镇静催眠药临床试验一般要求

发布日期20060215

栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题镇静催眠药临床试验一般要求

作者赵建中

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审评四部八室赵建中

摘要镇静催眠药的临床评价包括两个方面内容，一个为普通临床试验，另一个为睡眠实验室临床试验。本文主要对催眠药普通临床试验的一般要求进行了讨论，包括各期临床试验的目的、受试者选择、对研究者的要求、试验设计、有效性和安全性评价指标等。

关键词镇静催眠药临床试验

1．早Ⅰ期临床试验

1．1试验目的

（1）为药物的安全性、疗效和剂量相关的不良反应提供证据。

（2）提供药物吸收、分布、代谢和消除的信息。

1．2受试者

应使用健康的成年志愿者。他们应了解关于临床试验、研究药物的全部信息，并签署了知情同意书。“健康”的标准是指基线时体格检查、实验室检查和其它临床检查正常。

但需认识到，健康志愿者与失眠症患者相比，其研究结果可能相关性很小，特别是对不良反应的耐受性或者对更大药物剂量的耐受性方面。

排除标准：

（1）需要合并用药者

（2）老年受试者

（3）已知的酗酒者、药物依赖者，或者有精神病史和依从性差者。

1．3试验背景条件

一般在这种试验中应能进行近距离的观察和24小时的治疗。设备条件应能满足实验室检查的需要，或者有条件储存和运送化验标本。

1．4研究者

合格的研究者应有临床药效学、精神病治疗学或者内科学经验，他们将对所有受试者进行频繁的和全面的评价。

1．5研究设计

接受研究药物之前，所有的受试者在一段时间内不能接受其它药物，以确保没有代谢的或者症状的残留效应。例如：如果先前服用了药物但半衰期比较短，可以设置只有几天时间的清洗期，如果半衰期比较长，则需要长的清洗期。

1．5．1单次给药试验

目的为在健康人群评价催眠药的安全性和耐受性，也对其镇静催眠效果进行观察。由于催眠药一般是在睡觉前单次给药，单次给药的评价可以提供与拟定临床剂量有关的数据，不必进行每日分次给药的研究。临床试验可以是开放的、单盲或者双盲的，可以是安慰剂或者阳性药物对照，可以是平衡组或者非平衡组平行对照。

每个试验都应该遵循下述的原则：

（1）第一个受试者的初始剂量应该是最小的，并基于动物毒性研究，例如以动物试验中的最大非毒性剂量作为初始剂量。

（2）在单剂量研究期间，在给予同一个或者另一个受试者更高剂量之前，应在每一剂量服药的前后进行监测，以便确定哪一个剂量水平是安全的。

（3）在同一个受试者重复给予同一剂量或者更高剂量之前，应有足够的清洗期。这决定于动物和人体的药代动力学和药效学数据。

（4）如果使用的是安慰剂对照设计，药物的残留效应对反应灵敏度、情绪变化、判断力、动作的协调性、反射的变化、反应时间、记忆等的影响，以及其它不良反应都应在初期研究中确定。

举一个例子：假设在一个开放性试验中纳入大约6个受试者。在一个“正常”的晚间睡眠之后，给予第一个受试者一个初始的剂量，然后在一个主观设定的时间段内（例如2－3天）观察效应。如果没有药效学或毒性效应发生，给第一个受试者增加剂量并给予第二个受试者初始剂量。使用这种方法，使所有受试者服药剂量连续增加直到达到最大耐受剂量。

这种类型的研究将提供一个安全剂量范围和有效剂量范围的粗略评价。

以下是另一种研究设计的例子，它可用以确定新药药效学特性。在一个单盲或者双盲研究中，每一剂量使用4－6个受试者。开始使用一个推测的亚临床剂量并逐渐加量进行一系列的剂量探索。药物可导致白天镇静和催眠，在产生Ⅰ度麻醉（判断标准是无痛觉和可唤醒的睡眠）的剂量上停止试验。每一组里有一个到两个受试者应接受一个标准的催眠药如戊巴比妥钠。

药物对中枢神经系统的作用决定于：

（1）受过培训的观察者的观察行为。

（2）药物在各种试验中表现的效应。

（3）对药物作用峰值、间期和正常状态下记录的脑电图进行的解释。

（4）记忆缺失或者健忘的测试。

（5）药物对静息分钟通气量和对二氧化碳通气反应的影响。

这些研究将确定试验药物对于一个失眠患者是否有合适的作用方式和时间，可以

预测普通人群的常用剂量，并发现安全性剂量范围和可能的不良反应。

1．5．2多次给药的耐受性研究

初步确定的有效剂量可能是一个或者多个，这些剂量再以从小到大的顺序逐渐增加剂量至最大，进行耐受性研究。服药时间为3－4周。

在研究中至少应该实施两个试验。每一个试验中使用一个小的健康志愿者组作为对照。这些研究应该是双盲、安慰剂对照、平衡的或者不平衡的平行组对照。如果评价的固定剂量超过了两个，每一剂量均应进行相应研究。如同在单剂量试验中，药物对灵敏度、情绪变化、判断力、协调性、反射变化、反作用时间、记忆和其它不良反应的残留效应能够被确定。

完成了上述研究，还应该确定撤药效应。最好在病人不知道的情况下以安慰剂替代，时间为1－2周。

1．6安全指标的评价

安全性和/或毒性通常以基线和重复的全面体格检查来评价，包括重要的症状评价和实验室检查评价（造血系统、肝脏、肾脏和心血管系统）。本指导原则不可能一一列出所有可能需要的特殊化验项目。化验的种类、范围和频度将部分取决于药物的类型、可获得的临床前信息、进展信息和化合物可能的使用倾向。然而，在服药期间，至少每周采集安全性数据，并尽可能持续至停药后一周。

1．7文件

一般而言，全部研究文件应该包括以下内容：

（1）受试者证明文件、人口统计学数据、相关病史、重要的统计学数据。

（2）治疗前后体格检查结果。

（3）服药的详细情况和剂量调整。

（4）观察或报告的所有行为和情绪的效应。

（5）观察或报告的所有不良反应，以及不良反应的日期、严重程度、持续时间、研究者对不良反应与药物关系的判断。

1．8药代动力学研究

在初始的单次给药和多次给药安全性研究期间，应确定药物的吸收、代谢和半衰期。因为这些数据是与安全性和有效性评价相关的。更多复杂的代谢研究可推迟至Ⅱ期研究。

2．晚Ⅰ期和Ⅱ期研究

2．1试验目的

（1）确定哪一种类型的失眠症对药物有反应。

（2）评价合适的临床剂量和效应时间。

（3）确定不良反应。

2．2受试者

晚Ⅰ期和早Ⅱ期研究可首先使用住院或者门诊成年病人，可以是男性或者无受孕可能的女性。样本应该尽量具有均一性，主要考虑年龄、性别、体重、治疗情况等几个方面。出于安全性的考虑，应对病人进行持续观察，就像早Ⅰ期阶段描述的一样。在有效性研究中不能使用睡眠正常或较好的受试者。

纳入晚Ⅰ期和早Ⅱ期临床试验的病人，不能有伴随用药和器质性疾病。因为这些情况可能干扰临床观察和实验室检查结果的解释。

2.2.1一般而言，受试者应该是患有各种类型失眠症的住院病人，例如入睡困难、