肿瘤药理学
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27
多药耐药与肿瘤
28
多药耐药（multidrug resistance,MDR)：
是指细胞对一种药物产生耐药性的同时， 对未接触过的、结构无关的、机制各异的 其它抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。
29
肿瘤细胞耐药有两种类型：
内在耐药性
获得性耐药性
多药耐药性（MDR)
30
经典多药耐药机制
目前研究得比较多的
分子靶向
②新剂型的应用：
设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径，提高抗癌药物 的疗效，降低不良反应。
43
③抗肿瘤新靶点的发现： 研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞的基本生理病 理过程调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控、 信号传递通路的阻断、细胞凋亡、端粒酶的稳定性、 血管生成以及胞外基质的相互作用等。可以针对这些 靶点，一些细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管 生成抑制剂、化疗与放疗保护剂相继被开发，但是相 比复杂的人体生理调控过程和多因素调控的癌症进程 ，这只是冰山一角。
原名STI571
口服用药 专一性强，直接攻击肿 瘤细胞 毒副作用小，对正常细 胞影响很小
《时代》杂志
2001年5月美国食品与药物管理局（FDA）批 准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病！
48
阿瓦斯丁（AvastinTM ）
通用名Bevacizumab
由Genentech公司生产 重组的人类单克隆抗体，拮 抗血管内皮生长因子VEGF 有效抑制肿瘤新生血管生成
19
免疫应答
（immune response,IR）
是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴 细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表 现出一定生物学效应的全过程。
20
根据参与免疫应答和介导免疫 效应的组分和细胞种类不同， 将“特异性免疫应答”分为
T细胞介导的
B细胞介导的
细胞免疫
49
首个批准上市的VEGF抑制剂——Avastin
Pre-Clinical
humanization of antibody targeted against VEGF
Phase I Phase II
Clinical Studies
NDA Review
Phase III
1997
IND 1997 1998 1999 BLA Sept 2003
是该公司2014年中收入159亿美元的一半还要多。这
个新生领域已经开始起飞。
41
抗肿瘤药物发展的新趋势：
① ②
开发具有靶向性药物 新剂型的应用
③
④
抗肿瘤新靶点的发现
针对肿瘤干细胞的药物研制
42
①开发具有靶向性药物： 靶向性药物具有调节作用和细胞稳定作用。 从三个层次理解靶向性药物:
器官水平的靶向 细胞靶向
44
④针对肿瘤干细胞的药物研制：
肿瘤干细胞（TSC）又称为肿瘤起始细胞， 是肿瘤细胞群体中具有自我更新能力、分化能力 和有致瘤源性的一群特殊肿瘤细胞，也是能引起 肿瘤增殖的细胞。 通过靶向TSC来遏制肿瘤的生长、复发、 转移等是一种全新的治疗肿瘤的方法。
一些新靶点药物
46
47
新的治疗药物—Gleevec
25
肿瘤免疫治疗（综合治疗之一）
主动免疫 治疗
免疫导向 治疗 非特异性主动 免疫治疗
过继性细胞 免疫治疗
细胞因子 疗法
特异性主动 免疫治疗
26
主要的生物反应调节剂简介 （biological response modifiers,BRM）
卡介苗（BCG）：是减毒的结核杆菌活菌苗，可增强细胞和体液 免疫功能，刺激T细胞增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力，促进 IL-1的产生。 香菇多糖：是从日本香菇中分离得到，主要影响T细胞，可能是 通过促进IL-1和集落刺激因子（CSF）的产生。 左旋咪唑（LMS）：于1966年合成，起初作为广谱驱虫药用于临 床，后发现其具有抗肿瘤和免疫调节作用。 干扰素（IFN）：是1957年发现的，在体内和体外，均有明显的 细胞毒作用及抗肿瘤作用。它的免疫调节作用较为复杂，既有 正调剂又有负调节。IFN是第一个用于癌症治疗的细胞因子， 临床上主要治疗一些血液系统的恶性肿瘤。
恶性肿瘤的发生发展与免疫系统发育不全和功能减退 有密切关系 肿瘤免疫抑制主要表现为以下三方面：
抑制性细胞作用 大多为抑制性T细胞 和抑制性巨噬细胞。 通过释放抑制因子 作用于效应细胞， 抑制免疫系统
淋巴因子产生异常
（IFN、IL-2） 肿瘤的生长和进展 与淋巴因子的功能失调 呈正相关
效应细胞功能异常 抑制性细胞及 免疫抑制因子的产生， 可抑制效应细胞（如： NK细胞、LAK细胞、 TIL细胞）的 抗肿瘤作用
1、在肿瘤生长早期，肿瘤细胞量少不足以刺激机体免 疫系统产生足够的免疫应答。待肿瘤长到一定程度，肿 瘤抗原编码基因发生突变，干扰免疫识别过程，肿瘤细 胞从而得以逃逸。
2、在肿瘤形成过程中，某些对免疫监视敏感的肿瘤细
胞被消灭，而不敏感的肿瘤细胞活下来，这种现象称为 “免疫选择”。
23
三、免疫抑制作用
40
癌症的免疫治疗研究始于1980年代，到1990年代， James Allison发现了免疫系统的自然抑制机制，他 的发现为后面百时美施贵宝的Yervoy
（ipilimumab）成功开发并上市铺平了道路。
2011年，Yervoy获得FDA批准用于黑色素瘤，随后 该巨头的有一个免疫治疗药物Opdivo （nivolumab）也成功获得了批准。瑞士信贷预测， 这两个药物到2020年的销售额总和将达到85亿美元，
答、机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系 以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治等的学科。
17
肿瘤细胞 基因 异 常 表 达
肿瘤细胞 基因
表 达 降 低
突 变
缺 失
肿瘤细胞表面 出现新抗原
肿瘤细胞表面的某些 抗原丢失
以上这些改变使 肿瘤与机体免疫系统的关系 显得十分复杂„„
18
肿瘤与机体免疫系统的关系主要显示为两方面：
Genentech公司的抗癌新药Avastin于2004年2月26日获得美国食 品和药品管理局（FDA)的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌，这 是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF)抑制剂。
50
51
一、肿瘤细胞表面存在肿瘤抗原，机体免疫系统能识别这种抗原并产 生一系列免疫应答，最终导致排斥肿瘤； 二、机体免疫功能受到许多因素影响，其中也包括肿瘤本身对免疫功
能的抑制作用，同时肿瘤细胞在受到宿主免疫系统攻击后出现抗原
调变机制，也使肿瘤逃避宿主的免疫学攻击而得以生长发展。
因此，通过生物应答调节剂调整肿瘤与机体免疫系统的相互关 系，对肿瘤具有一定的免疫治疗作用。
目前逆转耐药药物：
37
抗肿瘤药物的研究进展
38
2006年世界卫生组织将癌症列入可以控制的慢性 病范畴
2006年CFDA颁布细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究 技术指导原则
2009年CFDA发布抗肿瘤药物药效学指导原则（讨 论稿）
39
抗肿瘤药物的三次革命
第一次：1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物 环磷酰胺、5-FU
的各种细胞毒药物、抗肿瘤药物等相互结合，并将它 们泵出肿瘤细胞，是胞内药物浓度降低，从而减弱或 消灭其杀伤肿瘤细胞的作用而产生MDR。
32
肿瘤多药耐药的治疗策略：
抑制糖蛋白类转运蛋白的表达
抑制GSH（谷胱甘肽S转移酶）合成酶
抑制DNA修复相关酶的活性
基因疗法
33
1、抑制糖蛋白类转运蛋白的表达
第二次：从20世纪90年代开始研究，到2000年后在临床上开始使用的
“靶向治疗” 2001年上市的格列维克（Gleevec),治疗BCR-ABL突变慢性白血病
第三次：免疫疗法
2013年施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda先后发布了令人震惊的临 床效果，用于治疗所有治疗无效的黑色素癌晚期患者。
ຫໍສະໝຸດ Baidu体液免疫
21
肿瘤免疫逃逸机制
一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分
1、多数肿瘤抗原的免疫原性很弱，不能诱发有效的抗肿瘤 免疫应答。 2、宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少 或丢失，导致肿瘤细胞不能被免疫系统识别，得以逃避宿 主的免疫攻击 3、肿瘤细胞抗原加工途径缺陷或改变
22
二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答
主要方法：
使用对MDR细胞敏感的药物。 增大化疗剂量，提高胞内浓度。 使用能抑制P-gp功能的药物。 抑制MDR1基因的转录和翻译。 对原有的耐药药物进行修饰加工。
2、抑制GSH合成酶
通过谷胱甘肽合成酶抑制剂（一种人工合成的氨基 酸），阻止GSH的合成，从而减少细胞内的谷胱甘肽 ，达到逆转癌细胞对阿霉素、柔红霉素等的耐药性。
免疫与肿瘤
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抗肿瘤药物发展的新趋势——
免疫治疗
开发具有靶向性药物 新剂型的应用 抗肿瘤新靶点的发现 针对肿瘤干细胞的药物研制
16
：
肿瘤免疫学
（tumor immunology)
是研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤的免疫应
24
肿瘤免疫治疗的策略：
主动免疫治疗（包括非特异性主动免疫治疗和特异性主 动免疫治疗） 免疫导向疗法（将化学、放射性核素等与针对肿瘤抗原 的McAb偶联，制成所谓的“生物导弹”） 过继性细胞免疫治疗（包括LAK、TIL等） 细胞因子疗法（常用的细胞因子有TNF、 IFN、CSF、白 细胞介素类）。
ABC转运蛋白
P-糖蛋白与MDR GSH依赖性解毒酶系统 多药耐药性相关蛋白 拓扑异构酶与MDR 肺耐药蛋白 其它（膜流动性、TNF）
31
P-糖蛋白与MDR
P-糖蛋白位于细胞膜上，本身是一种转运ATP酶。
P-糖蛋白是一种典型的药物外排泵。
研究认为，许多肿瘤细胞的耐药性主要是因为P-糖
蛋白及其编码基因mdr的过度表达，导致与进入细胞质
3、抑制DNA修复相关酶的活性
利用DNA聚合酶抑制剂、拓扑异构酶活性抑制剂来 抑制其活性。
4、基因疗法
是从基因水平上抑制或降低与MDR相关的一种或多 种蛋白基因的转录和翻译来达到治疗的目的。
目前许多药物可以用来逆转肿瘤细胞的MDR，但不 能从根本上解决问题，并且具有一定的不良反应，而 基因治疗具有作用特异、敏感性强、不良反应低等优 点。 比如：通过机体免疫系统的一些细胞因子降低MDR 基因mRNA和P-糖蛋白的表达水平;„„
多药耐药与肿瘤
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多药耐药（multidrug resistance,MDR)：
是指细胞对一种药物产生耐药性的同时， 对未接触过的、结构无关的、机制各异的 其它抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。
29
肿瘤细胞耐药有两种类型：
内在耐药性
获得性耐药性
多药耐药性（MDR)
30
经典多药耐药机制
目前研究得比较多的
分子靶向
②新剂型的应用：
设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径，提高抗癌药物 的疗效，降低不良反应。
43
③抗肿瘤新靶点的发现： 研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞的基本生理病 理过程调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控、 信号传递通路的阻断、细胞凋亡、端粒酶的稳定性、 血管生成以及胞外基质的相互作用等。可以针对这些 靶点，一些细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管 生成抑制剂、化疗与放疗保护剂相继被开发，但是相 比复杂的人体生理调控过程和多因素调控的癌症进程 ，这只是冰山一角。
原名STI571
口服用药 专一性强，直接攻击肿 瘤细胞 毒副作用小，对正常细 胞影响很小
《时代》杂志
2001年5月美国食品与药物管理局（FDA）批 准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病！
48
阿瓦斯丁（AvastinTM ）
通用名Bevacizumab
由Genentech公司生产 重组的人类单克隆抗体，拮 抗血管内皮生长因子VEGF 有效抑制肿瘤新生血管生成
19
免疫应答
（immune response,IR）
是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴 细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表 现出一定生物学效应的全过程。
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根据参与免疫应答和介导免疫 效应的组分和细胞种类不同， 将“特异性免疫应答”分为
T细胞介导的
B细胞介导的
细胞免疫
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首个批准上市的VEGF抑制剂——Avastin
Pre-Clinical
humanization of antibody targeted against VEGF
Phase I Phase II
Clinical Studies
NDA Review
Phase III
1997
IND 1997 1998 1999 BLA Sept 2003
是该公司2014年中收入159亿美元的一半还要多。这
个新生领域已经开始起飞。
41
抗肿瘤药物发展的新趋势：
① ②
开发具有靶向性药物 新剂型的应用
③
④
抗肿瘤新靶点的发现
针对肿瘤干细胞的药物研制
42
①开发具有靶向性药物： 靶向性药物具有调节作用和细胞稳定作用。 从三个层次理解靶向性药物:
器官水平的靶向 细胞靶向
44
④针对肿瘤干细胞的药物研制：
肿瘤干细胞（TSC）又称为肿瘤起始细胞， 是肿瘤细胞群体中具有自我更新能力、分化能力 和有致瘤源性的一群特殊肿瘤细胞，也是能引起 肿瘤增殖的细胞。 通过靶向TSC来遏制肿瘤的生长、复发、 转移等是一种全新的治疗肿瘤的方法。
一些新靶点药物
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新的治疗药物—Gleevec
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肿瘤免疫治疗（综合治疗之一）
主动免疫 治疗
免疫导向 治疗 非特异性主动 免疫治疗
过继性细胞 免疫治疗
细胞因子 疗法
特异性主动 免疫治疗
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主要的生物反应调节剂简介 （biological response modifiers,BRM）
卡介苗（BCG）：是减毒的结核杆菌活菌苗，可增强细胞和体液 免疫功能，刺激T细胞增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力，促进 IL-1的产生。 香菇多糖：是从日本香菇中分离得到，主要影响T细胞，可能是 通过促进IL-1和集落刺激因子（CSF）的产生。 左旋咪唑（LMS）：于1966年合成，起初作为广谱驱虫药用于临 床，后发现其具有抗肿瘤和免疫调节作用。 干扰素（IFN）：是1957年发现的，在体内和体外，均有明显的 细胞毒作用及抗肿瘤作用。它的免疫调节作用较为复杂，既有 正调剂又有负调节。IFN是第一个用于癌症治疗的细胞因子， 临床上主要治疗一些血液系统的恶性肿瘤。
恶性肿瘤的发生发展与免疫系统发育不全和功能减退 有密切关系 肿瘤免疫抑制主要表现为以下三方面：
抑制性细胞作用 大多为抑制性T细胞 和抑制性巨噬细胞。 通过释放抑制因子 作用于效应细胞， 抑制免疫系统
淋巴因子产生异常
（IFN、IL-2） 肿瘤的生长和进展 与淋巴因子的功能失调 呈正相关
效应细胞功能异常 抑制性细胞及 免疫抑制因子的产生， 可抑制效应细胞（如： NK细胞、LAK细胞、 TIL细胞）的 抗肿瘤作用
1、在肿瘤生长早期，肿瘤细胞量少不足以刺激机体免 疫系统产生足够的免疫应答。待肿瘤长到一定程度，肿 瘤抗原编码基因发生突变，干扰免疫识别过程，肿瘤细 胞从而得以逃逸。
2、在肿瘤形成过程中，某些对免疫监视敏感的肿瘤细
胞被消灭，而不敏感的肿瘤细胞活下来，这种现象称为 “免疫选择”。
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三、免疫抑制作用
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癌症的免疫治疗研究始于1980年代，到1990年代， James Allison发现了免疫系统的自然抑制机制，他 的发现为后面百时美施贵宝的Yervoy
（ipilimumab）成功开发并上市铺平了道路。
2011年，Yervoy获得FDA批准用于黑色素瘤，随后 该巨头的有一个免疫治疗药物Opdivo （nivolumab）也成功获得了批准。瑞士信贷预测， 这两个药物到2020年的销售额总和将达到85亿美元，
答、机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系 以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治等的学科。
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肿瘤细胞 基因 异 常 表 达
肿瘤细胞 基因
表 达 降 低
突 变
缺 失
肿瘤细胞表面 出现新抗原
肿瘤细胞表面的某些 抗原丢失
以上这些改变使 肿瘤与机体免疫系统的关系 显得十分复杂„„
18
肿瘤与机体免疫系统的关系主要显示为两方面：
Genentech公司的抗癌新药Avastin于2004年2月26日获得美国食 品和药品管理局（FDA)的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌，这 是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF)抑制剂。
50
51
一、肿瘤细胞表面存在肿瘤抗原，机体免疫系统能识别这种抗原并产 生一系列免疫应答，最终导致排斥肿瘤； 二、机体免疫功能受到许多因素影响，其中也包括肿瘤本身对免疫功
能的抑制作用，同时肿瘤细胞在受到宿主免疫系统攻击后出现抗原
调变机制，也使肿瘤逃避宿主的免疫学攻击而得以生长发展。
因此，通过生物应答调节剂调整肿瘤与机体免疫系统的相互关 系，对肿瘤具有一定的免疫治疗作用。
目前逆转耐药药物：
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抗肿瘤药物的研究进展
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2006年世界卫生组织将癌症列入可以控制的慢性 病范畴
2006年CFDA颁布细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究 技术指导原则
2009年CFDA发布抗肿瘤药物药效学指导原则（讨 论稿）
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抗肿瘤药物的三次革命
第一次：1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物 环磷酰胺、5-FU
的各种细胞毒药物、抗肿瘤药物等相互结合，并将它 们泵出肿瘤细胞，是胞内药物浓度降低，从而减弱或 消灭其杀伤肿瘤细胞的作用而产生MDR。
32
肿瘤多药耐药的治疗策略：
抑制糖蛋白类转运蛋白的表达
抑制GSH（谷胱甘肽S转移酶）合成酶
抑制DNA修复相关酶的活性
基因疗法
33
1、抑制糖蛋白类转运蛋白的表达
第二次：从20世纪90年代开始研究，到2000年后在临床上开始使用的
“靶向治疗” 2001年上市的格列维克（Gleevec),治疗BCR-ABL突变慢性白血病
第三次：免疫疗法
2013年施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda先后发布了令人震惊的临 床效果，用于治疗所有治疗无效的黑色素癌晚期患者。
ຫໍສະໝຸດ Baidu体液免疫
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肿瘤免疫逃逸机制
一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分
1、多数肿瘤抗原的免疫原性很弱，不能诱发有效的抗肿瘤 免疫应答。 2、宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少 或丢失，导致肿瘤细胞不能被免疫系统识别，得以逃避宿 主的免疫攻击 3、肿瘤细胞抗原加工途径缺陷或改变
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二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答
主要方法：
使用对MDR细胞敏感的药物。 增大化疗剂量，提高胞内浓度。 使用能抑制P-gp功能的药物。 抑制MDR1基因的转录和翻译。 对原有的耐药药物进行修饰加工。
2、抑制GSH合成酶
通过谷胱甘肽合成酶抑制剂（一种人工合成的氨基 酸），阻止GSH的合成，从而减少细胞内的谷胱甘肽 ，达到逆转癌细胞对阿霉素、柔红霉素等的耐药性。
免疫与肿瘤
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抗肿瘤药物发展的新趋势——
免疫治疗
开发具有靶向性药物 新剂型的应用 抗肿瘤新靶点的发现 针对肿瘤干细胞的药物研制
16
：
肿瘤免疫学
（tumor immunology)
是研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤的免疫应
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肿瘤免疫治疗的策略：
主动免疫治疗（包括非特异性主动免疫治疗和特异性主 动免疫治疗） 免疫导向疗法（将化学、放射性核素等与针对肿瘤抗原 的McAb偶联，制成所谓的“生物导弹”） 过继性细胞免疫治疗（包括LAK、TIL等） 细胞因子疗法（常用的细胞因子有TNF、 IFN、CSF、白 细胞介素类）。
ABC转运蛋白
P-糖蛋白与MDR GSH依赖性解毒酶系统 多药耐药性相关蛋白 拓扑异构酶与MDR 肺耐药蛋白 其它（膜流动性、TNF）
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P-糖蛋白与MDR
P-糖蛋白位于细胞膜上，本身是一种转运ATP酶。
P-糖蛋白是一种典型的药物外排泵。
研究认为，许多肿瘤细胞的耐药性主要是因为P-糖
蛋白及其编码基因mdr的过度表达，导致与进入细胞质
3、抑制DNA修复相关酶的活性
利用DNA聚合酶抑制剂、拓扑异构酶活性抑制剂来 抑制其活性。
4、基因疗法
是从基因水平上抑制或降低与MDR相关的一种或多 种蛋白基因的转录和翻译来达到治疗的目的。
目前许多药物可以用来逆转肿瘤细胞的MDR，但不 能从根本上解决问题，并且具有一定的不良反应，而 基因治疗具有作用特异、敏感性强、不良反应低等优 点。 比如：通过机体免疫系统的一些细胞因子降低MDR 基因mRNA和P-糖蛋白的表达水平;„„