D-或 L-甘油醛的绝对构型的实验化学关联而指定。
▪ 光学纯度是指根据实验测定的旋光度，在两 个对映混合物中一个对映体所占的百分数。
10、立体选择性反应和立体专一性反应 （stereoselective reaction, stereospecefic reaction）
▪ 如果一个反应不管反应物的立体化学如何，生成 的产物只有一种立体异构体（或有两种立体异构 体时，其中一种异构体占压倒优势），这样的反 应被称之为立体选择性反应。
➢ （5）两种对映体中具有等同或相近的同一药理活性。 如强心药SCH00013的两种对映体的药理作用具有相同
的效应。
➢（6）两种对映体的作用具有互补性。普奈洛尔的
S (- )-对映体的β受体阻断作用比R-（+）-对映体强约 100倍，而R对映体对钠通道有抑制作用。两者在治疗 心律失常时有协同作用。故外消旋体用于治疗心律失常 的效果比单一对映体好。
9、光学（旋光）活性、光学（旋光）异构体和光学纯度 （optically active, optical isomer, optical purity）
▪ 光学活性是指由实验观察到的一种物质将单 色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边 旋转的性质，通常用（+）表示右旋，用（–） 表示左旋。
▪ 光学异构体即为对映体的同义词，现已不常 用，因为一些对映体在某些光波长下并无光 学活性。
2、手性药物（chiral drug）
▪ 所谓手性药物是指单一异构体药物。 ▪ 近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原因是
它们的治疗活性主要存在于一种异构体，而另一 （些）异构体或是无活性的、或是具有不同的药 理活性，甚至有严重的毒副作用。
3、对映体、对映异构体（enantiomer）
▪ 具有一定构造的分子，其原子在空间的排列 方式可能不止一种，即可能存在不止一种构 型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。 这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子 的手性是对映体存在的必要和充分的条件。 一对对映体的构造相同，只是立体结构不同， 因此它们是立体异构体。这种立体异构体就 叫做对映异构体。
化学上，将这种关系称为对映关系。具有对映关 系的两个物体互为对映体；化合物分子中的原子排 列是三维的，因而，在平面上看起来相同的分子结 构实际上代表不同的化合物。如乳酸的L-构型和D构型。
▪ 严格地说，手性药物是指分子结构中存在手性碳 原子（不对称碳原子）的药物。通常所说的手性 药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药 物，其中只含有效对映体或者以有效对映体为主。 药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格 的手性识别和匹配而实现的，故不同对映体的药 理活性有所差异。其中，与受体具有高亲和力或 具有高活性的对映体称为优映体(eutomer)，反 之则称为劣映体 (distomer)。
▪ 从立体化学上有差别的反应物给出立体化学上 有差别的产物的反应被称之为立体专一性反应。
▪ 所有的立体专一性反应必定是立体选择性反应， 但不是所有的立体选择性反应必定是立体专一性 反应，因为有些反应物是没有立体结构特征，而 生成物是有立体结构特征的。
11、对映体过量（enantiomeric excess, 简称 e.e）和对映选择性（enantioselectivity）
12、D/L、R/S和d/l
▪ d或l是指物质右旋或左旋，是按照实验测 定的将单色平面偏振光的平面向右或向左 旋转而定，目前常用（+）表示右旋，用 （–）表示左旋。
13、拆分（resolution）
▪ 拆分是指将外消旋体分离成旋光体的过程。 外消旋体是有一对对映体等量混合而成。
▪ 对映体除旋光方向相反外，其它物理性质 都相同，因此，虽然外消旋体为两种化合 物的混合物，但用一般的物理方法，如蒸 馏、重结晶等不能把一对对映体分离开来， 必须用特殊的方法才能把它们拆开。
▪ 其分子由相同数目和相同类型的原子组成， 是具有相同的连接方式但原子的空间排列 方式不同，即构型不同的化合物。
5、非对映异构体（diastereoisomer）
▪ 具有二个或多个非对称中心，且其分子相 互不为镜像的立体异构体。如D-赤鲜糖和 D-苏糖常简称为“非对映体”。
6、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis, chiral synthesis）
8、外消旋、内消旋和外消旋化 （racemic, meso, racemization）
▪ 外消旋是指一种物质以两种互为对映体的 手性分子的等量混合物形式存在的现象， 这种物质即为外消旋体。
▪ 外消旋体也称为外消旋混合物（racemic mixture）或外消旋物(racemate)，其化合 物名称前用dl（不鼓励使用）或符号（较 好）或用前缀rac表示。
➢（7）两种对映体中，一种对映体为另一对映体 的竞争性拮抗剂。如左旋异丙肾上腺素是β受体激动
剂，而右旋异丙肾上腺素则为其竞争性拮抗剂，且两者 与β受体的亲和性相当 。
下图，表25-1为一些药物或化合物异构体的不 同药理活性或其它特性 ：
药物或化合物名称
构型
沙利度安
R
（thalidomide）
S
氯霉素
▪ 不对称合成常常也被称之为手性合成。最 初的定义为，不对称合成是一个用纯手性 试剂通过非手性底物的反应形成光学活性 化合物（optically active compound）的 过程，即从一个具有对称构造的化合物产 生光学活性物质的反应过程。
6、不对称合成、手性合成 （asymmetric synthesis, chiral synthesis）
O
1
3
N C2
H4 C O
S型 O
OH
1 43
O
N C2
O
NH O
沙利度胺（Thalidomide）
C NH
O
R型
O
O
HO
HO
OH
OH
H2N HO
H2N HO
D型
多巴（Dopa）
L型
▪ 图25-1为沙立度胺和L-多巴的对映异构体结构
在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的 药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面均存在显 著的差异，常出现以下几种不同情况：
➢ (1) 一种对映体有药理活性，而另一种无活性或 活性很弱。如氨基已烯酸只有S-对映体是GABA转氨
酶抑制剂；左氧氟沙星的体外抗菌活性是R-(+)-对映体 的8~128倍。
➢ (2)两种对映体具有完全不同的药理活性，都可 作为治疗药物 。例如右(旋)丙氧吩是一种镇痛剂，而
左(旋)丙氧吩则是一种止咳剂，两者表现出完全不同的 生理活性
由此可见，对手性药物的应用，应该注意不同 异构体作用的差异，手性药物的研制和生产具有十分重 要的意义。
使用手性药物可减少剂量和代谢的负担， 提高药理活性和专一性，降低毒副作用。并且， 。 生产手性药物可节省资。源，减少废料排放，降 低对环境的污染。
市售的单一异构体和外消旋体药物种类
世界市售药物 制备方法