镇静催眠药分类
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本品是GABAA/苯二氮卓受体复合物的激动剂，与 苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发 的受体功能存在某些差异。
本品的主要代谢产物为N-氧化物和N-去甲基物， 前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半 衰期约为5h，与短效苯二氮卓相近。
2020/3/7
上海医工院 上海交大药学院
18
临床研究
23
药效学
本品是吡唑并嘧啶（pyrazolopyrimidine） 类化合物，是大脑ω1受体的选择性激动剂。
动物试验脑电图显示，本品可以大幅增加 γ频率波的能量，而不影响α和β频率波， 提示本品可诱导类似于生理性的慢波睡眠 。
2020/3/7
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24
药动学
扎来普隆不但吸收迅速（Tmax约为1h）， 而且消除迅速（t1/2约为1h），一日一次给 药无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药 动学。
2020/3/7
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26
艾佐匹克隆
（eszopiclone）
艾佐匹克隆是消旋的佐 匹克隆中的S构型光学 N 异构体。于2005年4月 在美国率先上市，适应 N 症为失眠，剂型为片剂， 有1mg、2mg和3mg三 种规格。
O
N
N
Cl
O O
N
NCH3
2020/3/7
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2020/3/7
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5
镇静催眠药的作用机制
分子克隆研究发现了5类组成GABAA受体的亚单 位，分别为α1-6、β1-3、γ1-3、δ1和ρ1-2。
α亚单位决定着GABAA受体的药理特征。含有α1、 α2、α3和α5亚单位的GABAA受体亚型对苯二氮卓 敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含α1 亚单位的被称为I型苯二氮卓受体（BZ1或ω1受 体），包含α2、α3或α5亚单位的被称为II型苯二氮 卓受体（BZ2或ω2受体）。
GABAA受体除包含内源性神经递质GABA结合部 位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二 氮卓受体或称ω受体，因此又被称为GABAA/苯二 氮卓受体复合物（GABAA/Benzodiazepine Receptor Complex）。
苯二氮卓受体配体是GABA功能的异位(allosteric) 调节剂，如无GABA存在它们无法发挥作用。
1，2位并合咪唑环。
本品作用强度与安定相 似，但起效快，作用短， 可用作超短效安眠药。
Cl
由于碱性较强， 其盐可 形成稳定水溶液，制成注 射剂可用于抗惊厥，诱导 麻醉和麻醉前给药。
H3C
N
N
N Cl
2020/3/7
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12
苯二氮卓类的评价
作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有 效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。
2020/3/7
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28
口服后被迅速吸收，消除半衰期约为5h，这些 药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡 眠，并且避免翌日残留效应。
口服2.5mg后的各项药动学参数Cmax、达峰时 间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)和t1/2均与口 服佐匹克隆5mg相当。
一项为期12个月的临床研究中，缓解一系列失 眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。
1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市， 此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主 流品种，得到日益广泛使用。
2020/3/7
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3
镇静催眠药的作用机制
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中的主要抑 制性神经递质。
迄今发现了3个GABA受体亚型：GABAA、 GABAB和GABAC。
10
唑仑类苯二氮卓药物
艾司唑仑（estazolam）
N N
N
Cl
N
Ph
国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定®。 血峰时间为1-2h，半衰期为2h。剂型：1mg和2mg片剂。
结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。
2020/3/7
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11
米达唑仑（midazolam）
GABAA受体属于配体门控离子通道（ligandgated ion channel），由5个亚单位围绕受体中心 的氯离子通道而组成。GABA通过与GABAA受体 结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致 超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。院
4
镇静催眠药的作用机制
镇静催眠药 Sedative-Hypnotics)
镇静催眠药分类
睡眠障碍（主要是失眠）的治疗药物，
主要包括巴比妥类(Barbiturates)、苯二氮 卓类(Benzodiazepines)、卤代镇静催眠药 (Halogenated Sedative-Hypnotics)、杂环 类镇静催眠药(Heterocyclic SedativeHypnotics)、抗组胺药(Antihistamines)和 其他镇静催眠药。
27
手性转化
研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾 佐匹克隆。艾佐匹克隆对GABAA受体的亲合 力比它的对映异构体(R)-佐匹克隆高50倍（Ki 值分别为21和1130nM）。
血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有 明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐 匹克隆的峰血药浓度（Cmax）和消除半衰期 （t1/2）均是(R)-佐匹克隆的2倍。
2020/3/7
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21
药动学
唑吡坦半酒石酸盐5mg和10mg片剂单 剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达 峰时间（Tmax）均为1.6h；消除半衰 期（t1/2）短暂，5mg和10mg组分别为 2.6h和2.5h。
唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾 脏排泄。
2020/3/7
2020/3/7
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20
唑吡坦属于咪唑并吡啶(imidazopyridine) 化学结构类型。
本品选择性地结合ω1受体，反映在动物试 验中,本品的肌松和抗癫痫作用弱。
在为期35天的对照临床试验中，本品可缩 短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可 维持深度（3和4级）睡眠。
2020/3/7
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6
镇静催眠药的作用机制
ω1受体介导镇静作用，ω2受体则介导记忆和 认知功能。
有些文献中，为区分所含α亚单位的不同，将 包含α1、α2、α3或α5亚单位的GABAA受体分 别称为ω1、ω2、ω3和ω5受体。
包含α4或α6亚单位的GABAA受体亚型对苯二 氮卓不敏感。
此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可 能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂 量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。
2020/3/7
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14
杂环类
（Heterocyclic Sedative-Hypnotics）
鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更 有特异性并且安全性更高的新一代非苯 二氮卓结构的杂环类镇静催眠药。
口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢 （first-pass metabolism），绝对生物利用 度仅30.6%。
它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素P450 酶系3A4所代谢。所有代谢产物均无活性。
2020/3/7
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25
临床试验
即使服用扎来普隆推荐剂量10mg后1h 起床，也不会产生显著的损害精神运动 和认知功能的残留效应，这归功于本品 独特的药动学（超短的消除半衰期）和 药效学（对GABAA受体亚型的选择性和 低亲合力）性质组合。
2020/3/7
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19
酒石酸唑吡坦（zolpidem tartrate）
Wyeth-Ambiem，Synthelabo-Stilnox
N
N H3C
CH3
O
N H3C
CH3
唑吡坦于1988年在法国率先上市，1993年在美国上市， 用于失眠的短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂型 为薄膜衣片，有5mg和10mg两种剂量规格。
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22
扎来普隆（zaleplon）
Wyeth公司-Sonata
本品于1999年7月 在丹麦和瑞典率先上市， 同年在美国上市。本品 的适应症为失眠的短期 治疗，剂型为胶囊剂， 有5mg和10mg两种剂 量规格。
CN N
NN
N CH3 H3C O
2020/3/7
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催眠药格鲁米特（glutethimide）。
2020/3/7
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2
镇静催眠药的发展历程
罗氏公司分别于1960年和1963年上市了氯氮卓 (chlordiazepoxide,利眠宁)和地西泮(diazepam, 安定)－－两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。 此后30多年间，总共成功开发了30多个苯二氮 卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。
佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类 催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。
本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能 无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖 性的危险性也较低。
苦回味（bitter aftertaste）是最常见的不良反 应，发生率为3.6%。
多项临床试验(最长17周)，未见耐药性产生。
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7
镇静催眠药的代表品种
巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数 注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。
卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂 环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药 （全部为H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已 经不再作为重要的镇静催眠药使用。
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9
治疗失眠症时，对于入睡困难者宜用血药 浓度峰值出现较早的药物，如艾司唑仑、替 马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者 则以血药浓度峰值出现较迟的药物，如氟西 泮和硝西泮为宜。
阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮 主要用于治疗癫痫小发作。
2020/3/7
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其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾 佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。
2020/3/7
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15
新一代镇静催眠药的特点
佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类 相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于ω1受 体，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等 功能的损害。
它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作 用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状 态的负面影响小。
2020/3/7
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16
佐匹克隆（zopiclone）
Zimovane
O
N
N
N
Cl
N O
O
N
NCH3
佐匹克隆于1987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂 型为片剂和胶囊剂，有3.75mg和7.5mg两种剂量规格。
2020/3/7
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17
药效学&药动学
环吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早发现的对苯二氮 卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型 之一。本品是该类化合物中的首个上市品种。
2020/3/7
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1
镇静催眠药的发展历程
19世纪20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。 1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛
（chloral hydrate）被用于临床。 20世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类
镇静催眠药5,5-二乙基巴比妥酸。 1954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静
苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可 能产生依赖性（dependency），导致药物滥用 （abuse），停药易导致撤药反应(withdrawl reactions)和反弹性失眠(rebound insomnia)。
2020/3/7
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13
苯二氮卓类的评价
其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应 （residual effect）或宿醉效应（hangover effect），对精神运动（psychomotor）和记忆功 能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。
以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂 环类镇静催眠药。
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8
苯二氮卓类
（Benzodiazepines）
西泮类 长效：地西泮(安定) ,氟西泮,硝西泮,氯硝 西泮； 中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。
唑仑类 艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。
2020/3/7
本品的主要代谢产物为N-氧化物和N-去甲基物， 前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半 衰期约为5h，与短效苯二氮卓相近。
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18
临床研究
23
药效学
本品是吡唑并嘧啶（pyrazolopyrimidine） 类化合物，是大脑ω1受体的选择性激动剂。
动物试验脑电图显示，本品可以大幅增加 γ频率波的能量，而不影响α和β频率波， 提示本品可诱导类似于生理性的慢波睡眠 。
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24
药动学
扎来普隆不但吸收迅速（Tmax约为1h）， 而且消除迅速（t1/2约为1h），一日一次给 药无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药 动学。
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26
艾佐匹克隆
（eszopiclone）
艾佐匹克隆是消旋的佐 匹克隆中的S构型光学 N 异构体。于2005年4月 在美国率先上市，适应 N 症为失眠，剂型为片剂， 有1mg、2mg和3mg三 种规格。
O
N
N
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O O
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NCH3
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5
镇静催眠药的作用机制
分子克隆研究发现了5类组成GABAA受体的亚单 位，分别为α1-6、β1-3、γ1-3、δ1和ρ1-2。
α亚单位决定着GABAA受体的药理特征。含有α1、 α2、α3和α5亚单位的GABAA受体亚型对苯二氮卓 敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含α1 亚单位的被称为I型苯二氮卓受体（BZ1或ω1受 体），包含α2、α3或α5亚单位的被称为II型苯二氮 卓受体（BZ2或ω2受体）。
GABAA受体除包含内源性神经递质GABA结合部 位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二 氮卓受体或称ω受体，因此又被称为GABAA/苯二 氮卓受体复合物（GABAA/Benzodiazepine Receptor Complex）。
苯二氮卓受体配体是GABA功能的异位(allosteric) 调节剂，如无GABA存在它们无法发挥作用。
1，2位并合咪唑环。
本品作用强度与安定相 似，但起效快，作用短， 可用作超短效安眠药。
Cl
由于碱性较强， 其盐可 形成稳定水溶液，制成注 射剂可用于抗惊厥，诱导 麻醉和麻醉前给药。
H3C
N
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苯二氮卓类的评价
作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有 效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。
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28
口服后被迅速吸收，消除半衰期约为5h，这些 药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡 眠，并且避免翌日残留效应。
口服2.5mg后的各项药动学参数Cmax、达峰时 间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)和t1/2均与口 服佐匹克隆5mg相当。
一项为期12个月的临床研究中，缓解一系列失 眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。
1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市， 此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主 流品种，得到日益广泛使用。
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3
镇静催眠药的作用机制
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中的主要抑 制性神经递质。
迄今发现了3个GABA受体亚型：GABAA、 GABAB和GABAC。
10
唑仑类苯二氮卓药物
艾司唑仑（estazolam）
N N
N
Cl
N
Ph
国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定®。 血峰时间为1-2h，半衰期为2h。剂型：1mg和2mg片剂。
结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。
2020/3/7
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11
米达唑仑（midazolam）
GABAA受体属于配体门控离子通道（ligandgated ion channel），由5个亚单位围绕受体中心 的氯离子通道而组成。GABA通过与GABAA受体 结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致 超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。院
4
镇静催眠药的作用机制
镇静催眠药 Sedative-Hypnotics)
镇静催眠药分类
睡眠障碍（主要是失眠）的治疗药物，
主要包括巴比妥类(Barbiturates)、苯二氮 卓类(Benzodiazepines)、卤代镇静催眠药 (Halogenated Sedative-Hypnotics)、杂环 类镇静催眠药(Heterocyclic SedativeHypnotics)、抗组胺药(Antihistamines)和 其他镇静催眠药。
27
手性转化
研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾 佐匹克隆。艾佐匹克隆对GABAA受体的亲合 力比它的对映异构体(R)-佐匹克隆高50倍（Ki 值分别为21和1130nM）。
血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有 明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐 匹克隆的峰血药浓度（Cmax）和消除半衰期 （t1/2）均是(R)-佐匹克隆的2倍。
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21
药动学
唑吡坦半酒石酸盐5mg和10mg片剂单 剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达 峰时间（Tmax）均为1.6h；消除半衰 期（t1/2）短暂，5mg和10mg组分别为 2.6h和2.5h。
唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾 脏排泄。
2020/3/7
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20
唑吡坦属于咪唑并吡啶(imidazopyridine) 化学结构类型。
本品选择性地结合ω1受体，反映在动物试 验中,本品的肌松和抗癫痫作用弱。
在为期35天的对照临床试验中，本品可缩 短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可 维持深度（3和4级）睡眠。
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6
镇静催眠药的作用机制
ω1受体介导镇静作用，ω2受体则介导记忆和 认知功能。
有些文献中，为区分所含α亚单位的不同，将 包含α1、α2、α3或α5亚单位的GABAA受体分 别称为ω1、ω2、ω3和ω5受体。
包含α4或α6亚单位的GABAA受体亚型对苯二 氮卓不敏感。
此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可 能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂 量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。
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14
杂环类
（Heterocyclic Sedative-Hypnotics）
鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更 有特异性并且安全性更高的新一代非苯 二氮卓结构的杂环类镇静催眠药。
口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢 （first-pass metabolism），绝对生物利用 度仅30.6%。
它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素P450 酶系3A4所代谢。所有代谢产物均无活性。
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25
临床试验
即使服用扎来普隆推荐剂量10mg后1h 起床，也不会产生显著的损害精神运动 和认知功能的残留效应，这归功于本品 独特的药动学（超短的消除半衰期）和 药效学（对GABAA受体亚型的选择性和 低亲合力）性质组合。
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19
酒石酸唑吡坦（zolpidem tartrate）
Wyeth-Ambiem，Synthelabo-Stilnox
N
N H3C
CH3
O
N H3C
CH3
唑吡坦于1988年在法国率先上市，1993年在美国上市， 用于失眠的短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂型 为薄膜衣片，有5mg和10mg两种剂量规格。
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22
扎来普隆（zaleplon）
Wyeth公司-Sonata
本品于1999年7月 在丹麦和瑞典率先上市， 同年在美国上市。本品 的适应症为失眠的短期 治疗，剂型为胶囊剂， 有5mg和10mg两种剂 量规格。
CN N
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N CH3 H3C O
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催眠药格鲁米特（glutethimide）。
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镇静催眠药的发展历程
罗氏公司分别于1960年和1963年上市了氯氮卓 (chlordiazepoxide,利眠宁)和地西泮(diazepam, 安定)－－两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。 此后30多年间，总共成功开发了30多个苯二氮 卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。
佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类 催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。
本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能 无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖 性的危险性也较低。
苦回味（bitter aftertaste）是最常见的不良反 应，发生率为3.6%。
多项临床试验(最长17周)，未见耐药性产生。
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镇静催眠药的代表品种
巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数 注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。
卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂 环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药 （全部为H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已 经不再作为重要的镇静催眠药使用。
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9
治疗失眠症时，对于入睡困难者宜用血药 浓度峰值出现较早的药物，如艾司唑仑、替 马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者 则以血药浓度峰值出现较迟的药物，如氟西 泮和硝西泮为宜。
阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮 主要用于治疗癫痫小发作。
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其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾 佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。
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新一代镇静催眠药的特点
佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类 相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于ω1受 体，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等 功能的损害。
它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作 用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状 态的负面影响小。
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佐匹克隆（zopiclone）
Zimovane
O
N
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N O
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佐匹克隆于1987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂 型为片剂和胶囊剂，有3.75mg和7.5mg两种剂量规格。
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药效学&药动学
环吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早发现的对苯二氮 卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型 之一。本品是该类化合物中的首个上市品种。
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1
镇静催眠药的发展历程
19世纪20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。 1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛
（chloral hydrate）被用于临床。 20世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类
镇静催眠药5,5-二乙基巴比妥酸。 1954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静
苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可 能产生依赖性（dependency），导致药物滥用 （abuse），停药易导致撤药反应(withdrawl reactions)和反弹性失眠(rebound insomnia)。
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13
苯二氮卓类的评价
其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应 （residual effect）或宿醉效应（hangover effect），对精神运动（psychomotor）和记忆功 能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。
以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂 环类镇静催眠药。
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苯二氮卓类
（Benzodiazepines）
西泮类 长效：地西泮(安定) ,氟西泮,硝西泮,氯硝 西泮； 中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。
唑仑类 艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。
2020/3/7