流行病学：实验流行病学

Zα
（1-β） Zβ（单双侧检验） （双侧检验）
0.001 0.002 0.005 0.010 0.020 0.025 0.050 0.100 0.200
0.999 0.998 0.995 0.990 0.980 0.975 0.950 0.900 0.800
3.090 2.878 2.576 2.326 2.058 1.960 1.645 1.282 0.842
（1）计数资料 如：有效/无效 （2）计量资料 如：血压测量值
决定样本量的因素：
1.计数资料（试验组与对照组的频率指标差异大小） 2.计量资料（试验组与对照组的结局指标数值差异大小）
3.检验的显著性水平: 4.检验功效: 1-
5.单侧检验还是双侧检验
样本量的计算公式：
计数资料：
α水平相 应的标准 正态差
（一）具有实验性研究的特性
在试验设计中要掌握四条原则 对照的原则 随机化的原则 盲法原则 重复原则
（二）研究对象具有特殊性
病人，且具有个体差异，为了保证研究结果的 真实性，除了使用随机方法选择研究对象和分 组，及使用盲法观察结果外，在试验过程中， 还必须采取一些措施保证研究对象的依从性。
[1.96 2 0.7(1 0.7) 1.28 0.6(1 0.6) 0.8(1 0.8)]2
n
(0.6 0.8)2
109
试验组和对照组各需要109例。
计量资料:
β水平相 应的标准 正态差
n1

n2
2(z来自 z d2)2 2估计的标准差
2

(

2 1


2 2
一、基本概念
实验流行病学 ——
✓ 研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案 ✓ 将研究对象随机分配到试验组和对照组， ✓ 人为地对试验组和对照组分别施加试验措施和对照
措施， ✓ 追踪观察两组（或多组）对象的结局， ✓ 通过比较和分析，从而判断试验措施的效果。
现在
实验人群
随机 分组
试验 组
对照 组
2.对照类型
标准对照（阳性对照） standard control
现在公认最有效安全的药物或疗法的对照。
安慰剂对照（阴性对照） placebo control
安慰剂（placebo) 一种在外形上与试验药物无法区别， 但不含有试验药物有效成分的制剂。
交叉对照 crossover control 互相对照 mutual control 自身对照 self control
临床试验 clinical trails
基本特点：前瞻追踪 随机分组
平行对照 人为干预
2. 非随机对照试验 non-randomized controlled trial
类实验
quasi-experiment
一类有对照组，但不是随机分组或没有平行对照的临床 试验方法。
四、主要用途
➢验证假设
通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素 或疾病流行因素的致病作用。
按照药品管理与新药审批的要求，目前国内把中 药和西药均分为五类。 第一、二、三类新药需进行临床试验，
第四、五类新药需进行临床验证。
临床试验的分期
Ⅰ期临床试验：
进行临床药理学和人体安全性评价。 观察人体对药物的耐受程 度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制 定给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验 （国内Ⅱ期第1阶段）
根据盲法使用情况，临床试验分为：
开放试验 open trial: 不用盲法的试验 单盲试验 single blind : 病人 双盲试验 double blind: 病人、医护人员
病人
开放试验 2000 例 以上
某些新药可不做
第四类新药：病例数不少于100例，对照不少于30-50例。 第五类新药：应不少于数十例。
（六）盲法的应用 blinding
目的：在临床试验中，为了去除人（受试者、观察
者及资料整理和分析者）的主观心理因素对研究结 果产生的某些干扰作用，观察结果时最好采用盲法
3.290 3.090 2.807 2.576 2.326 2.242 1.960 1.645 1.282
举例：青霉素治疗慢性支气管炎的近期控制率，过
去的经验为60%，现试用中草药治疗，以青霉素治 疗为对照，要求该中草药的近控率需达80%，才值 得推广使用，问每组最少要多少病例才能得出两者
的差异有显著性?（ 设 0.05 ，检验功效 1 ） 0.9
➢概念
临床试验是以某病病人为研究对象，按照随机的原 则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。
研究对象 （病人）
试验组
随机 分组
对照组
有效 无效
有效 无效
临床试验研究的结构示意图
➢目的
评价新药的安全性和有效性； 评价目前临床上应用的药物或治疗方案，从中
找出一种最有效的药物或治疗方案。
二、特点
随机盲法对照临床试验，初步评价药物的有效性，并进一步评 价安全性（不良反应），推荐临床用药剂量。
Ⅲ期临床试验： （国内Ⅱ期第2阶段）
扩大的多中心随机对照临床试验，进一步确定有效性，监测副作用。
Ⅳ期临床试验： （国内Ⅲ期）
药物批准上市后进行的监测，是对已在临床广泛应用的新药考 察疗效和不良反应。
四期临床试验的基本要求
• 在常规饮食的基础上，12人，分成6组，每组2人，分别补 充不同的饮食添加剂：
1组
2组
3组
4组
5组 6组
苹果汁 芳香硫酸盐 1夸特 配剂,25滴/
次,3次/日
空腹 服醋 2匙
海水 半品脱
柑橘2个 肉蔻 柠檬1个 合剂
几乎完全康复
Lind指出，含枸橼酸的水果治愈了坏血病,并有可能预防坏血病。 直到1920年，坏血病才被认为与饮食缺陷有关。
例如,考核抗菌药物疗效
• 病人入选标准： – 成年人，18～65岁； – 经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗 菌药物治疗的患者； – 细菌学证实，即致病菌培养阳性； – 病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病； – 病人需知情同意等。
考核抗菌药物疗效
• 病人的排除标准： – 药物或食物过敏史者； – 过敏状态，如过敏性疾患合并感染； – 造血功能障碍（特殊情况例外）； – 妊娠及哺乳期妇女； – 精神状态不能很好合作者； – 正在应用其它抗菌类药物者等
（三）要考虑医学伦理学问题
赫尔辛基宣言
1964年第13次世界卫生大会通过, 1975年第29次世界卫生大会修订
关于人体生物医学研究的国际道德指南的规定：
✓ 凡涉及人的生物医学试验， ✓ 必须遵循科学的原则，应该建立在足够的实验室和动
物实验以及科学文献认识的基础上，证明对患者有效 和安全，方可进行人体试验， ✓ 并且还应有保护受试者的权益和隐私的规定， ✓ 临床试验前需经伦理委员会审批并获得受试者的知情 同意。
干预 措施 随访
对照 措施 随访
将来
比较
有效应 a a a+b
无效应 b
有效应 c
c 无效应 d c+d
实验流行病学研究的结构模式
二、研究特点
1.前瞻性研究 即必须直接跟踪研究对象 2.随机分组 研究对象随机分为试验组和对照组 3.均衡可比的对照 来自同一总体，基本特征等相似 4.干预措施 给予实验组某种疫苗、药物、保健设施
)/
2
α水平相 应的标准 正态差
两个样本 均值之差
n1， n2 : 一组所需样本量（例数）。
举例: 一项通过降低饮食中盐摄入以降低血压值的研究中，
将受试者分为低盐饮食组和高盐饮食组，血压的标准差为12与 10.3 mmHg, 设α＝0.05，β=0.10,双侧检验，两组血压差为 5mmHg。问各组需多少高血压病人做正式试验？
2 (12 2 10.32 ) / 2 125 .05 d =5 zα=1.96； zβ=1.282; 代入公式，得：
n1 n2 2(1.96
1.282) 2 125.05 52
105.1 105
故可认为每组需105个病人做正式试验。
按照新药审批要求完成病例数
新药：我国未生产过的药品，亦包括已生产的药品 增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型。
分期 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
研究内容 受试者 试验例数与要求
备注
耐受程度， 健 康 志 不少于 10—30 例 必要时可包括病
药代动力学 愿者
人
随机盲法对 照试验
病人
试验组、对照组 随机盲法对照设
100-300 例
计
扩大的多中
试验组、对照组不
心(>3)临床 病人 少于 1000 —
试验
3000 例
上市后监测 （一、二类）
随机数 5 3 4 1 7 6 2 8 5 2 3 6 4 5 8 7 病例号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
试验组：2 3 4 7 10 11 13 对照组：1 5 6 8 9 12 14 15 16 试验：随机数 0-4 对照：随机数 5-9
区组随机化
➢评价疾病防治效果
✓评价预防性措施效果
如：接种疫苗预防传染病 饮食调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病
✓评价治疗（或康复）措施的效果
第一节 概述 第二节 临床试验 第三节 现场试验和社区试验 第四节 优点和局限性
第二节 临床试验
一、概念和目的 二、特点 三、设计和实施 四、偏倚和控制
一、概念和目的
（三）设立严格的对照
目的：消除非研究(试验)因素干扰而产生的偏倚, 以便得出正确的结论。
要求：对照组与试验组必须具有可比性， 即,年龄、性别、居住环境、身体状况、 疾病严重程度等,应尽可能一致。