晚期结直肠癌内科治疗进展
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晚期结直肠癌内科治疗进展
中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪
氟嘧啶类药物的发展
5FU 已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年
5-FU 开发
5-FU针剂
非选择性口服 肿瘤选择性
5－FU FT207
口服5－FU 前体药
UFT
Futulon
新一代 口服经
三 步活化 5-FU药
物 希罗达
50
60
70
80
90
2000
MCRC治疗方法的发展
1957 1980s 1990s 2000-2002 2003 2004 5FU 单药
5-FU/LV
开普拓® (盐酸伊立替康注射液) 2线
开普拓®+艾比特思 (cetuximab) 2线
开普拓® 1线
希罗达 (卡培他滨 )
1线
开普拓®+阿瓦斯丁™ (bevacizumab) 1线
乐沙定™ 批准奥沙 (奥沙利铂) 利铂１线 2线
晚期转移性大肠癌的化疗
• 50~60年代：以5-FU为主单药 RR10~15%，MST10M
• 70~80年代：联合化疗，疗效并未提高 • 90年代：5-FU由推注改为持续点滴
与CF联合(生化调节) RR20~30%, QOL, PFS
• 90年代后：新药不断出现 5-FU衍生物(Xeloda) L-OHP,CPT-11,靶向治疗
晚期转移性大肠癌治疗
• 与BSC比较，延长生存(≧6m) • 延缓肿瘤相关的症状 • ↑QOL • 改善症状，PR(90%)、SD(65%) • 早治疗对病人有利 • 同样适合于老人 • 提高局部治疗的可能性(手术、射频……)
晚期转移性结肠癌治疗
• MST 20m • 1线化疗 RR 40~50%，MTTP 6~8m • 2线化疗 RR 10~20%，SD 40%，MTTP 3m • 转移灶根治性切除率 10% • 化疗相关死亡率1%
晚期大肠癌有效的药物和化疗方案
• 有效的药物：FU/FA (15%~23%) CPT-11 (12%~18%) L-OHP (11%~12%) Xeloda (19%~26%)-口服嘧啶类药物
• 有效的方案：FOLFOX (45%~54%) FOLFIRI (49%~56%) Xelox (51%~55%) XeliRi (46%~50%)
三药用足
• MST: 支持治疗
5m
FU/FA
12m
两种有效的药物
16m
先后用足三药
20m
• Grothy分析 5%三种有效药使用的百分率越高, MST越长
5% MST 14.8m
68% MST 19.7~21m
• Falcone (ASCO 2006)
FOLFIRI (CPT-11 165 165mg/m2,, L-OHP 85 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU 3.2g mg/m2, 48h输注)与FOLFIRI比较
RR
60% vs 34% P<0.0001
MST
22.6m vs 16.7m P=0.032
R0切除率 15% vs 6%
P=0.033
III/IV毒性 18% vs 20%
60天内死亡 1.6% vs 1.6%
5-FU治疗大肠癌的方案
•欧洲(滴注)方案
AIO方案：5-FU 2300~2600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36
FA 500mg/m2/2h
d1.8.15.22.29.36
DGM方案：5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2
FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W
•美国(推注)方案 Mayo方案：5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5
FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W
Inf 5FU/LV or Xeloda vs Mayo
Phase III trials in CRC: study regimen versus Mayo Clinic regimen‡§
Regimen
Response rate TTP Median survival
(%)
(months) (months)
AIO
20.5/11.5
6.4/4.1*
13.2/12.0 Schmoll et al. 2000
De Gramont† 32.6/14.4* 6.3/5.0*
14.2/13.0 De Gramont et al. 1997
Roswell Park‡ 30.3/12.1*
N/A
12.6/10.6 Petrelli et al. 1989
Raltitrexed
19.3/16.7
4.7/3.6
10.3/10.3 Cunningham et al. 1996
Raltitrexed§
18.6/18.1
3.9*/5.1
10.9/12.3 Cocconi et al. 1998
UFT/LV
11.7/14.5
3.5*/3.8
12.4/13.4 Pazdur et al. 1999
Xeloda
25.7/16.7*
4.6/4.7
12.9/12.8 Hoff 2000
Study regimen/Mayo Clinic regimen; *p0.01 †Response rate reported for measurable patients only (79% of ITT population) ‡Comparator arm: i.v. bolus 5-FU 500mg/m2, days 1–5 every 28 days, without LV §Comparator arm: LV 200mg/m2 plus 5-FU 400mg/m2, days 1–5 every 28 days
希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌
观察者 PR + CR (%) 病情稳定 (%)
IRC* PR + CR (%) 病情稳定 (%)
*IRC =独立审查委员会
Integrated CRC
希罗达® (n=603)
5- FU/LV (n=604)
25.7
16.7 p<0.0002
47.8
52.2
22.4
13.2 p<0.0001
52.9
57.6
两组总生存率
希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604)
1.0
0.8
中位生存期 (CI) 希罗达®: 13.1 (12.0–14.1) 5-FU/LV: 13.1 (11.9–14.2)
中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪
氟嘧啶类药物的发展
5FU 已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年
5-FU 开发
5-FU针剂
非选择性口服 肿瘤选择性
5－FU FT207
口服5－FU 前体药
UFT
Futulon
新一代 口服经
三 步活化 5-FU药
物 希罗达
50
60
70
80
90
2000
MCRC治疗方法的发展
1957 1980s 1990s 2000-2002 2003 2004 5FU 单药
5-FU/LV
开普拓® (盐酸伊立替康注射液) 2线
开普拓®+艾比特思 (cetuximab) 2线
开普拓® 1线
希罗达 (卡培他滨 )
1线
开普拓®+阿瓦斯丁™ (bevacizumab) 1线
乐沙定™ 批准奥沙 (奥沙利铂) 利铂１线 2线
晚期转移性大肠癌的化疗
• 50~60年代：以5-FU为主单药 RR10~15%，MST10M
• 70~80年代：联合化疗，疗效并未提高 • 90年代：5-FU由推注改为持续点滴
与CF联合(生化调节) RR20~30%, QOL, PFS
• 90年代后：新药不断出现 5-FU衍生物(Xeloda) L-OHP,CPT-11,靶向治疗
晚期转移性大肠癌治疗
• 与BSC比较，延长生存(≧6m) • 延缓肿瘤相关的症状 • ↑QOL • 改善症状，PR(90%)、SD(65%) • 早治疗对病人有利 • 同样适合于老人 • 提高局部治疗的可能性(手术、射频……)
晚期转移性结肠癌治疗
• MST 20m • 1线化疗 RR 40~50%，MTTP 6~8m • 2线化疗 RR 10~20%，SD 40%，MTTP 3m • 转移灶根治性切除率 10% • 化疗相关死亡率1%
晚期大肠癌有效的药物和化疗方案
• 有效的药物：FU/FA (15%~23%) CPT-11 (12%~18%) L-OHP (11%~12%) Xeloda (19%~26%)-口服嘧啶类药物
• 有效的方案：FOLFOX (45%~54%) FOLFIRI (49%~56%) Xelox (51%~55%) XeliRi (46%~50%)
三药用足
• MST: 支持治疗
5m
FU/FA
12m
两种有效的药物
16m
先后用足三药
20m
• Grothy分析 5%三种有效药使用的百分率越高, MST越长
5% MST 14.8m
68% MST 19.7~21m
• Falcone (ASCO 2006)
FOLFIRI (CPT-11 165 165mg/m2,, L-OHP 85 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU 3.2g mg/m2, 48h输注)与FOLFIRI比较
RR
60% vs 34% P<0.0001
MST
22.6m vs 16.7m P=0.032
R0切除率 15% vs 6%
P=0.033
III/IV毒性 18% vs 20%
60天内死亡 1.6% vs 1.6%
5-FU治疗大肠癌的方案
•欧洲(滴注)方案
AIO方案：5-FU 2300~2600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36
FA 500mg/m2/2h
d1.8.15.22.29.36
DGM方案：5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2
FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W
•美国(推注)方案 Mayo方案：5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5
FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W
Inf 5FU/LV or Xeloda vs Mayo
Phase III trials in CRC: study regimen versus Mayo Clinic regimen‡§
Regimen
Response rate TTP Median survival
(%)
(months) (months)
AIO
20.5/11.5
6.4/4.1*
13.2/12.0 Schmoll et al. 2000
De Gramont† 32.6/14.4* 6.3/5.0*
14.2/13.0 De Gramont et al. 1997
Roswell Park‡ 30.3/12.1*
N/A
12.6/10.6 Petrelli et al. 1989
Raltitrexed
19.3/16.7
4.7/3.6
10.3/10.3 Cunningham et al. 1996
Raltitrexed§
18.6/18.1
3.9*/5.1
10.9/12.3 Cocconi et al. 1998
UFT/LV
11.7/14.5
3.5*/3.8
12.4/13.4 Pazdur et al. 1999
Xeloda
25.7/16.7*
4.6/4.7
12.9/12.8 Hoff 2000
Study regimen/Mayo Clinic regimen; *p0.01 †Response rate reported for measurable patients only (79% of ITT population) ‡Comparator arm: i.v. bolus 5-FU 500mg/m2, days 1–5 every 28 days, without LV §Comparator arm: LV 200mg/m2 plus 5-FU 400mg/m2, days 1–5 every 28 days
希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌
观察者 PR + CR (%) 病情稳定 (%)
IRC* PR + CR (%) 病情稳定 (%)
*IRC =独立审查委员会
Integrated CRC
希罗达® (n=603)
5- FU/LV (n=604)
25.7
16.7 p<0.0002
47.8
52.2
22.4
13.2 p<0.0001
52.9
57.6
两组总生存率
希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604)
1.0
0.8
中位生存期 (CI) 希罗达®: 13.1 (12.0–14.1) 5-FU/LV: 13.1 (11.9–14.2)