新型镇静催眠药物研究

新型镇静催眠药物研究

摘要：失眠是临床上的常见病、多发病、镇静催眠类药物仍然是治疗失眠的主要方法。目前市场上治疗的药物主要包括苯二氯草受体激动剂类、非苯二氯卓类受体激动剂、褪黑素类受体激动剂和部分具有镇静作用的抗抑郁药物等。由于苯二氮草类药物不良反应较多，现越来越多的新型镇静催眠药物被批准用于临床治疗失眠，其中以非苯二氮卓类受体激动剂和褪黑素类受体激动剂等催眠药物为主，镇静催眠药物的研究已经由苯二氯卓类药物（BZD）的和巴比妥类药物逐步发展为高效、高选择性的新作用靶点治疗药物。

关键字：镇静催眠药物；非苯二氯草类受体激动剂；靶向分子；

1.传统镇静催眠药物(巴比妥类和苯二氮卓类)

巴比妥类(Barbiturales)是应用最早的镇静催眠药物，能明显缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，增加总睡眠时间，但由于此类药物治疗安全范围小，长期使用有明显的成瘾性、呼吸抑制和过量致死等副作用。20世纪60年代后，苯二氮革类药物(BZD)逐渐取代巴比妥类药物被广泛使用。BZD具有疗效肯定、吸收较完全、不良反应相对较小、戒断反应轻微等优点，其作用可能与促进抑制性神经递质γ-氰基丁酸(GA-BA)的释放，或促进突触传递功能有关〔5〕。然而，该类药也有明显的不足。大多数BZD对受体无选择性，可导致白天头晕、困倦、精神不振等，特别是在高剂量和长期用药时，副作用更大。临床上最具有代表性药物有地西洋(Diazepam)、硝西洋(Nitrazepam)、氟西洋(Flurazepam)、三哩仑(Triazolam)等。

2非苯二氮卓类镇静催眠药

本类药物选择性地结合GABA受体ω1受，从而达到催眠效果。其特征为起效快、睡眠时间延长、增加深睡眠、不改变自然睡眠结构、无宿醉感。主要品种有唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zolpiclone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆(zale-plon)等。

2.1 唑吡坦唑吡坦(Zolpidem)商品名“思诺思”，是一种咪唑吡啶衍生物。它有很强的睡眠诱导作用，起效快（15min)，半衰期短(约2-3h)，次晨无明显后遗作用，是短效的催眠药。研究发现，唑吡坦主要作用于第二睡眠时相，加快入睡时间，对快动眼相的作用轻微。与其他药物相比，它引起的睡眠紊乱比较轻微。可用于治疗各种类型失眠，耐受性良好，但美国食品和药品管理局(FDA)于2013年1月10日发布的药物安全通讯对含有唑吡坦(Zolpidem)的镇静催眠药提出安全警告，要求降低这类药物的推荐剂量。最新研究表明，某些患者睡前服用唑吡坦，次日清晨的血药浓度足以损害其精神警觉性，以至于影响驾车等需要注意力高度集中的活动。

2.2 艾司佐匹克隆为佐匹克隆的S-屏构体，由美国Sepracor公司开发，于2004年12月被FDA批准上市用于失眠症的治疗。艾司佐匹克隆是第一个能长期用于入睡困难、维持睡眠质量的药物，与佐匹克隆相比，其不良反应少，无宿醉现象，不影响白天的注意和记忆。研究结果证实，艾司佐匹克隆有助于改善抑郁症等引起的失眠症状[5]。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果表明，本品可显著而持久地改善慢性失眠患者的睡眠，与安慰剂相比，其疗效并不随时间的推移而降低[6]。艾司佐匹克隆吸收快，起效迅速。连续6周服用艾司佐匹克隆2或3 mg，常见的不良反应为味觉改变、头痛和嗜睡，2个剂量组的发生率分别为17%、13%、8%和35%、12%、8%[5]。妊娠及哺乳期妇女慎用，伴肾功能不全者应用可能抑制CYP3A4[7]。

2.3右佐匹克隆属佐匹克隆的右旋光学异构体，此药选择性地作用于GABA/苯二氮辈(GABA/BZ)受体，能缩短入睡潜伏期，缩短快速动眼睡眠潜伏期，增加睡眠时间，减少觉醒次数，提高睡眠效率，通常不产生肌松作用，认知与精神运动损害较轻，较少产生耐药性及躯体依赖等。右佐匹克隆与受体的亲和力是佐匹克隆亲和力的50倍左右。由于其长期使用较少产生依赖性，美国FDA批准其为没有短期使用限制的镇静催眠药物，被批准用于入睡困难患者及睡眠维持困难患者的治疗网。更有研究显示，右佐匹克隆使用6个月无耐受现象习。并且有研究显示其对日间功能障碍的改善显著优于苯二氮卓类代表药氯硝西洋。此药口服lh后100%吸收，生物利用度接近80%，药效可维持6h，血浆蛋白结合率约为45%，其代谢产物主要经肾脏和肺排泄。

2.3扎来普隆扎来普隆特异性激动γ氨基丁酸受α2亚单位上的苯二氮卓受体。属吡嘧啶类化合物，此药口服迅速吸收1h可达到峰浓度，半衰期为54-66 min，由于此药是脂溶性化合物，因此高脂肪和难消化的饮食可影响其吸收时间，此药具有明显的首过效应。适用于入睡困难患者的短期治疗使用。有研究显示，其维持睡眠的时间约为4h。国内外临床试验证实，该药在维持正常睡眠的同时对快动眼相睡眠影响甚微，并且具有诱导睡眠快、宿醉作用少、停药后戒断反应和反弹性失眠亦较少等特点[。一项关于扎来普隆对比佐匹克隆治疗失眠症的有效性及安全性的Mate分析显示，扎来普隆与佐匹克隆治疗失眠症总有效率差异不具有统计学意义，但扎来普隆的不良反应发生率较少[。头痛、眩晕、嗜睡是扎来普隆的常见不良反应，并且不良反应与药物剂量有关，大剂量单次用药可致语言能力下降，记忆力减退等严重不良反应。

2.4异丙酚:异丙酚是一种快速强效的麻醉剂，其特点为起效快，持续时间短，代谢迅速，镇静深度呈剂量依赖性。其为高亲脂性，具有从血液到中枢神经系统和周围组织快速分布的特点，其代谢迅速，主要经肝脏代谢，无活性代谢产物，适用于麻醉诱导、术中维持及ICU长时间镇静。另外，异丙酚具有减少脑血流、降低颅内压、降低脑氧耗代谢率的作用，可用于颅脑损伤患者的镇静，从而减轻颅内高压，且其半衰期短，停药后清醒快，可利于进行神经系统评估。异丙酚副作用虽少但却是严重的，长时间、大剂量的异丙酚输注可能导致异丙酚输注综合征(propfol infusion syndrome，PIS)，主要表现为:高钾血症、高脂血症、代谢性酸中毒、肝脏肿大或肝脏脂肪浸润、横纹肌溶解、不明原因的心律失常、难治性心力衰竭，甚至导致患者死亡，目前机制其尚不明确。胰腺炎的发生与异丙酚输注后继发的脂类合成有关，长时间大剂量的静脉输注异丙酚会导致血浆甘油三醋的浓度升高，胰腺炎的发生率增加口。另外，异丙酚还具有呼吸抑制、低血压、注射疼痛、过敏反应等副作用。

3其他新兴催眠药物

3.1 多塞平、曲哩酮、米氮平近年来，抗抑郁药作为镇静催眠药在失眠患者中的应用逐渐上升。美国FDA已经批准小剂量(3-6mg)盐酸多塞平用于治疗成人失眠症。多塞平能够有效地改善成人和老年失眠患者的主客观睡眠质量，且头痛和嗜睡等不良反应发生率较低[27j。另外，曲哩酮也能延长3期睡眠时间，减少睡眠觉醒次数和觉醒时间，并且对快速眼球运动睡眠期和睡眠起始无明显影响，宿醉反应也较少网。另有研究显示，米氮平也能延长3、4期睡眠时间和快速眼球运动睡眠潜伏期，减少觉醒时间，从而改善抑郁症患者的主客观睡眠质量囚。3.2APD125与曝加宾(tiagal}ine)ApD125是一种有效的选择性5-羟色胺2受体反向激动剂，其特征为只影响配体依赖型受体的活性，不影响受体的信号转导，在原配体存在或缺失的情况下都可阻断受体活性。有研究显示，APD125可提高