美沙拉嗪的合成概论

题目：美沙拉嗪的制备和工艺条件的考察
学生：李忠莉
学号：201004040205
院（系）：生命科学与工程学院
专业：制药
指导教师：常相娜
20013 年 3 月 11 日
题目：美沙拉嗪的制备和工艺条件的考察
一、美沙拉嗪的背景资料
1、1美沙拉嗪的简单介绍
别名：马拉沙嗪
化学名：5-氨基水杨酸
化学结构
外文名（含商品名及制剂名）;Mesalamine ，5-Amino Salicylic Acid 药理作用及用途：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。

对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。

用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病(Crohn's Disease)。

不良反应：可能出现轻度的胃部不适。

①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。

②肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。

③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。

④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。

美沙拉嗪为类白色、灰白色至微红色的结晶性粉末，无臭，无味，遇光色渐变深。

在水中极微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中不溶，在稀碱溶液和稀酸溶液中溶解。

1、2行业行情：
溃疡性结肠炎是（Ulcerative colities，UC）是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠慢性非特异性的炎症性肠病。

柳氮磺胺吡啶（SASP）是治疗溃肠性结肠炎的有效药物，柳氮磺胺吡啶在结肠部位被特有的细菌断裂其偶氮键，释放出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸。

1977年Azad Khan等发现5-氨基水杨酸是治疗溃肠性结肠炎的活性部分。

5-氨基水杨酸口服后迅速由小肠吸收，经酰化后由尿排出，大部分不能到达结肠部分，为了临床的需要，研究出了一系列到达结肠才能释放出5-氨基水杨酸的剂型，同时也设计出了一系列的前体药物，这些前体药物的偶氮键在结肠部位被特有的细菌断裂，释放出5-氨基水杨酸而发挥药效。

美沙拉嗪是治疗UC 的新型药物，主要是通过抑制白三烯、前列腺素 E 及自由基的产生而发挥抗炎作用。

这类药物的优点主要在于较SASP 有更大的耐受性，不良反应发生率仅相当于SASP 的50％。

约80％对SASP 不耐受的患者能使用美沙拉嗪。

美沙拉嗪由瑞典Pharmacia AB公司开发，1985年，由英国Tillots Labs公司生产上市，目前已经有许多国家生产和使用。

国内一项纳入340 例患者的临床研究的结果显示，美沙拉嗪在疗效上优于安慰剂，而国外的另一项研究提示其复发率较高。

另
外，美沙拉嗪应用的剂量、时间、剂型等方面还存在某些争议1、3生产工艺的沿革与对比
1、3、1合成路线
1）.在超声波作用下以邻羟基苯甲酸钠为原料合成5- 胺基- 2- 羟基苯甲酸
2）.水杨酸经硝化、还原制得5- 胺基- 2- 羟基苯甲酸
本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。

3）、采用硝酸和浓硫酸混合硝化, 然后还原合成美沙拉嗪。

总产率为39. 2 % , 能进行工业规模生产且便于精制, 具有应用价值。

4）.对氨基苯酚与C02进行羧基化反应，一步合成美沙拉嗪。

此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。

5）.苯胺经重氮化，偶合，还原制得美沙拉嗪。

本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅为60．5％(以水杨酸计)。

1、3、2．原料、试剂的理化性质
水杨酸
物理性质
外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。

CAS号：69-72-7 pH：2.4（饱和水溶液）熔点(℃)：160 相对密度（水=1）：1.44 相对蒸气密度（空气=1）：4.8 分子式：C7H6O₃分子量：138 饱和蒸气压(kPa)：0.17(114℃) 闪点(℃)：157 引燃温度(℃)：540 溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。

水中溶解度：0.22（g/100ml）
化学性质
常温下稳定。

急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。

具有部分酸的通性。

[
硝酸
物理性质
纯硝酸为无色、容易挥发的液体，沸点约为83 °C，凝固点约为-42 °C，密度为1.51g/ml。

可以与水以任意比混溶。

浓硝酸因溶有NO2而显棕红色，也会挥发出棕红色的NO2。

一般的浓硝酸指的是16mol/L的HNO3水溶液，密度为1.42g/ml。

化学性质
具有很强的酸性,一般情况下认为硝酸的水溶液是完全电离的。

硫酸NO2+，这是硝化反应能进行的本质。

纯硝酸可以发生自偶电离：2HNO3<==>H2O+NO2++NO3-
硝酸的水溶液无论浓稀均具强氧化性及腐蚀性，溶液越浓其氧化性越强。

冰醋酸
物理性质
乙酸在常温下是一种有强烈刺激性酸味的无色液体。

乙酸的熔点为16.6℃（289.6 K）。

沸点117.9℃（391.2 K）。

相对密度1.05，闪点39℃，爆炸极限4%～17%（体积）。

纯的乙酸在低于熔点时会冻结成冰状晶体，所以无水乙酸又称为冰醋酸。

乙酸易溶于水和乙醇，其水溶液呈弱酸性。

乙酸盐也易溶于水。

化学性质
酸性
羧酸中，例如乙酸，的羧基氢原子能够部分电离变为氢离子（质子）而释放出来，导致羧酸的酸性。

乙酸在水溶液中是一元弱酸，酸度系数为4.8，pK a=4.75（25℃），浓度为1mol/L的醋酸溶液（类似于家用醋的浓度）的pH为2.4，也就是说仅有0.4%的醋酸分子是解离的。

乙酸的酸性促使它还可以与碳酸钠、氢氧化铜、苯酚钠等物质反应。

浓盐酸
物理性质
（1）组成：是氯化氢的水溶液（混合物）（2）纯盐酸是无色透明的液体，工业盐酸因含杂质，而显黄色（3）浓盐酸有挥发性，挥发出氯化氢气体，跟空气中的水蒸汽重新结合成盐酸的小液滴（即白雾），挥发后质量变小。

化学性质
1.能跟酸碱指示剂起作用显示不同的颜色（化学变化）。

石蕊试液遇酸（如盐酸）变成红色，酚酞试液遇酸（如盐酸）不变色。

石蕊试液遇碱溶液变蓝色，酚酞试液遇碱溶液变红色。

2.能跟活泼或较活泼金属（镁、铝、锌、铁等）发生置换反应产生氢气。

3.能跟金属氧化物反应生成盐和水。

4.能跟碱反应生成盐和水
5.能跟盐反应生成新的酸和盐
浓硫酸
理化特性
外观与性
纯品为无色透明油状液体，无臭。

状：
熔点(℃)：10.5 相对密度(水=1)： 1.83 沸点(℃)：330.0 相对蒸气密度(空气 3.4
=1)：
分子式：H2SO4分子量：98.08 溶解性：与水混溶。

氨水
物化性质
外观与性状：无色透明液体，有强烈的刺激性臭味。

相对密度（水=1）：0.91 分子式：NH3·H2O 分子量：35.05 饱和蒸气压(kPa)：1.59(20℃) 爆炸上限%(V/V)：25.0 爆炸下限%(V/V)：16.0 溶解性：溶于水，醇。

含氨28%～29%，密度0.9g/cm3。

含氨越多，密度越小，最浓的氨水含氨35.28%，密度0.88g/cm3。

工业氨水是含氨25%～28%的水溶液，氨水中仅有一小部分氨分子与水反应形成铵离子和氢氧根离子，即氢氧化铵，是仅存在于氨水中的弱碱。

氨水凝固点一77℃。

与酸中和反应产生热。

有燃烧爆炸危险。

有毒，对眼、鼻、皮肤有刺激性和腐蚀性，能使人窒息，空气中最高容许浓度30mg/m3。

比热容为4.3×10³J/kg·℃﹙10%的氨水）
1、3、3．选定的合成工艺
1）.合成路线：
2）.实验仪器与试剂
a)仪器：锥形瓶250ml 搅拌器温度计三口烧瓶水浴锅布氏
漏斗长颈漏斗恒压滴液漏斗胶头滴管烧杯（500 ml，250 ml各一个，50 ml两个）电热套抽滤瓶量筒（10ml，50ml 各一个） PH试纸（一包）滤纸玻璃棒两根回流冷凝管乳胶管玻璃管弯形干燥管玻璃塞橡胶塞大小烧杯各一个5ml的滴定管洗耳球抽滤泵
b)试剂：水杨酸浓硝酸冰醋酸铁粉浓盐酸氢氧化钠浓硫
酸活性炭15%氨水保险粉
c)装置图
3）. 实验步骤
○1水杨酸的硝化
在装有冷凝器附有空气导管，安全瓶及碱性吸收池）温度计和滴液漏斗的三口瓶中，加入水杨酸14g（0.1mol），水30ml 3ml 冰醋酸，电磁搅拌下于70摄氏度下缓缓滴加70%浓硝酸12ml，控制温度在70~80摄氏度之间保温反应1h。

倒入150ml冰水中，放置1h后抽滤。

用水洗涤滤渣，得粗品。

取粗品加水150ml，加热至沸腾，待全部溶解，热抽滤。

滤液充分冷却，抽滤，得浅黄色结晶。

mp227-230℃
○25-硝基-2-羟基苯甲酸的还原
在装有电动搅拌器，冷凝管及温度计的250ml三口烧瓶中加入60ml水，加热至60摄氏度以上，加浓盐酸4.2ml，铁粉4g（0.07mol），加热至沸腾。

交替加入铁粉6g（0.11mol）和制得的5-硝基-2-羟基苯甲酸10g(0.56mol)，保温搅拌1h。

待反应完全，降温至80摄氏度，用40%氢氧化钠调节PH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液。

加入1.3g保险粉，搅拌，抽滤，取滤液用40%硫酸调节PH至2-3，析出固体，过滤干燥，得固体粗品。

向粗品中加水100ml，浓硫酸4.5ml 和少量的活性炭，加热回流10分钟，趁热抽滤，冷却，滤液用15%氨水调至PH=2-3，析出固体，过滤，水洗，干燥，得精品。

（mp274-280℃）（1）确定工艺的影响因素、水平
据文献中实验描述，可确定出工艺的三个影响因素：温度、原料配比（水杨酸的硝化）、反应时间
（2）因素水平表
（3）正交试验表
正交表
正交方案试验表
四．反应技术
硝化反应技术催化剂在药物合成中的应用还原反应技术
五．美沙拉嗪的定性与定量分析
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元素分析: 实验值C54. 57%、H4. 70%、N9. 11%( 理论计算值C 54. 90%、H4. 58%、N9. 15%、O31. 37%) 。

UVKmax ( 溶剂甲醇) : 302nm、223nm( 苯环B带) 。

IRKcm-1: 3400( 羧基O-H键) 、2700、2500( 胺基N-H键) 、1630( 羧基C=O 键) 、1570、1470( 苯环C=C键) 、1320( 苯酚C-O键) 、850 ( 苯环相邻氢原子) 。

H-NMRDppm: 6. 00( s) ( 羟基和氨盐质子峰, 重水交换时消失) 、6. 68～6. 72 ( m) 、6. 87～6. 93( m) 、7. 17～7. 19 ( m) ( 以上皆为苯环质子峰) 。

C-NMRDppm: 114. 65、116. 84、117. 17、124. 05、134. 96、155. 27( 以上皆为苯
环碳原子峰) 、171. 78( 羧基碳原子峰) 。

MS( m/ e) : 153( 分子离子峰, 相对丰
度57. 7) 、135( 分子离子脱H2O碎片离子峰, 相对丰度87. 9) 、107( 135离子
脱CO碎片离子峰, 相对丰度68. 1) 、79( 107离子脱CO碎片离子峰, 基峰) 。

经解析, 确证本品结构无误。

六．参考文献
1吕竹芬, 谭载友, 张蜀等. 中国现代应用药学杂志,2000, 17( 6) : 461~ 463
2姚立新, 谭载友, 张蜀等. 中国药科大学学报, 2000, 31( 6) : 429~ 433
3 张蜀, 易军, 谭载友等. 中国医院药学杂志, 2001, 21( 3) :
139~ 141
4 朱锦江. 中国医药工业杂志, 1991, 22( 7) : 295
5 陆涛, 尤启冬. 现代应用药学, 1994, 11( 1) : 32
6 董存智, 陈立国, 陈明东. 亚甲紫分光光度法测定微量亚硝
酸根〔J〕. 分析化学, 1999, 27 ( 8) : 930 - 932
7 董存智, 陈立国, 桂发勇. 天青1 吸光光度法测定微量亚硝
酸根〔J〕. 理化检验- 化学分册, 1999, 35( 6) : 260
8 《水和废水检测分析方法指南》编委会. 水和废水检测分析方
法指南〔M〕. 北京: 中国环境科学出版社, 1990
9 张宣, 孙逊, 张志荣. 5 氨基水杨酸结肠定位释药包膜片的研
制〔J〕. 中国医院药学杂志, 2001, 21( 6) : 323
10 李伟, 程传玲, 徐桂清. 美沙拉秦中有机杂质的探讨〔J〕. 中国医药工业杂志, 2002, 33 ( 11) : 554 - 557
11 董玲, 沈锡中. 免疫抑制剂与炎性肠病〔J〕. 世界临床药物, 2003, 24( 10 ): 597- 600
12 王效山、王健制药工艺学，2004，7.。