磺脲类药物应用的回顾与展望
磺脲类降糖药的发展历史
逐步提升 而不良反应不断减少。 因而 ．磺脲类降糖药 目前仍 占据着
进 了１服降糖药的发展。 ３ ：
重要 的位置 ，本文就磺脲类的发展
历史做 一 综述 。
磺 脲类降糖药作用机理的研 究
在 磺 脲 类 降 糖 药 ６ 年 的 发 展 ０ 过 程 中 ，其 降 糖 机 制 亦 不 断 得 以
ｉ 。
’ 磺脲类降糖药的发展历史
南京 中医药 大学附属 医院江苏省 中西 医结合 医院 内分泌科
中圈分类号 关键词 ５７１ ８ 文献标识码 Ａ 文章编号
刘超 王昆
１７— ８９２ １ ）３ ００ — ３ ６２ ２０ （０ ２ — ０６ ０ １
磺脲 类 ．降糖 ．历 史 ：胰岛Ｂ 细胞
分会常委 ，中华医学会内分
泌 学 分会 青年 委 员会 主 任委 员 ，中 华 医学 会 内 分泌 学 分
会 甲状 腺 纽 副 组 长。 《 品 药
分 析 死 亡 原 因发 现 ，这 些 合 ，磺脲 类 药物 可 促进 其 活化 ．引 患者均 死于 低血 糖发作 此 后 ． 起 Ｋ Ｐ 道 关 闭 ，进 而 促使 细 胞 ＡＴ 通 Ｌ ｕ ａｉｒ等对磺胺类抗生素进一 去极化 电压 依赖 型 通道 开 放 、钙 ｏｂｔ ｅ ｅ
Ｇｕ ｄ ｄ ａ ｉ ｇ 专 导 ｉ ｅ Ｒｅ ｄ ｎ 题 读
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大 改进 。
１ ．第一代 磺脲 类 降糖 药
磺胺类抗生素的降糖作用被发现后不久 ，氨磺丁
磺脲类药物临床应用回顾
磺脲类药物临床应用回顾2型糖尿病的治疗面临两方面的挑战，首先是其发病率在全球范围内的迅猛增加，其次是因其发病过程复杂，需要多种治疗方法。
大型临床研究显示，长期慢性高血糖使糖尿病相关慢性并发症的危险性增加，降低血糖可明显延缓或减少糖尿病微/大血管并发症。
在2008年之前，许多国际糖尿病学会，如美国糖尿病协会（ADA）和国际糖尿病联盟（IDF）指南均将磺脲类药物（SUs）作为一线降糖药物。
2004年，我国的发表SUs使用专家共识认为SUs 可作为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药。
然而，2008年ADA和欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合共识首次明确将二甲双胍作为2型糖尿病治疗的一线药物。
尽管如此，由于降糖作用可靠且廉格优价，SUs在2型糖尿病治疗中曾经发挥过不可磨灭的重要作用，并将继续在一定程度上发挥作用。
一磺脲类药物的发现史1942年，法国蒙彼利埃大学医院感染科医生Janbon在应用磺胺药物治疗斑疹伤寒时，偶然发现某些患者可出现严重的低血糖反应，从而开启人们对磺胺药物可能存在降低血糖的化学结构的认识。
随后，第一个SUs，即VK 57 或2254 RP由人工合成，随之进行的动物实验证实SUs具有降低血糖的作用。
1955年，德国Franke及Fuchs发现了具有降低血糖作用的氨磺丁脲（Carbutamide， BZ55），但是因副作用太大而未能获得广泛临床应用。
最终，1956年他们成功合成了成功用于临床2型糖尿病的治疗的第一代SUs，甲苯磺丁脲（Tolbutamide，D860），从此开始了SUs治疗糖尿病的新时代。
1966年以格列本脲为代表的第二代SUs被成功合成，之后格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等被陆续合成，并先后应用于临床治疗2型糖尿病至今。
至上世纪90年代，格列美脲（Glimepiride）的成功研发标志着新一代SUs的诞生，现已广泛地用于2型糖尿病的临床治疗。
二磺脲类药物的作用机制及心血管安全性始于1958年的美国大学糖尿病研究计划（UGDP）于1972年报告了其研究结果，未能证实良好血糖控制可预防或延缓糖尿病并发症的发生，而且发现应用甲苯磺丁脲的强化治疗组患者心血管死亡率较对照组增高。
磺脲类降糖药物的临床应用及进展
维普资讯
内分泌专题
磺脲 类降糖药物 的临床应 用及进展
徐岩 ， 李春 霖（ 解放军总医院 老年内 分泌科， １ ８３ 北京， ０５） ０
摘 要 目的 ： 绍 磺 脲 类 降糖 药物 的 临床 应 用 ， 介 阐明 磺 脲 类 降 糖 药 的 作 用 机 制 和 开 发 现 状 。 方 法 ： 国 内外 相 关文 献 为基 础 进 以
人体外周 葡萄糖 利用 增加 １ ％～ ２ 平均 ２ ％）但也 ０ ５ ％（ ９ ， 有研究 者认为 ， 作用可能继发 于葡萄糖 毒性作用 的 此
２ 药 代动 力学特 点 磺 脲类 降糖 药在结构上都有磺基 、脲酰基以及 两 个辅基 。其 中磺基 和脲酰基 为基本结构 。两个辅基的 不 同形成 了不 同的磺脲 类药物 ， 也决定 了不 同的药物 作用强度 、 作用时间以及代谢 特点（ 见表 １。 ） 这是临床
ｔｃ ｉ 者简介】 徐岩 ， ， 女 硕士研究生 ， 研究方 向： 糖尿病及其慢性并发症方面研究
Ｅ ｍ ｉ ｕ ａ ８＠１ ３ ｏ — ａ ： ｙｎ ２ ６ ． ｒ ｌ Ｘ ｃｎ
中国 药物应用与监测 ２ ７ ０ 年第１ ０ 期 １ ● ｊ ＾
维普资讯
活性增加 ， 后者与分泌颗粒膜上 的 ｖ Ｈ － Ｔ ａｅ 同 — ＋Ａ Ｐ ｓ 协
（ｌ ｕｄｎ ， Ｇｉ ｉｏｅ 糖适平） ｑ 。与第一代磺 脲类药物相 比 ， 第二 代药物与 Ｂ细胞 的选择性结合 能力显著 增强 ， 使用 剂 量较小（ 单位级 由克降至毫克 ）且引发低 血糖 、 ， 粒细胞 减少及 心血管不 良反应率较低 ， 故逐渐取代 第一代磺 脲类 药物 。第三代 药物格列美 脲 （ｌ ｅ ｉｄ） 仅具 Ｇｉ ｐｒ ｅ ｍ ｉ 不 有 刺激餐后胰 岛素分泌 的作用 ， 还有 明确 的改善 胰岛 素 抵抗 的作用 ， 且降糖效果好 ， 仅次于优 降糖 ， 用方 服 便 ， 次／， １ ｄ 提高 了患 者 的顺 应 性 ， 临 床上 应用 日趋 在
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结合的 3H磺脲类 (最大
%100)
80
60
40
20
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 分钟
亚莫利
格列本脲
结合的 3H 磺脲类 (%)
100 80 60 40 20
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟
亚莫利® 格列本脲
胰岛素分泌量 血糖
40
20
0 250 150 508am
临床结果： 取得相似降糖效果，亚莫利的低血糖发生率明显为低
先前优降糖治疗稳定的病人分为亚莫利和优降糖组，为期12个月的 对照研究
10
Mean HbA1c (%) on each visit
8
Amaryl (n=455)
glibenclamide (n=451)
6
Cumulative incidence of Hypoglycaemia
(%)
4
B
2
4
6
8
12
27
2 24
Amaryl (n = 289) Months
21
glibenclamide (n = 288)
18
15
12
9
6
3
0
2 4 6 8 101214 16 20 Time26(week) 35
43
10 52
双盲、长程临床试验证实： 亚莫利降糖效果与优降糖相似但低血糖更少（前者1.7%,后者5%)
• GPI位于细胞膜外层，参与胰 岛素信号传递，GPI-PLC可使 GPI脱落
• 胰岛素和磺脲类都能激活正常 细胞的GPI-PLC
胰岛素抵抗时，胰岛素较难 激活GPI-PLC(EC50 : 1.9 vs. 5.1nM)，而亚莫利仍能激活 (EC50 : 3.1vs.3.5 uM)
董吉祥-解读磺脲
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基础血糖高，降糖幅度大 基础血糖低，降糖幅度小
2.5 2 1.5 1 0.5 0 FBG<8.4 FBG<10.2 空腹血糖分组 FBG>10.2 降幅
潘长玉,等.
格列吡嗪控释片和速释片全天血糖
12 10 8 6 4 2 0
空腹 早餐后2h 午餐前 午餐后２ｈ 晚餐前
瑞易宁低血糖风险小
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控 速 控 速
主要内容
解读磺脲
内分泌科
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历史回顾 特点一览 优化降糖 B细胞保护 心血管安全 小结
历史回顾
� 40 年代，治疗伤寒时发现磺脲(SU)的降糖作用，但对 切除胰腺的狗无降糖作用 � 50年代，SU作为口服降糖药问世，以后新品种、新剂 型陆续出现 � 80年代，发现β细胞膜上磺脲受体(SUR)为ATP敏感的 钾通道的调节亚基 � 90年代，发现人心肌、血管平滑肌细胞上有 SUR-2A, 2B
0
NS
磺脲老特点
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健存B细胞>30% 降糖不分对象： 高中低基础血糖均降 最大风险：低血糖
磺脲新特点
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优化降糖
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降糖作用依赖GS 降糖剂量减少 B细胞选择恢复早相分泌 磺脲与脉冲式分泌 低血糖风险小
瑞易宁优化降糖
瑞易宁降糖依赖 GS
空腹血糖下降幅度 4 3.5 3
安慰剂 低血糖症状（％） 4.8 格列吡嗪控释片 6 P-值 NS
�
�
控释覆盖24小时，有效控制进餐时高血糖，减 少低血糖 按需释放胰岛素，降糖作用依赖血糖水平：进 餐时血糖升高等浓度药物刺激的胰岛素较多， 非进餐时血糖较低等浓度药物刺激的胰岛素释 放较少，故高血糖时降糖强，低血糖时降糖弱
磺脲类药物应用的回顾与展望
治疗达标，全球专家共识
强化控制血糖达标 – 十点建议
1. 将理想的血糖控制目标定义为 A1c<6.5% 2. 每3个月监测一次A1c 3. 积极控制高血糖，血脂紊乱及高血压， 以取得最好的病情控制 4. 将所有新诊断的病人尽可能地推荐到 糖尿病专科
S.Del Prato, et al. Int J Clin Pract, 2005;59(11):1345-1355
磺脲类药物会使胰岛细胞功能进一步恶化吗？ 磺脲类药物会使心血管并发症明显增加吗？
历史上磺胺药物的降糖潜能曾两次被发现
发现伤寒患者在接受磺胺药时发生严 重的低血糖反应
1955年 Franke和Fuchs 1942年 Janbon
在试验一新型改良磺胺时发现该磺胺
药能导致震颤、出汗等低血糖反应
1955-1966年 第一代磺脲降糖药
a-糖苷酶抑制剂
促胰岛素分泌药物
噻唑烷二酮类
磺脲类
格列奈类
双胍类
胰岛素
2型糖尿病联合药物治疗的现状和趋势
• OAD combination therapy
– Glucovance – Avandamet – Avandaryl
• OAD plus insulin
– One shot，one pill
• 糖尿病前期的联合用药
– NAVIGATOR、DREAM
要点
• 口服降糖药物解析
• 2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则 • 磺脲类药物应用的回顾与展望
磺脲类药物应用的回顾与展望
磺脲类药物的发展历史及特性
磺脲类药物的降糖机制 磺脲类药物的疗效及安全性
磺脲类药物与缺血预适应
糖尿病指南中磺脲类药物的地位
磺脲类药物临床应用及解答
用微小模型技术评价胰岛素抵抗和β 用微小模型技术评价胰岛素抵抗和β- 细胞功能
S I :胰岛素敏感性指数; SG :G葡萄糖利用; AUCG: 0-19分曲线下面积 0-19 （1相分泌，胰岛B 细胞分泌功能）; AUCI :20-180分曲线下面积 （胰岛素诱导,胰岛素 抵抗;） G,300mg/kg I0 : 糖注射后2-4分的胰岛 素高峰与基线值之差
UKPDS
2型糖尿病中最大和最长的研究 研究目的:
强化治疗能否预防并发症 各种治疗方法的优缺点 (su, in, met)
β-细胞功能和胰岛素敏感性
From UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
良好血糖控制降低并发症的发生
强化血糖控制导致:
0
12%
Lower
2型糖尿病治疗目的：医生的考虑 型糖尿病治疗目的：
减轻胰岛素抵抗 改善β细胞功能， 改善 细胞功能， 细胞功能 延缓其衰退
改善糖代谢
延缓、减少并发症的发生率、病死率 延缓、减少并发症的发生率、
超越血糖 全面关怀
磺脲类药物的疑问之二： 磺脲类药物的疑问之二：
磺脲类药物将会使胰岛beta细胞 功能进一步恶化吗？ 功能进一步恶化吗？
影响病人坚持治疗的因素分析
治疗费用 低血糖反应 血糖降低的满意度 副作用的严重度和频率 给药的方式和频率 对生活质量的影响
2型糖尿病治疗原则
最小的血胰岛素浓度 最小的影响病人生活的给药方式 最小的低血糖反应发生 最小的对病人要求 最小的增加体重 最小的费用
谢 谢！
*Statistically significant versus metformin and diet (P<0.001)
磺脲类药物在治疗2型糖尿病过程中的应用
磺脲类药物在治疗2型糖尿病过程中的应用摘要】随着医疗水平和医药产业的发展，降糖药的应用对糖尿病的治疗起到了极大的促进作用，但同时药物引发的不良反应及合理应用也成为了在治疗糖尿病的过程中需要关注的现实问题。
本文对磺脲类降糖药的安全性进行了初步阐述，旨在为临床合理用药提供参考。
【关键词】磺脲类药物 2型糖尿病安全性2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种因素共同导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖为主要特征的一种代谢性疾病。
治疗2型糖尿病的药物也随着对此病发病机制、病理生理认识的深入而相继出现。
磺脲类药物是发现最早和使用最广泛的口服降糖药物。
1 磺脲类药物作用机制磺脲类药物主要是通过与β细胞表面特异受体的相互作用，刺激胰岛素分泌，当细胞外液中葡萄糖浓度上升时，β细胞内ATP/ADP比值上升，细胞膜上k+通道关闭，细胞膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流并启动β细胞释放胰岛素。
磺脲类药物和胰岛β细胞膜磺脲类药物受体特异性结合，从而使胰岛素（内源性）以“电脉冲”方式释放到细胞外，产生降血糖的药理效应，可使60%～70%的患者血糖得到较好的控制，使糖化血红蛋白水平降低1%～2%，但空腹血糖较高及重度肥胖症患者疗效不佳。
2 磺脲类药物应用由于磺脲类药物品种众多，各种磺脲类药物的药动学、药效学、不良反应等诸多方面存在差异，因此，必须充分了解各种药物的不同特点，结合患者年龄、病程、肝肾状况等具体情况，选择合适的药物。
甲苯磺丁脲：第一代磺脲类药物，现临床已不常用。
格列本脲（优降糖）：第二代磺脲类药物，也是目前降糖效果最强、作用持续时间最长的一种降糖药物。
优降糖最常见、最严重的副作用是低血糖，严重时可致死。
格列齐特（达美康）：第二代磺脲类药物，降糖作用比较温和，药效持续时间较长。
除了刺激β细胞分泌胰岛素以外，还有降低血液黏稠度，减少血小板聚集性，预防和治疗糖尿病导致血管并发症的作用。
格列吡嗪(美吡哒）：短效磺脲类降糖药物，吸收完全且迅速，最适合餐后血糖居高不下的患者。
磺脲类药物的研发和应用历史
Drugs and Clinic
磺脲类药物的研发和应用历史
刘钰琪，张馨月，童南伟*
四川大学华西医院内分泌代谢科，四川成都 610041 [摘要] 磺脲类药物是最早发现的口服降糖药物。自20世纪五十年代，美国批准第一个磺脲类药物甲苯磺丁脲上市以来，各种磺脲类药物不 断进入临床，用于治疗2型糖尿病。经过60余年的研究和发展，磺脲类药物的有效性和安全性不断提高。目前，国内外指南推荐磺脲类药 物为2型糖尿病的二线或一线替代治疗，因此，磺脲类药物在糖尿病管理中仍具有重要地位。本文就磺脲类药物的研发和应用历史、循证 证据及国内外指南相关推荐作一简要综述。 [关键词] 2型糖尿病；磺脲类药物；研发历史；指南推荐 中图分类号 R587.1 文献标识码 [A] 文章编号 1672-2809(2017)03-0012-04
1 概述 1942 年， 法国蒙彼利埃医学院的医师 M a r c e l Janbon在治疗斑疹伤寒患者时， 发现磺胺类药物能引 起部分患者出现严重的低血糖反应。 同校的药理学家 Loubatieres进一步探索， 通过动物实验发现磺胺类药 物具有胰腺依赖性的降血糖作用。 1954年德国Franke 和 Fu c h s等同样发现磺胺类药物氨磺丁脲能导致震 颤、 出汗等低血糖反应， 这再次提示了磺胺类药物可 能存在降低血糖的化学结构[1]。 随着研究的不断深入和展开， 1956年美国食品药 品监督局(Food and Drug Administration， FDA)批准 了第一个磺脲类药物苯磺丁脲进入临床。 在接下来的 10 年里， 氯磺丙脲、 醋磺己脲、 妥拉磺脲等第一代磺 脲类药物相继上市。 但因第一代磺脲类药物不良反应 大， 不再被推荐用于临床而逐渐退出市场。 1966年， 以 格列本脲为代表的第二代磺脲类药物诞生， 此后格列 吡嗪、 格列齐特、 格列喹酮等陆续进入临床并应用至
磺脲类缓释制剂
关于磺脲类缓释制剂临床应用情况的说明随着对糖尿病及其并发症发病机制的不断研究与认识，许多治疗糖尿病的新型药物不断问世，糖尿病是一种慢性进行性疾病 ,主要表现为高血糖及糖尿。
持续的高血糖会导致许多并发症的产生,如视网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症。
1型DM的研究方向是开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。
2型DM应以改善胰岛素抵抗(IR)和保护胰岛β细胞功能为主，除胰岛素外临床常用药物有双胍类、磺酰脲类、列奈类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂等。
近年来，随着对糖尿病基础理论研究的深入和分子生物学的进展，人们对于糖尿病的发病机制有了新的认识，并研发了众多新型糖尿病药物，为糖尿病的治疗提供更多选择。
磺脲类药物是2型糖尿病的主要口服降糖药物，全球长时间及广泛的临床应用与临床研究均证实，无论是单独用药还是联合用药，磺脲类药物远期安全性好、疗效明确，是有充分循证医学证据的核心治疗药物。
它的作用机制为：通过与β-细胞表面特异受体的相互作用，刺激胰岛素分泌，当细胞外液中葡萄糖浓度上升时，胰岛β-细胞内ATP／ADP比值上升，细胞膜上K+通道关闭，细胞膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流并启动胰岛素β-细胞释放胰岛素。
磺脲类药物和胰○分就是K-内流通道，从而使胰岛素(内源性)以“电脉冲”方式释放到细胞外，产生降血糖的药理效应，可使60％一70％的病人得到较好的控制血糖，使糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低1％～2％。
第一代磺脲类药物主要有甲磺丁脲、氯磺丙脲等，而后者作用时间长和低血糖风险大已少用；第二代磺脲类药物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等，作用优于第一代。
格列本脲较易发生低血糖反应，对于年龄较大(>60岁)和肾损害的患者应避免使用，格列吡嗪缓释剂服药次数少，不经肾脏排泄，对轻度肾损害较佳，顺应性亦佳。
使用此类药物应先从小剂量开始，餐前30分钟服用，低血糖是此类药物的主要不良反应，在使用中应注意防止发生。
磺脲类降糖药
缺血预适应现象
磺脲药物对SU受体的选择性
磺脲类药物受体存在的部位
SUR1心脏
SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌
From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.
缺血和缺氧状态下开 放
缺血和缺氧状态下开 放
1. 减少心肌耗能 2. 潜在心律失常
缺血预适应
血管扩张
Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.
From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.
O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.
KATP的结构
KATP的结构
KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功 能单位，即（SURx/Kir6. x）×4
无选择性结合：如格列本脲和格列美脲 高选择性结合：如格列齐特、甲苯磺丁脲
磺脲类药物
磺脲类药物发展史摘要：磺脲类药物是发明最早、使用最广的降糖药，主要通过促进胰岛素分泌而发挥作用，本文通过对磺脲类药物的发展历程的回顾和临床应用和不良反应的思考以及对药物新的发展进程关注，使我们对磺脲类药物有专业性及深入性的认识。
（一）发展历史1942年，法国内科医生Janbon用一种磺胺抗菌药治疗伤寒病患者时，发现病人有低血糖反应，于是联合药理学专家对此展开了研究，证实磺脲类药物能通过胰腺发挥降糖作用。
1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类衍生物——对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改动。
1956年，推出了第一代磺脲类降糖药——甲磺丁脲，又称D-860，并用于临床治疗。
在其后至今的半个世纪里，科学工作者不断探索研究，进行了无数次的试验和改进，相继研制开发出第二代、第三代磺脲类药物。
（二）作用机制磺脲类药物主要降糖作用机制是刺激胰岛素分泌，通过与胰岛B细胞上的受体结合，经过一系列反应，使胰岛素释放。
近代磺脲类药物体外实验研究发现，磺脲类药物不仅在胰内起作用，还有许多胰外降糖作用，如增加胰岛素对肌肉和脂肪组织碳水化合物转运的作用；加强胰岛素介导的肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用；加强肝脏胰岛-素的作用，抑制肝糖产生；减少胰岛素在肝脏中的降解等。
这些胰外作用机制可增加外周组织摄取葡萄糖，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，有利于改善患者的胰岛素抵抗和降低空腹高血糖。
（三）临床应用通过广泛的临床实践，磺脲类药物的应用不断有新发现。
第一代：上个世纪50年代开始用于临床，有甲磺丁脲(D－860)和氯磺丙脲等。
但目前临床已很少选用。
第二代：上个世纪60年代开始用于临床，包括格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等。
格列苯脲(优降糖)：降糖作用为D-860的200倍，在口服降糖药中最强。
每片为2．5毫克，一般用量为每日2．5～10毫克，每日最大量一般不超过10毫克。
磺脲类药物
磺脲类药物发展史摘要：磺脲类药物是发明最早、使用最广的降糖药，主要通过促进胰岛素分泌而发挥作用，本文通过对磺脲类药物的发展历程的回顾和临床应用和不良反应的思考以及对药物新的发展进程关注，使我们对磺脲类药物有专业性及深入性的认识。
（一）发展历史1942年，法国内科医生Janbon用一种磺胺抗菌药治疗伤寒病患者时，发现病人有低血糖反应，于是联合药理学专家对此展开了研究，证实磺脲类药物能通过胰腺发挥降糖作用。
1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类衍生物——对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改动。
1956年，推出了第一代磺脲类降糖药——甲磺丁脲，又称D-860，并用于临床治疗。
在其后至今的半个世纪里，科学工作者不断探索研究，进行了无数次的试验和改进，相继研制开发出第二代、第三代磺脲类药物。
（二）作用机制磺脲类药物主要降糖作用机制是刺激胰岛素分泌，通过与胰岛B细胞上的受体结合，经过一系列反应，使胰岛素释放。
近代磺脲类药物体外实验研究发现，磺脲类药物不仅在胰内起作用，还有许多胰外降糖作用，如增加胰岛素对肌肉和脂肪组织碳水化合物转运的作用；加强胰岛素介导的肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用；加强肝脏胰岛-素的作用，抑制肝糖产生；减少胰岛素在肝脏中的降解等。
这些胰外作用机制可增加外周组织摄取葡萄糖，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性，有利于改善患者的胰岛素抵抗和降低空腹高血糖。
（三）临床应用通过广泛的临床实践，磺脲类药物的应用不断有新发现。
第一代：上个世纪50年代开始用于临床，有甲磺丁脲(D－860)和氯磺丙脲等。
但目前临床已很少选用。
第二代：上个世纪60年代开始用于临床，包括格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等。
格列苯脲(优降糖)：降糖作用为D-860的200倍，在口服降糖药中最强。
每片为2．5毫克，一般用量为每日2．5～10毫克，每日最大量一般不超过10毫克。
医学课件磺脲类药物的临床应用2010年
统醛某赂独而擦秒泥拙牌画亭侯携怯靠恶尉戳瘤羌诱李嘉酗斋掷酝咎辙垄磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年
亚莫利®: 唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类
多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成3组(每组15位患者)，使用亚莫利® ，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。
(3) Dills DG et al. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 1996;28:426-9
格列本脲2.5－20mg/天 (n =288)
格列奈类
1-1.5
口服降糖药降糖效力比较 （2008 ADA/EASD共识更新版）
磺脲类的降糖效力最强
中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.
改址关搅硼碰伎踪阎坊灾伴铸懒驳矛蔓姬忽坝肃赚械闽何侈铣管境桓贰壕磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年
中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.
B 2 4 6 8 10 12 Months
10 8 6 4 2
Mean HbA1c (%) on each visit
Cumulative incidence of Hypoglycaemia (%)
0
2
4
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Time (week)
8
10
12
14
16
20
26
35
43
52
Amaryl (n = 289) glibenclamide (n = 288)
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磺脲类药物治疗 不同经济状态的人应该使用不同类型的胰岛素 和注射方式
要点
• 口服降糖药物解析 • 2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则 • 磺脲类药物应用的回顾与展望
2型糖尿病自然病程
肥胖
350 300 250
GLP-1 类似物，DPP-IV抑制剂 PPAR双靶点(g、a)制剂 胰淀素类似物---普兰林肽（Pramlintide） 吸入胰岛素
促胰岛素分泌/释放剂
促胰岛素分泌/释放剂 磺酰脲类 格列奈类
磺脲类新品种、新剂型、新认识
• 格列齐特，缓释剂 格列吡嗪，控释剂 格列美脲
• 磺脲类受体(SUR)结合位点的差别 结合及解离速度的差别
– HbA1c控制在7%以下病例
A(%)
B(%) C(%)
3年
50
47
44
6年
34
37
34
9年
24
28
13
UKPDS：2型糖尿病治疗的经验
• UKPDS－单一药物长程治疗的效果
–磺脲类、胰岛素、二甲双胍 –第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白
(HbA1c)下降显著 –以后FPG、HbA1c逐年回升 –至第6年回复到开始治疗前水平
a-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖
• 抑制a-糖苷酶，延缓单糖吸收 • 减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症 • 减少餐后胰岛素分泌；节省胰岛素/减轻β细胞负担 • 单独应用或联合用药可保持降糖作用 • 单独应用不引起低血糖 • 不增加体重
不同口服降糖药的总结
作用特点
降 糖
磺酰脲类
降低空腹血 糖为主
+++
格列奈类
体重 LDL-C sdLDL-C HDL-C TG FFA 高血压 PAI-1 CRP
TZD
↑ ↓ ↓ ↑ 或↓ ↓ ↓ ↓ ↓
二甲双胍 ↓ 或↓
↓ ↓
促胰岛素 分泌剂 ↑
↓
a-糖苷酶 抑制剂
或↓ 或↓ 或↑ 或↓
↓
↓
↓
↓
↓
IDF2型糖尿病指南：胰岛素
• 当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标 时，应开始胰岛素治疗；
血糖
200 150
(mg/dL) 100
50
250
200
相对功能 150
(%)
100 50
0
糖尿病诊断
餐后 血糖
-10 -5 0 5 10
糖尿病病史（年）
未控制的高血糖
空腹血糖
胰岛素抵抗 胰岛素水平
大血微管血并管并发发症症
15 20 25 30
Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota
Control To Goal
Consensus Recommendations on Management Strategy
治疗达标，全球专家共识
强化控制血糖达标 – 十点建议
1. 将理想的血糖控制目标定义为 A1c<6.5%
2. 每3个月监测一次A1c 3. 积极控制高血糖，血脂紊乱及高血压，
磺脲类药物应用的回顾与展望
上海交通大学附属第一人民医院内分泌科 彭永德 MD, PhD
要点
• 口服降糖药物解析 • 2型糖尿病的药物联合治疗要求和原则 • 磺脲类药物应用的回顾与展望
降血糖药物按作用机制分类
• 胰岛素及类似物 • 磺脲类、格列奈类 • 二甲双胍
a-糖苷酶抑制剂 • 格列酮类
比较成熟的新型降糖药
起效迅速, 降低PBG
++
降低体重; 二甲双胍 不引起低血 ++
糖
不良反应
低血糖 体重增加
低血糖 体重增加 胃肠道不适 偶有乳酸酸 中毒
对心血管系统的影响
治疗评价
第一、二代对心血管 无明显收益(甚至有 害)；第三代可能有益
非肥胖2型糖尿 病一线药物
缺乏大型相关研究
非肥胖2型糖尿 病一线药物
UKPDS证实减少心血 肥胖2型糖尿病
–作用更快，持续时间更短 –恢复餐后早期胰岛素分泌 –更符合生理性
• 控制餐后高血糖的效果好 低血糖发生率较低
• β细胞选择性较强 • 对肝肾功能影响较少
促胰岛素分泌/释放剂的选择原则
皆作用于KATP钾通道 应用时只选其中一个品种，必要时可换品种 不合用2种磺脲 2种格列奈或磺脲＋格列奈类 如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点
• 不同组织SUR结合的选择性 • 对心血管潜在不良影响的差别
磺脲类新品种、新剂型、新认识
• 节省胰岛素效果 在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少
• 对体重的作用小 • 重度低血糖的发生率较少 • 降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释
放的作用
格列奈类 促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈
• 作用机制：关闭KATP通道 • 与磺脲类差别
UKPDS:超重糖尿病患者HbA1c的变化
HbA1c (%)
9
常规饮食治疗
格列苯脲
8
二甲双胍
胰岛素
氯磺丙脲
7
6 - 0.25 0
2
4
6
年
8
10
UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-65
UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效
• 单用格列本脲、氯磺丙脲(A组)、胰岛素(B组)、 二甲双胍(肥胖)(C组)
格列酮类：罗格列酮、匹格列酮
• 通过激活PPARg调控多种与糖、脂代谢等有关基因转 录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性 (主要 肌肉、脂肪组织，次要肝脏)
• 降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素 • 降糖作用可维持2～3年不减弱，细胞功能2～3年内
不下降，反有上升 • 改善血脂谱，明显降血FFA作用，可改善脂毒性 • 多项指标提示有潜在器官保护作用
主要改善胰岛素抵抗的药物
胰岛素增敏剂 双胍类 格列酮类
作用机制及重点有别 二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出 格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性
此二类药联合应用明显强于单用其中一类
二甲双胍
• 以抑制肝糖输出为主 • 降低空腹及餐后血糖作用均有作用 • 对血脂谱也有改善 • 不刺激胰岛素分泌 • 单用甚少引起低血糖 • 降低PAI-1等炎症指标 • 有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著
管死亡
一线药物
噻唑烷二 酮类
改善胰糖苷酶 抑制剂
降低PBG; 改善心血管 危险因子
++
肝脏损害、 液体瀦留、 水肿、体重 增加
胃肠道不适
可改善临床指标；但 缺乏对临床终点的研 究
肥胖2型糖尿病 一线药物
降低IGT和2型糖尿病 的任一心血管事件发 病危险
降低餐后血糖
口服降糖药物的代谢效应