美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读
溶出度（释放度）检测方法建立及验证标准操作规程.doc
溶出度（释放度）检测方法建立及验证标准操作规程1.目的为保证检测工作的可靠性和可重现性，在未知样品的检测前必须对检测方法进行验证以证明所采用的检测方法适合于相应的检测要求。
2 •范围建立药品质量标准吋、药詁生产工艺变更吋、制剂组分发生变更吋、原分析方法修订时均应进行溶出度或释放度测定的方法学的验证。
3.责任人检测员、项目负责人、各级项目经理：要求系统、全面验证含量测定方法并记录整理验证数据。
4.程序4.1验证内容（以下为溶出度验证方法，释放度具体详见化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则。
）溶出度系指约物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。
它是评价药物制剂质量的一个重要指标。
一个完整的溶出度方法验证主妾包括以下内容：（1）溶出介质及介质休积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。
4.2验证方法（-）溶出度测定方法的选择溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。
根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、O.lmol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3〜8为主）。
对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如I •二烷基硫酸钠等。
检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。
应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500〜1000ml,小杯法（第三法）常用体积为100〜250ml。
部分品种为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，可采用低于上述限度范围的溶剂。
（2）介质、方法、转速的选择一般根据溶出曲线测定结果确定。
部分资料简单-地通过比较主药在各溶剂屮的溶解度来选择溶出介质，我们认为相同的溶剂可能会导致对不同制剂溶出行为的差异，且工艺的选择、辅料的加入能改变主约在不同溶剂屮的溶解行为，故仅考虑溶解度是不适合的；部分资料根据单点测定结果进行方法和转速选择，如盐酸左旋多巴甲酯片屮报资料中采用篮法lOOrpm和桨法75rpm比较，结果45min溶出均大于95%,故选择桨法75rpm测定溶出度, 单点测定不能很好区分不同处方和生产工艺的溶出情况，也影响溶出拐点的确定，故不合适；考虑今后大生产工艺，中报单位确定溶出度检查方法中常采用高转速或延长取样时间，取样时间与溶出曲线的拐点位置相距较远，导致溶出度测定区分能力不明显，溶出度取样时间常选择溶出曲线的拐点处后推10〜20分钟, 如果时间较长或太短，可通过适当提高或减低转速等手段重新测定溶出曲线。
溶出度检查法美国药典USP-711
溶出度检查法美国药典USP-711<711> DISSOLUTION溶出度(USP39-NF34 Page 540) General chapter Dissolution <711> is being harmonized with the corresponding texts of the European Pharmacopoeia and/or the Japanese Pharmacopoeia. These pharmacopeias have undertaken to not make any unilateral change to this harmonized chapter.通则<711>溶出度与欧盟药典和日本药典中的相应部分相统一。
这三部药典承诺不做单方面的修改。
Portions of the present general chapter text that are national USP text, and therefore not part of the harmonized text, are marked with symbols to specify this fact.本章中的部分文字为本国USP内容，并没有与其他药典统一。
此部分以（）标注。
This test is provided to determine compliance with the dissolution requirements where stated in the individual monograph for dosage forms administered orally. In this general chapter, a dosage unit is defined as 1 tablet or 1 capsule or the amount specified. Of the types of apparatus designs described herein, use the one specified in the individual monograph. Where the label states that an article is enteric coated and a dissolution or disintegration test does not specifically state that it is to be applied to delayed-release articles and is included in the individual monograph, the procedure and interpretation given for Delayed-Release Dosage Forms are applied, unless otherwise specified in the individual monograph.本测试用于检测药品口服制剂的溶出度是否符合各论中的规定。
美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读
小结
➢注重实操，关注细节。 ➢认真验证，数据为优。 ➢逻辑缜密，有理有节。 ➢宽容有度，得心应手。
重点关注
1、溶出的目的 2、造成溶出差异的因素
➢ 样品（是我们想知道，想找出的） ➢ 试验（是不想要的，应降到最低）
3、目测检视 4、方法学验证
谢谢！
溶出度与释放度的方法学验证
准确度
溶液稳 定性
专属性
验证 项目
耐用性
线性范 围
精密度
测定方法与验证-方法学验证
专属性
胶囊
辅料与其他 活性成分
沉降篮
干扰来自何方？如何除去干扰？
测定方法与验证-方法学验证
专属性应注意的问题
• 空白包括：其他活性成分（复方制剂中）、 辅料、包衣、油墨、沉降篮、胶囊壳、装 置（桨、杆、篮）等。
自动取 样
对比验证 内容
试验设计
取样应注意的问题
➢ 手动取样与自动取样要进行比较验证 ➢ 自动取样应注意日常性能检查和维护 ➢ 自动取样的装置要注意对溶出杯中流体力学的
干扰。 ➢ 自动取样的验证还包括：
残留药物的扣减 药物的吸附 洗涤或循环洗涤
试验设计
滤膜吸附及验证
滤过与离心
滤膜吸附的考察
滤膜吸附的验证
美国药典溶出度试验 方法的建立与验证指
导原则的解读
2017.6.30
涵盖内容
▪ 总体评价 ▪ 溶出介质 ▪ 溶出仪器 ▪ 实验设计 ▪ 测定方法与验证
总体评价
限度 范围
区分 力
总体 评价
稳定 性
变异 范围
总体评价-限度
▪ 限度范围应考虑的问题
1、多批次的考量 2、具有代表性 3、具有针对性（针对重点药品） 4、考虑样品的稳定性
(最新整理)USP-1092-溶出度试验的开发和验证(中英文对照版)
（1092）(完整)USP-1092-溶出度试验的开发和验证(中英文对照版)（1093）（1094）（1095）编辑整理：（1096）（1097）（1098）（1099）（1100）尊敬的读者朋友们：（1101）这里是精品文档编辑中心，本文档内容是由我和我的同事精心编辑整理后发布的，发布之前我们对文中内容进行仔细校对，但是难免会有疏漏的地方，但是任然希望（(完整)USP-1092-溶出度试验的开发和验证(中英文对照版)）的内容能够给您的工作和学习带来便利。
同时也真诚的希望收到您的建议和反馈，这将是我们进步的源泉，前进的动力。
（1102）本文可编辑可修改，如果觉得对您有帮助请收藏以便随时查阅，最后祝您生活愉快业绩进步，以下为(完整)USP-1092-溶出度试验的开发和验证(中英文对照版)的全部内容。
（1103）（1104）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】INTRODUCTION前言Purpose目的The Dissolution Procedure： Developmentand Validation <1092〉 provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures。
It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate— and modified-release solid oral dosage forms。
fda 溶出度指导原则
fda 溶出度指导原则溶出度是指药物从片剂、胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。
溶出度是评价药品质量的重要指标之一，也是FDA进行药品审评的重要内容之一。
本指导原则旨在提供关于溶出度试验的基本原则和方法，以确保药品的质量和安全性。
溶出度试验的目的溶出度试验的主要目的是评估药品在体内吸收的有效性和安全性。
通过溶出度试验，可以了解药物在体内的释放行为，预测药物的生物利用度和药效学性质。
此外，溶出度试验还可以用于比较不同制剂的差异，以确保药品的质量和稳定性。
溶出度试验的方法1. 仪器：使用符合标准的溶出度测定仪，能够准确地测量药物的溶出度。
2. 溶剂：使用规定的溶剂，如水、缓冲液或模拟胃液等。
3. 样品：取适量的药品制剂，按照规定的条件进行试验。
4. 试验条件：试验条件应符合药品审评的相关规定，如转速、温度、介质等。
5. 分析方法：使用合适的方法对药物进行分析，如高效液相色谱法、紫外可见分光光度法等。
溶出度试验的结果分析1. 数据处理：对试验数据进行处理和分析，计算药物的溶出度数据。
2. 结果评估：根据溶出度数据评估药品的质量和安全性。
如果药物的溶出度不符合规定，需要对生产工艺进行调整或改进。
3. 文件记录：对试验过程和结果进行详细记录，并整理成完整的报告，以便于药品审评和管理。
溶出度试验的注意事项1. 试验前应对仪器进行校准和维护，确保设备的准确性和可靠性。
2. 严格遵守试验条件，不得随意更改或调整。
3. 在试验过程中应注意观察和记录异常情况，及时进行处理和报告。
4. 试验结束后应对样品进行妥善处理和保存，以便于后续分析和研究。
溶出度试验是评价药品质量的重要方法之一，对于确保药品的安全性和有效性具有重要意义。
本指导原则提供了关于溶出度试验的基本原则和方法，旨在帮助制药企业进行药品研发和质量控制。
在进行溶出度试验时，应遵守相关法规和指导原则，确保试验的准确性和可靠性。
同时，应关注试验过程中的细节和注意事项，确保试验结果的准确性和可重复性。
USP-1092-溶出度试验的开发和验证(中英文对照版)
（1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】INTRODUCTION前言Purpose目的The Dissolution Procedure: Developmentand Validation<1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- and modified-release solid oral dosage forms.溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。
本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。
Scope范围Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified.<1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。
溶出度检查法美国药典USP-711
<711> DISSOLUTION溶出度<USP39-NF34 Page540> General chapter Dissolution <711> is being harmonized with the corresponding texts of the European Pharmacopoeia and/or the Japanese Pharmacopoeia. These pharmacopeias have undertaken to not make any unilateral change to this harmonized chapter.通则<711>溶出度与欧盟药典和日本药典中的相应部分相统一.这三部药典承诺不做单方面的修改.Portions of the present general chapter text that are national USP text, and therefore not part of the harmonized text, are marked with symbols to specify this fact.本章中的部分文字为本国USP内容,并没有与其他药典统一.此部分以〔〕标注.This test is provided to determine pliance with the dissolution requirements where stated in the individual monograph for dosage forms administered orally. In this general chapter, a dosage unit is defined as 1 tablet or 1 capsule or the amount specified. Of the types of apparatus designs described herein, use the one specified in the individual monograph. Where the label states that an article is enteric coated and a dissolution or disintegration test does not specifically state that it is to be applied to delayed-release articles and is included in the individual monograph, the procedure and interpretation given for Delayed-Release Dosage Forms are applied, unless otherwise specified in the individual monograph.本测试用于检测药品口服制剂的溶出度是否符合各论中的规定.本章中,除另有规定外,单位制剂定义为1片或1粒胶囊.对于本章中所述多种仪器,使用各论中规定的种类.除各论中另有规定外,如果检品是肠溶衣片且各论中的溶出度或崩解时限检查项下没有特别指出适用迟释剂的,使用本章中适用于迟释剂的流程和解释.FOR DOSAGE FORMS CONTAINING OR COATED WITH GELATIN涂有或包含明胶的剂型If the dosage form containing gelatin does not meet the criteria in the appropriate Acceptance Table <see Interpretation, Immediate-Release Dosage Forms, Extended-Release Dosage Forms, or Delayed-Release Dosage Forms> because of evidence of the presence of cross-linking, the dissolution procedure should be repeated with the addition of enzymes to the medium, as described below, and the dissolution results should be evaluated starting at the first stage of the appropriate Acceptance Table. It is not necessary to continue testing through the last stage <up to 24 units> when criteria are not met during the first stage testing, and evidence of cross-linking is observed.如果剂型中含有明胶,其不符合验收表中的标准〔见判断,速释制剂,延释制剂,缓释制剂〕,因为存在明胶交联结合作用,它的溶解过程与外加的媒介酶是重复的,见下面的描述,并且溶解结果可以通过适当的验收表的开始的第一阶段标准进行评估.如果溶出结果不满足第一阶段的测试标准,那么就没有必要继续测试到最后阶段,并且也证明了明胶交联结合作用的存在.Gelatin, in the presence of certain pounds and/or in certain storage conditions, including but not restricted to high humidity and temperature, may present cross-linking.A pellicle may form on the external and/or internal surface of the gelatin capsule shell or on the dosage form that prevents the drug from being released during dissolution testing <see more information in Capsules—Dissolution Testing and Related Quality Attributes <1094>>.明胶,存在于某一处方和/或某一储存条件下,如：高温高湿,可能存在明胶交联结合作用.在胶囊壳或其他剂型的外表面和/或内表面形成一层膜阻止溶出试验过程中药物的释放〔见胶囊-溶出度检测和相关质量属性<1094>〕.N OTE— All references to a chapter above <1000> are for information purposes only, for use as a helpful resource. These chapters are not mandatory unless explicitly called out for this application.注-超过<1000>章节的所有引用应用的目的仅为提供参考信息.这些章节是非强制的,除非另有规定.Dissolution Medium with pH ≤4.0 pH≤4.0的溶出介质Enzyme: Pepsin, activity determined by the procedure in purified pepsin, in the Reagent Specifications section酶：胃蛋白酶,活性视试剂规格部分中的胃蛋白酶提纯过程而定.Amount: A quantity of pepsin that results in an activity of NMT 750,000 Units/L of dissolution medium数量：一些胃蛋白酶对溶出介质提供NMT 750,000 单位/L的生物活性. Dissolution Medium with pH >4.0 and <6.8pH >4.0 和<6.8的溶出介质Enzyme: Papain, activity determined by the Assay test in the monograph for Papain; or bromelain, activity determined by the procedure in bromelain, in the Reagent Specifications section酶：木瓜蛋白酶,活性视木瓜蛋白酶专论中的分析测试而定；或菠萝蛋白酶,活性视试剂规格部分中的菠萝蛋白酶生产过程而定.Amount: A quantity of papain that results in an activity of NMT 550,000 Units/L of dissolution medium, or a quantity of bromelain that results in an activity of NMT 30 gelatin-digesting units <GDU>/L of dissolution medium数量：一些木瓜蛋白酶对溶出介质提供NMT 550,000 单位/L的生物活性；一些菠萝蛋白酶对溶出介质提供NMT 30明胶消化单位/L的生物活性.Dissolution Medium with pH ≥6.8pH≥6.8的溶出介质Enzyme: Pancreatin, protease activity determined by the procedure in Assay for protease activity <Casein digestive power> in the monograph for Pancreatin酶：胰液素,蛋白酶活性视胰液素专论中的蛋白酶活性〔酪蛋白消化能力〕分析中的生产过程而定.Amount: A quantity of pancreatin that results in a protease activity of NMT 2000 Units/L of dissolution medium数量：一些胰液素对溶出介质提供NMT 550,000 单位/L的蛋白酶活性. Dissolution Medium Containing Surfactant or Other Ingredients Known to Denature the Enzyme含有表面活性剂或其他已知成分变性酶的溶出介质If the dissolution medium contains surfactant or other ingredients that are known to denature the enzyme used, a pretreatment step in the dissolution testing of the dosage form may be applied. This pretreatment step is done using the specified dissolutionmedium without the surfactant or the ingredient and with the addition of the appropriate amount of enzyme according to the medium pH. The amount of enzyme added is appropriate to the volume of dissolution medium used in the pretreatment. To achieve the specified medium volume for the final dissolution testing, the pretreatment step may be conducted with a smaller volume of medium without the ingredient such that the final volume is obtained when the ingredient is added at the end of the pretreatment step. All of the other conditions of the test <apparatus, rotation, or flow rate> should remain as described in the method or monograph. Typically, the duration of the pretreatment step is NMT 15 min. The required pretreatment time should be evaluated on a case-by-case basis and should be scientifically justified. This time should be included in the total time of the test. As an example, if the total time of the test is 45 min and 15 min are used in the pretreatment step, the test will continue for 30 min after the addition of the ingredient.如果溶出介质中添加了表面活性剂或其他已知成分的变性酶,那么此溶出实验就要把预处理步骤考虑进去.预处理过程就是是根据溶出介质的pH来确定加入酶的量,此处的溶出介质不含有表面活性剂和原料.酶加入的量要适合预处理所用的溶出介质的体积.为了达到最终溶出试验所需要的特定的溶出介质的体积,预处理阶段所用的溶出介质〔不含原料〕的体积要稍微小点,如此在预处理最后阶段加入原料的时候方可获得最终的溶出介质体积.其他所有的测试条件〔如：设备、转速、流速〕应该与方法或专论中描述的一致.通常预处理阶段的持续时间为NMT 15 min.所需的预处理时间应该根据具体案例具体分析,且应该科学、合理.预处理时间应该包含在实验的总时间里.例如,如果实验的总时间为45min,预处理时间为15min,那么加入原料后实验还要继续进行30min.USP Reference Standards 〈11〉—USP Prednisone Tablets RS.USP参考标准<11>-USP强的松片RS.APPARATUS仪器Apparatus 1 <Basket Apparatus>第1法〔篮法〕The assembly consists of the following: a vessel, which may be covered, and made of glass or other inert, transparent material;1 a motor; a metallic drive shaft; and a cylindrical basket. The vessel is partially immersed in a suitable water bath of any convenient size or heated by a suitable device, such as a heating jacket. The water bath or heating device permits holding the temperature inside the vessel at 37 ± 0.5° during the test and keeps the bath fluid in constant, smooth motion. No part of the assembly, including the environment in which the assembly is placed, contributes significant motion, agitation, or vibration beyond that due to the smoothly rotating, stirring element. An apparatus that permits observation of the specimen and of the stirring element during the test is preferable. The vessel is cylindrical, with a hemispherical bottom and with one of the following dimensions and capacities: for a nominal capacity of 1 L, the height is 160–210 mm, and its inside diameter is 98–106 mm; for a nominal capacity of 2 L, the height is 280–300 mm, and its inside diameter is 98–106 mm; and for a nominal capacity of 4 L, the height is 280–300 mm, and its inside diameter is 145–155 mm. Its sides are flanged at the top. A fitted cover may be used to retardevaporation.2 The shaft is positioned so that its axis is NMT 2 mm at any point from the vertical axis of the vessel and rotates smoothly and without significant wobble that could affect the results. A speed-regulating device is used that allows the shaft rotation speed to be selected and maintained at the specified rate given in the individual monograph within ±4%.设备由下列部分组成：有盖或无盖的溶出杯,由玻璃或其他惰性的透明材料1制成；马达；转轴；转篮.溶出杯部分浸没在合适大小的水浴中,或者由合适的装置加热,例如电热套.水浴或加热装置需能在测试过程中将杯内温度保持在37±0.5℃,并且容许杯内液体持续、平缓的流动.整个仪器包括周围的环境,除了平稳转动的搅拌部件,不得有明显的运动,搅动或振动.仪器最好能允许在检测过程中能够观察到检品和搅拌部件.溶出杯为圆柱形,底部为半球形,尺寸和容积如下：名义容积1L的,高160-210mm,内径98-106mm；名义容积2L的,高280-300mm,内径98-106mm；名义容积4L的,高280-300mm,内径145-155mm.内壁顶部有缘.可以使用合适的盖子减缓溶剂蒸发2.转轴与溶出杯的纵轴在任意部位不得相差差过2mm,转动平滑,无明显摇晃以至于影响检测结果.速度调节装置控制转轴的转速,并可维持在各论中规定值的±4%X围内.Shaft and basket ponents of the stirring element are fabricated of stainless steel, type 316, or other inert material, to the specifications shown in Figure 1. A basket having a gold coating of about 0.0001 inch <2.5 µm> thick may be used. A dosage unit is placed in a dry basket at the beginning of each test. The distance between the inside bottom of the vessel and the bottom of the basket is maintained at 25 ± 2 mm during the test.转轴和篮筐组件由316号不锈钢或者其他惰性材料制成,尺寸如图1所示.可使用镀金厚度0.0001英寸〔2.5μm〕的篮筐.开始检测时,将一剂药品至于干燥的篮筐中.在测试过程中,溶出杯底部到篮筐底部的距离应保持在25±2mm.Figure 1. Basket stirring element.图1. 转篮组成Apparatus 2 <Paddle Apparatus>第2法〔桨法〕Use the assembly from Apparatus 1, except that a paddle formed from a blade and a shaft is used as the stirring element. The shaft is positioned so that its axis is NMT 2 mm from the vertical axis of the vessel at any point and rotates smoothly without significant wobble that could affect the results. The vertical center line of the blade passes through the axis of the shaft so that the bottom of the blade is flush with the bottom of the shaft. The paddle conforms to the specifications shown in Figure 2. The distance of 25 ± 2 mm between the bottom of the blade and the inside bottom of the vessel is maintained during the test. The metallic or suitably inert, rigid blade and shaft pose a single entity. A suitable two-part, detachable design may be used, provided that the assembly remains firmly engaged during the test. The paddle blade and shaft may be coated with a suitable coating so as to make both of them inert. The dosage unit is allowed to sink to the bottom of the vessel before rotation of the blade is started. A small, loose piece of nonreactive material, such as NMT a few turns of wire helix, may be attached to dosage units that would otherwise float. An alternative sinker device is shown in Figure 2a. Other validated sinker devices may be used.使用第1法中的设备,除了使用一个由叶片和转轴组成的桨作为搅拌单元.转轴与溶出杯的纵轴在任意部位不得相差差过2mm,转动平滑,无明显摇晃以至于影响检测结果.叶片的垂直中性线穿过转轴的轴线,叶片的下缘与转轴底部平齐.桨的尺寸应符合图2中的规定.在测试过程中,叶片底部与溶出杯底部的距离应保持在25±2mm.金属或硬质的叶片和转轴应是一个整体.两部分组合的设计也可以使用,只要组件在检测过程中牢固固定在一起.可以在桨叶和转轴上涂布合适的涂层以使其为惰性.在桨叶开始旋转前,将一剂药品沉至溶出杯底.如果药剂浮在页面上,可以在其上附着一个惰性,松弛的小部件,例如几圈线圈,使其沉没.图2是一种可替代使用的沉子.其他经验证的沉子也可以使用.Figure 2. Paddle stirring element.图2. 搅拌桨组成Figure 2a. Alternative sinker. All dimensions are expressed in mm.图2a. 可选的沉降篮〔单位均为mm〕Apparatus 3 <Reciprocating Cylinder>第3法〔往复圆筒法〕NOT ACCEPTED BY THE JAPANESE PHARMACOPOEIA日本药典未收录The assembly consists of a set of cylindrical, flat-bottomed glass vessels; a set of glass reciprocating cylinders; inert fittings <stainless steel type 316 or other suitable material>, and screens that are made of suitable nonsorbing and nonreactive material and that are designed to fit the tops and bottoms of the reciprocating cylinders; and a motor and drive assembly to reciprocate the cylinders vertically inside the vessels; if desired, index the reciprocating cylinders horizontally to a different row of vessels. The vessels are partially immersed in a suitable water bath of any convenient size that permits holding the temperature at 37 ± 0.5° during the test. No part of the assembly, including the environment in which the assembly is placed, contributes significant motion, agitation, or vibration beyond that due to the smooth, vertically reciprocating cylinder. A device is used that allows the reciprocation rate to be selected and maintained at the specified dip rate given in the individual monograph within ±5%. An apparatus that permits observation of the specimens and reciprocating cylinders is preferable. The vessels are provided with evaporation caps that remain in place for the duration of the test. The ponents conform to the dimensions shown in Figure 3, unless otherwise specified in the individual monograph.所用设备包含一套圆柱形平底玻璃杯；一套玻璃往复圆筒；惰性配件〔316号不锈钢或其他合适的材质〕；由合适的非吸附,不反应材料制成的筛网,挡在往复圆筒的上下两端；一套马达和传动装置,将圆筒在玻璃杯中垂直往复运动,如果需要,也可以将往复圆筒平行移至另一行玻璃杯中.玻璃杯部分浸没在合适尺寸的水浴中,水浴温度保持在37±0.5℃.仪器的任何部件,以与仪器所处的环境,都不应当引起明显的移动,搅动,振动,除了平滑的垂直往复运动的圆筒.使用设备维持往复速度在各论中所规定值的±5%X围内.仪器最好可以在检测过程中观察到样品和往复圆筒.玻璃杯配有蒸发帽,在检测中一直盖在玻璃杯上.除另有规定外,各部分的尺寸如图3所示.Figure 3. Apparatus 3 <reciprocating cylinder>.图3. 图3 第3法〔往复圆筒法〕设备Apparatus 4 <Flow-Through Cell>第4法〔流通池法〕The assembly consists of a reservoir and a pump for the Dissolution medium; a flow-through cell; and a water bath that maintains the Dissolution medium at 37 ± 0.5°. Use the specified cell size as given in the individual monograph.所用设备包含一个溶出介质的容器和相应的泵,一个流通池和水浴.水浴将溶出介质保持在37±0.5℃.使用各论中规定的尺寸.The pump forces the Dissolution medium upward through the flow-through cell. The pump has a delivery range between 240 and 960 mL/h, with standard flow rates of 4, 8,and 16 mL/min. It must deliver a constant flow <±5% of the nominal flow rate>; the flow profile is sinusoidal with a pulsation of 120 ± 10 pulses/min. A pump without pulsation may also be used. Dissolution test procedures using a flow-through cell must be characterized with respect to rate and any pulsation.泵将溶出介质推动,向上通过流通池.泵的传输能力在240到960mL每小时之间,标准速率为4,8,16mL每分钟.泵的流速必须均匀〔名义流量的±5%以内〕.泵的流量特性曲线应为正弦波,脉冲为每分钟120 ± 10 冲.无脉冲泵也可以使用.使用流通池法的溶出度测试必须对应特定的流速和脉冲.The flow-through cell <see Figure 4 and Figure 5>, of transparent and inert material, is mounted vertically with a filter system <specified in the individual monograph> that prevents escape of undissolved particles from the top of the cell; standard cell diameters are 12 and 22.6 mm; the bottom cone is usually filled with small glass beads of about 1-mm diameter with one bead of about 5 mm, positioned at the apex to protect the fluid entry tube; and a tablet holder <see Figure 4 and Figure 5> is available for positioning of special dosage forms, e.g., inlay tablets. The cell is immersed in a water bath, and the temperature is maintained at 37 ± 0.5°.由透明且惰性材料制成的流通池〔见图4和图5〕垂直安放,配有过滤系统〔在各论中规定〕以防止未溶解的颗粒从流通池顶部逸出.标准的流通池直径为12和22.6mm.底部的锥形通常填有直径约1mm的小玻璃珠,其中一颗约5mm大的玻璃珠置于顶点处,以保护液体输入管.流通池配有药片架〔见图4和图5〕一满足特殊制剂的需要,如泡腾片.流通池浸没在37±0.5℃的水浴中.Figure 4. Apparatus 4: large cell fortablets and capsules <top>; tablet holderfor the large cell <bottom>. <Allmeasurements are expressed in mmunless noted otherwise.>图4.第4法设备,盛装片剂和胶囊的大流通池〔上〕,大药片架〔下〕.〔除另有说明,所有尺寸单位为mm.〕Figure 5. Apparatus 4: small cell fortablets and capsules <top>; tablet holderfor the small cell <bottom>. <Allmeasurements are expressed in mmunless noted otherwise.>图5 第4法设备,盛装片剂和胶囊的小流通池〔上〕,小药片架〔下〕.〔除另有说明,所有尺寸单位为mm.〕The apparatus uses a clamp mechanism and two O-rings to assemble the cell. The pump is separated from the dissolution unit to shield the latter against any vibrations originating from the pump. The position of the pump should not be on a level higher than the reservoir flasks. Tube connections are as short as possible. Use suitably inert tubing, such as polytef, with about a 1.6-mm inner diameter and chemically inert, flanged-end connections.流通池使用一个架子和2个O形圈固定.泵与溶出单元分开,以防止泵的振动干扰到后者.泵的水平位置不得高于溶出介质容器.管线连接尽可能短.使用合适的惰性管线,如聚四氟乙烯,内径1.6mm.法兰连接也应为化学惰性.APPARATUS SUITABILITY设备适用性The determination of suitability of a test assembly to perform dissolution testing must include conformance to the dimensions and tolerances of the apparatus as given above. In addition, critical test parameters that have to be monitored periodically during use include volume and temperature of the Dissolution medium, rotation speed <Apparatus 1 and Apparatus 2>, dip rate <Apparatus 3>, and flow rate of medium <Apparatus 4>. 溶出度测试仪器的适用性必须包括与上述各仪器在尺寸和限度上的一致性.另外,必须在使用过程中定期观测的关键测试参数包括：溶出介质的温度和体积,转速〔第1法和第2法〕,浸没频率〔第3法〕和溶出介质流速〔第4法〕. Determine the acceptable performance of the dissolution test assembly periodically.The suitability for the individual apparatus is demonstrated by the Performance verification test.定期检测溶出度测试设备的性能.单个设备的适用性由性能验证测试给出. Performance verification test, Apparatus 1 and Apparatus 2: Test USP Prednisone Tablets RS according to the operating conditions specified. The apparatus is suitable if the results obtained are within the acceptable range stated in the technical data sheet specific to the lot used and the apparatus tested.性能验证测试,第1法和第2法：根据规定的操作条件测试USP强的松片RS.如果结果在技术数据表上该批次和所用仪器的的可接受X围内,则设备是适用的. Performance verification test, Apparatus 3: [To e.]性能验证测试,第3法——[待续]Performance verification test, Apparatus 4: [To e.]性能验证测试,第4法——[待续]PROCEDURE测试方法Apparatus 1 and Apparatus 2第1法和第2法IMMEDIATE-RELEASE DOSAGE FORMS速释制剂Place the stated volume of the Dissolution medium <±1%> in the vessel of the specified apparatus given in the individual monograph, assemble the apparatus, equilibrate the Dissolution medium to 37 ± 0.5°, and remove the thermometer. Place 1 dosage unit in the apparatus, taking care to exclude air bubbles from the surface of the dosage unit, and immediately operate the apparatus at the specified rate given in the individual monograph. Within the time interval specified, or at each of the times stated, withdraw a specimen from a zone midway between the surface of the Dissolution medium and the top of the rotating basket or blade, NLT 1 cm from thevessel wall. [N OTE— Where multiple sampling times are specified, replace the aliquots withdrawn for analysis with equal volumes of fresh Dissolution medium at 37°or, where it can be shown that replacement of the medium is not necessary, correct for the volume change in the calculation. Keep the vessel covered for the duration of the test, and verify the temperature of the mixture under test at suitable times. ] Perform the analysis as directed in the individual monograph using a suitable assay method.3 Repeat the test with additional dosage form units.将各论中给出的溶出介质量〔±1%〕加入到规定的容器中,组装好设备,平衡溶出介质温度在37±0.5℃,移出温度计.将1单位剂量的药品小心加入设备中,注意避免表面产生气泡.立即按照各论中规定的速率开动设备.在规定的时间间隔或给定的时间点,从溶出介质液面以下和溶出篮或桨叶顶端之间,离杯壁至少1cm 的区域取出一份试样.[注：如果规定有多次取样,以等体积的37℃溶出介质补偿所取液体.或者,如果有证明不需要补偿介质,在计算中修正溶液体积的变化.在检测中保持容器加盖,并以适当的频率验证溶液的温度.]按照各论中规定的合适的方法进行分析3.重复试验以测试更多的剂量单元.If automated equipment is used for sampling or the apparatus is otherwise modified, verification that the modified apparatus will produce results equivalent to those obtained with the standard apparatus described in this general chapter is necessary.如果使用自动化装置取样或者设备在其他方面做出了更改,需要进行验证以显示修改后的设备可以给出与通用章节中的标准设备等效的结果.Dissolution medium: A suitable dissolution medium is used. Use the solvent specified in the individual monograph. The volume specified refers to measurements made between 20°and 25°. If the Dissolution medium is a buffered solution, adjust the solution so that its pH is within 0.05 unit of the specified pH given in the individual monograph. [ N OTE— Dissolved gases can cause bubbles to form, which may change the results of the test. If dissolved gases influence the dissolution results, dissolved gases should be removed before testing.4 ]溶出介质：使用合适的溶出介质.使用各论中规定的溶剂.所规定的体积指在20和25℃之间所测的值.如果溶出介质是缓冲液,调整缓冲液以保证缓冲液的pH值在各论中规定的pH值的0.05以内.[注：溶解的气体可以导致气泡的生成,从而改变测试结果.如果溶解的气体会影响溶出结果,在测试前除去溶解的气体4.] Time: Where a single time specification is given, the test may be concluded in a shorter period if the requirement for the minimum amount dissolved is met. Specimens are to be withdrawn only at the stated times, within a tolerance of ±2%.时间：当规定了单一的时间时,如果最小溶出量已达到,测试可以提前结束.试样必须在所述时间的±2%X围内取出.Procedure for a pooled sample for immediate-release dosage forms: Use this procedure where Procedure for a Pooled Sample is specified in the individual monograph. Proceed as directed for Immediate-Release Dosage Forms in Apparatus 1 and Apparatus 2 in the Procedure section. bine equal volumes of the filtered solutions of the six or twelve individual specimens withdrawn, and use the pooled sample as the test specimen. Determine the average amount of the active ingredient dissolved in the pooled sample.速释制剂集合样品测试方法：如果各论中有规定测试集合样品,使用本方法.按照测试方法章节中速释制剂第1法和第2法进行.集中全部所测的6或12个单独物种的等体积的溶剂,过滤,使用集合样品作为被测物种,测定集合样品中各活性成分的平均溶出量.EXTENDED-RELEASE DOSAGE FORMS缓释制剂Proceed as directed for Immediate-Release Dosage Forms.按照速释制剂的方法进行.Dissolution medium: Proceed as directed for Immediate-Release Dosage Forms.溶出介质：按照立即释放制剂的方法进行.Time: The test-time points, generally three, are expressed in hours.时间：测试时间点,通常是3个,以小时为单位.DELAYED-RELEASE DOSAGE FORMS NOT ACCEPTED BY THE JAPANESE PHARMACOPOEIA 日本药典未收录的迟释制剂Use Method A or Method B and the apparatus specified in the individual monograph. All test times stated are to be observed within a tolerance of ±2%, unless otherwise specified.按照各论中的规定,使用方法A或方法B.除另有规定外,所有测试时间与规定相差不得过±2%.Method A Procedure <unless otherwise directed in the individual monograph>方法A程序〔除各论中另有规定外〕ACID STAGE酸阶段Place 750 mL of 0.1 N hydrochloric acid in the vessel, and assemble the apparatus. Allow the medium to equilibrate to a temperature of 37 ± 0.5°. Place 1 dosage unit in the apparatus, cover the vessel, and operate the apparatus at the specified rate given in the monograph.向容器中加入0.1N的盐酸750mL,组装设备.将介质平衡在37±0.5℃.将1单位剂量的药品加入设备中,盖上容器,依照各论中规定的速率启动设备.After 2 h of operation in 0.1 N hydrochloric acid, withdraw an aliquot of the fluid, and proceed immediately as directed in the Buffer Stage.在0.1N的盐酸中搅拌2小时后,吸取一份试样溶液,然后立即按照缓冲液阶段的说明继续操作.Perform an analysis of the aliquot using a suitable assay method. The procedure is specified in the individual monograph.以适合的方法测试试样.测试方法在各论中给出.BUFFER STAGE缓冲液阶段[ N OTE— plete the operations of adding the buffer and adjusting the pH within 5 min. ] With the apparatus operating at the rate specified in the monograph, add to the fluid in the vessel 250 mL of 0.20 M tribasic sodium phosphate that has been equilibrated to 37 ± 0.5°. Adjust, if necessary, with 2 N hydrochloric acid or 2 N sodium hydroxide to a pH of 6.8 ± 0.05. Continue to operate the apparatus for 45 min, or for the specified time given in the individual monograph. At the end of the time period, withdraw an aliquot of the fluid, and perform the analysis using a suitable assay method. The procedure is specified in the individual monograph. The test may beconcluded in a shorter time period than that specified for the Buffer Stage if the requirement for the minimum amount dissolved is met at an earlier time.[注：加入缓冲液和调节pH的操作应在5分钟内完成.]设备在各论中规定的速率下运行,向容器中加入250mL预先平衡在37±0.5℃的0.20M的磷酸钠.必要时用2N的盐酸或2N的氢氧化钠调节pH至6.8±0.05.继续运转45分钟或各论中给定的时间.到时间后,吸取一份试样溶液,以适合的方法测试.测试方法在各论中给出.如果缓冲液阶段的最小溶出量已提前达到,测试可以提前结束.Method B Procedure <unless otherwise directed in the individual monograph>方法B程序〔除各论中另有规定外〕ACID STAGE酸阶段Place 1000 mL of 0.1 N hydrochloric acid in the vessel, and assemble the apparatus. Allow the medium to equilibrate to a temperature of 37 ± 0.5°. Place 1 dosage unit in the apparatus, cover the vessel, and operate the apparatus at the rate specified in the monograph. After 2 h of operation in 0.1 N hydrochloric acid, withdraw an aliquot of the fluid, and proceed immediately as directed in the Buffer Stage.向容器中加入0.1N的盐酸1000mL,组装设备.将介质平衡在37±0.5℃.将1单位剂量的药品加入设备中,盖上容器,依照各论中规定的速率启动设备.在0.1N 的盐酸中搅拌2小时后,吸取一份试样溶液,然后立即按照缓冲液阶段的说明继续操作.Perform an analysis of the aliquot using a suitable assay method. The procedure is specified in the individual monograph.以适合的方法测试试样.测试方法在各论中给出.BUFFER STAGE缓冲液阶段[ N OTE— For this stage of the procedure, use buffer that previously has been equilibrated to a temperature of 37 ± 0.5°. ] Drain the acid from the vessel, and add to the vessel 1000 mL of pH 6.8 phosphate buffer, prepared by mixing 0.1 N hydrochloric acid with 0.20 M tribasic sodium phosphate <3:1> and adjusting, if necessary, with 2 N hydrochloric acid or 2 N sodium hydroxide to a pH of 6.8 ± 0.05. [N OTE— This may also be acplished by removing from the apparatus the vessel containing the acid, then replacing it with another vessel containing the buffer, and transferring the dosage unit to the vessel containing the buffer. ][注：此阶段使用预先平衡在37±0.5℃的缓冲液.]抽干容器中的酸液,加入1000mL pH6.8的磷酸盐缓冲液〔0.1N盐酸加0.20M磷酸钠,3：1〕.必要时用2N 的盐酸或2N的氢氧化钠调节pH至6.8±0.05.[注：也可以将设备中盛装酸液的容器移出,换以另一盛装缓冲液的容器,将药剂转移到缓冲液容器中.]Continue to operate the apparatus for 45 min, or for the specified time given in the individual monograph. At the end of the time period, withdraw an aliquot of the fluid, and perform the analysis using a suitable assay method. The procedure is specified in the individual monograph. The test may be concluded in a shorter time period than that specified for the Buffer Stage if the requirement for minimum amount dissolved is met at an earlier time.继续运转45分钟或各论中给定的时间.到时间后,吸取一份试样溶液,以适合的方法测试.测试方法在各论中给出.如果缓冲液阶段的最小溶出量已提前达到,测试可以提前结束.Apparatus 3 <Reciprocating Cylinder>第3法〔往复圆筒法〕NOT ACCEPTED BY THE JAPANESE PHARMACOPOEIA IMMEDIATE-RELEASE DOSAGE FORMS 日本药典未收录的速释制剂Place the stated volume of the Dissolution medium in each vessel of the apparatus, assemble the apparatus, equilibrate the Dissolution medium to 37 ± 0.5°, and remove the thermometer. Place 1 dosage form unit in each of the six reciprocating cylinders, taking care to exclude air bubbles from the surface of each dosage unit, and immediately operate the apparatus as specified in the individual monograph. During the upward and downward strokes, the reciprocating cylinder moves through a total distance of 9.9–10.1 cm. Within the time interval specified, or at each of the times stated, raise the reciprocating cylinders and withdraw a portion of the solution under test from a zone midway between the surface of the Dissolution medium and the bottom of each vessel. Perform the analysis as directed in the individual monograph. If necessary, repeat the test with additional dosage-form units.将指定量的溶出介质加入到设备的每个容器中,组装好设备,平衡溶出介质温度在37±0.5℃,移出温度计.在6个往复圆筒中分别加入1单位剂量的药品,注意避免表面产生气泡.立即按照各论中规定的速率开动设备.在上行和下行冲程中,往复圆筒移动的总距离为9.9到10.1cm.在规定的时间间隔或者每个给定的时间点,抬起往复圆筒,从溶出介质的表面到容器底部的中点区域取出一部分测试溶液.按照各论中的规定测试.必要时重复测试更多份的样品.Dissolution medium: Proceed as directed for Immediate-Release Dosage Forms in Apparatus 1 and Apparatus 2.溶出介质：同第1法和第2法下立即释放制剂项下处理.Time: Proceed as directed for Immediate-Release Dosage Forms in Apparatus 1 and Apparatus 2.时间：同第1法和第2法下立即释放制剂项下处理.EXTENDED-RELEASE DOSAGE FORMS缓释制剂Proceed as directed for Immediate-Release Dosage Forms in Apparatus 3.同第3法下速释制剂项下处理.Dissolution medium: Proceed as directed for Extended-Release Dosage Forms in Apparatus 1 and Apparatus 2.溶出介质：同第1法和第2法下缓释制剂项下处理.Time: Proceed as directed for Extended-Release Dosage Forms in Apparatus 1 and Apparatus 2.时间：同第1法和第2法下缓释制剂项下处理.DELAYED-RELEASE DOSAGE FORMS迟释制剂Proceed as directed for Delayed-Release Dosage Forms, Method B in Apparatus 1 and Apparatus 2, using one row of vessels for the acid stage media and the following row of vessels for the buffer stage media, and using the volume of medium specified <usually 300 mL>.同第1法和第2法下迟释制剂方法B项下处理.酸性阶段使用一排容器,缓冲液阶段使用另一排容器.使用规定体积的介质〔通常为300mL〕.Time: Proceed as directed for Immediate-Release Dosage Forms in Apparatus 1 and Apparatus 2.。
溶出度方法验证浅析
溶出度方法验证浅析摘要：根据美国药典<1092>章节溶出度方法的开发和验证，结合FDA、ICH指南和中国药典方法验证指导原则，对溶出度方法验证需要研究的项目、操作要求和认可标准进行了探讨。
关键词：溶出度；方法验证Validation of dissolution procedureHuang Fengming (Zhejiang Hisun Animal Healthcare pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd, Hangzhou 311400)ABSTRACT: Discussed the validation characteristics, operation requirements and acceptance criteria for dissolution procedure according to USP <1092> general chapter combined with FDA and ICH guidelines and ChP general chapter.KEY WORDS: dissolution, method validation关于分析方法验证相关指南在以下文献中有描述：中国药典2020年版附录9101[1]、美国药典通则<1225> Validation of Compendial Procedure[2]、FDA工业指南：Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics[3]、ICHQ2: VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES: TEXT AND METHODOLOGY[4]。
由于溶出度分析方法验证对制剂样品质量要求比较高，例如含量均匀度要求窄，溶出行为均一，在使用到制剂样品的验证项目中需要特别注意，制剂样品质量会成为影响溶出度分析方法验证成败的关键。
(USP1092)溶出度试验的开发和验证中文
前言目的：溶出度试验的开发和验证（1092）目的是为溶出度的测定提供了全面的开发和验证的方法以及相应的分析技术。
本指导原则贯穿溶出度测定的全部过程，并对方法验证提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂产生的数据和接受标准进行说明。
范围：本指导原则讨论了溶出度试验的开发和验证，重点是固体口服剂型。
所提出的概念也可能适用于其他剂型和给药途径。
对于一些不同于USP章节中的设备和程序均已给出合适的解释。
本指导原则的基本框架如下：1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估）1.1滤膜相容性研究（Performing Filter Compatibility）1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定1.3选择溶出介质和体积1.4选择溶出设备（桨法和篮法以及其他方法）2.方法开发2.1脱气2.2沉降2.3搅拌2.4研究设计2.4.1取样时间点2.4.2观察2.4.3取样2.4.4清洗2.5数据处理2.6溶出度试验的评估3.分析整理3.1样品的处理3.2过滤3.3离心3.4分析过程3.5光谱分析3.6HPLC分析4.程序化4.1溶出介质的准备4.2样品的选择和取样时间的设计4.3取样和过滤4.4清洗4.5使用软件和计算机处理结果4.6找出需要验证的存在偏差的过程5.验证5.1专属性/安慰剂的干扰5.2线性和范围5.3准确度/回收率5.4精密度试验5.4.1重复性试验5.4.2中间精密度试验5.4.3重现性试验5.5耐用性试验5.6对照品和供试品的稳定性试验5.7程序化验证6.接受标准6.1普通速释制剂6.2缓释制剂6.3控释制剂6.4多重溶出度试验6.5溶出度结果的解释6.5.1普通速释制剂6.5.2缓释制剂6.5.3控释制剂7.参考文献1. 前期评估（对产品发展以及溶出度方法开发的前期研究评估）在方法开发之前，对用以评价剂型的溶出行为的滤膜、溶出介质、介质体积和溶出设备进行筛选是非常重要的。
溶出度检查法美国药典USP-711
<711> DISSOLUTION溶出度(USP39-NF34 Page 540) General chapter Dissolution <711> is being harmonized with the corresponding texts of the European Pharmacopoeia and/or the Japanese Pharmacopoeia. These pharmacopeias have undertaken to not make any unilateral change to this harmonized chapter.通则<711>溶出度与欧盟药典和日本药典中的相应部分相统一。
这三部药典承诺不做单方面的修改。
Portions of the present general chapter text that are national USP text, and therefore not part of the harmonized text, are marked with symbols to specify this fact.本章中的部分文字为本国USP内容，并没有与其他药典统一。
此部分以（）标注。
This test is provided to determine compliance with the dissolution requirements where stated in the individual monograph for dosage forms administered orally. In this general chapter, a dosage unit is defined as 1 tablet or 1 capsule or the amount specified. Of the types of apparatus designs described herein, use the one specified in the individual monograph. Where the label states that an article is enteric coated and a dissolution or disintegration test does not specifically state that it is to be applied to delayed-release articles and is included in the individual monograph, the procedure and interpretation given for Delayed-Release Dosage Forms are applied, unless otherwise specified in the individual monograph.本测试用于检测药品口服制剂的溶出度是否符合各论中的规定。
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（ 1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】INTRODUCTION前言Purpose目的The Dissolution Procedure: Developmentand Validation<1092>provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolutionprocedures and the accompanyinganalytical procedures. Itaddresses the use of automation throughout the testandprovides guidance and criteria for validation.It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretationof acceptance criteriafor immediate-and modified-releasesolid oral dosage forms.溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。
本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。
Scope范围Chapter<1092>addresses the development andvalidationof dissolution procedures,with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may beapplicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstandingthat modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified.<1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。
USP溶出度试验开发和验证（中英文对照版）
USP溶出度试验开发和验证（中英文对照版）（1092）溶出度实验的开发和验证【中英文对照版】INTRODUCTION前言Purpose目的The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- and modified-release solid oral dosage forms.溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。
本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。
Scope范围Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified.<1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。
USP_1092_溶出度试验的开发和验证中英文对照版
（1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】INTRODUCTION前言Purpose目的The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- andmodified-release solid oral dosage forms.溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。
本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。
同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。
Scope范围Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many ofthe concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified.<1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。
美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则目录1.介绍...................... (1)2.背景..................... .. (2)3.分析方法开发. ..................... . (3)4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3A.原则/范围 (4)B.仪器/设备............................................. . (4)C.操作参数.............................................. .. (4)D.试剂/标准............................................. . (4)E.样品制备.............................................. .. (4)F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5)G.步骤......... ....................................... (5)H.系统适应性..... (5)I.计算 (5)J.数据报告 (5)5.参考标准和教材............................................ (6)6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6)A.非药典分析方法............................................. (6)B.验证特征 (7)C.药典分析方法............................................. .. (8)7.统计分析和模型 (8)A.统计 (8)B.模型 (8)8.生命周期管理分析程序 (9)A.重新验证 (9)B.分析方法的可比性研究............................................ . (10)1.另一种分析方法............................................... .. (10)2.分析方法转移的研究 (11)C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11)9.美国FDA方法验证............................................... . (12)10.参考文献前言本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。
浅谈溶出度检查方法的建立
当前位置：科学研究>>电子刊物>>电子刊物详细发布日期20071130栏目化药药物评价>>综合评价标题浅谈溶出度检查方法的建立作者王亚敏部门正文内容审评五部王亚敏溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。
它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。
在中国药典附录收载的“溶出度测定法”种，对转篮法（一法）和桨法（二法）小杯法（三法）的仪器装置、测定方法和结果判定标准给予了较详细的规定。
但是，如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法，是药品研发者和生产者更加关注的问题。
本文参考拟在新版美国药典中增加的<1092>章节“溶出度检查方法的建立和验证”(The dissolution Procedure: Development and Validation)，结合笔者的工作体会，重点介绍溶出度检查方法的建立相关内容。
1、了解原料药和制剂的相关理化性质。
在建立溶出度检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。
对于原料药，有两方面需要了解，一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。
由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要求，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。
需要注意的是，当通过调节介质组成（如表面活性剂、pH、缓冲液等）以达到漏槽条件时，需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。
药物pH 溶解度曲线的测定应在37±1℃下进行，测定pH1.0 7.5的水性介质中药物的溶解度。
pH值测定个数需依据药物的离子化特性来决定，例如，当药物的pka为3 5时，药物的溶解度应在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定，pH值测定个数应可以满足准确绘制pH 溶解度曲线的需要。
一致性评价重磅参考资料溶出度试验的开发和验证
一致性评价重磅参考资料溶出度试验的开发和验证溶出度试验是一种重要的药物品质控制方法，用于评估药物的释放速度和特性。
为了确保一致性评价的准确性和一致性，美国药典(USP)发布了有关溶出度试验的通用章节USP1092、这个章节详细说明了溶出度试验的开发和验证，对于药物制剂的一致性评价提供了重要的参考资料。
首先，USP1092章节说明了溶出度试验的目的和应用范围。
该章节强调了溶出度试验的重要性，以及它在药物品质控制中的应用。
溶出度试验可以用于评估药物的释放速度、药物的溶解特性以及药物的可溶性。
它可以帮助药物生产企业确保产品的一致性和质量，并帮助监管机构进行监管和评估。
然后，USP1092章节详细介绍了溶出度试验的开发和验证过程。
该章节首先说明了试验设备和试验条件的选择。
试验设备的选择应基于产品的特性和试验的要求，而试验条件的选择则应符合美国药典的要求。
章节中列出了一些可用于溶出度试验的设备和条件，以提供参考。
接着，USP1092章节讨论了试验方法的开发和验证。
在试验方法的开发过程中，需要选择适当的介质和操作条件，并设定合适的试验时间。
章节中提供了一些建议用于试验方法的开发。
在试验方法的验证过程中，需要验证试验方法的准确性、精确性、线性范围、灵敏度和选择性。
章节中给出了验证试验方法时应进行的测试和要求。
USP1092章节还强调了溶出度试验的数据分析和结果解释。
对于试验结果的分析和解释，需要参考适当的统计学原理和方法。
章节中提供了一些常用的统计学方法和指导，以帮助药物生产企业正确分析和解释试验结果。
最后，USP1092章节还包括了对溶出度试验的质量控制的要求。
该章节指出了试验过程中的质量控制点和限度。
它强调了每个质量控制点的重要性，以确保试验的准确性和一致性。
总之，USP1092章节是一本关于溶出度试验开发和验证的重要参考资料。
它详细阐述了试验的目的和应用范围，详细描述了试验方法的开发和验证过程，并给出了一些统计学原理和方法的指导。
药物溶出度试验方法的验证
药物溶出度试验方法的验证概述药物溶出度试验是一项重要的药物质量控制方法，用于评估药物在特定溶媒中的溶出速度和程度。
本文将探讨药物溶出度试验方法的验证，确保试验结果准确可靠。
一、试验方法选择药物溶出度试验方法的选择应根据药物特性、制剂类型和产品要求等因素综合考虑。
常见的试验方法包括美国药典（USP）溶出度试验、欧洲药典（EP）溶出度试验和中国药典（CP）溶出度试验等。
二、验证参数的确定验证药物溶出度试验方法时，需明确以下参数：1. 单一或多个试验条件：例如，使用不同pH值、温度和搅拌速度等条件进行试验；2. 药物释放曲线的判定：通过选定特定时间点或选定时间段内累积药物释放量的百分比等方法进行判定；3. 溶出度试验仪器的准确性和重复性：对于采用自动化仪器进行试验的情况，需验证仪器的准确性和重复性，并进行适当的校准或调整。
三、实验操作步骤药物溶出度试验的实验操作步骤包括以下几个方面：1. 试剂准备：准备适当的溶媒，并根据试验方法要求进行调整；2. 试验器具准备：根据试验方法选用合适的试验仪器，并进行适当的校准和清洁；3. 试验条件设定：根据验证参数确定的试验条件进行设定，包括温度、搅拌速度等；4. 样品准备：制备样品溶液，确保样品溶液的浓度适当；5. 试验进行：将样品溶液加入试验器具中，开始试验，并记录试验时间；6. 结果分析：根据试验方法要求，进行药物释放曲线的分析和数据处理。
四、数据处理与结果分析药物溶出度试验的数据处理和结果分析要根据试验方法的要求进行。
一般来说，需要计算溶出度曲线的均值、标准差、变异系数等参数，并与设定的试验条件进行比较。
此外，还需对实验结果进行统计学分析，如方差分析等，以判断试验方法是否可靠。
五、验证报告撰写药物溶出度试验方法的验证应编写验证报告，报告内容一般包括以下几个方面：1. 验证目的和背景：明确验证的目的和背景；2. 验证参数和试验条件：列出已确定的验证参数和试验条件；3. 样品准备和试验操作：详细描述样品准备和试验操作步骤；4. 数据处理和结果分析：对试验数据进行处理和分析，并阐述结果的可靠性和合理性；5. 结论和建议：根据验证结果，给出验证结论和相关建议；6. 附录：附上试验记录和相关数据等。
溶出度指导原则解读
溶出度指导原则解读1.溶出度测试方法：溶出度测试方法应符合标准，如美国药典（USP）或欧洲药典（EP）中的方法。
这些方法包括了合适的试剂、溶液条件和标准设备，以确保数据的可比性和准确性。
2.试剂选择：在溶出度测试中，使用的试剂应与实际使用条件相似，以确保测试结果能够准确地反映实际使用过程中的溶解性能。
试剂的选择应基于药物的特性，如溶解度、酸碱性等。
3.测试时间：溶解度测试中，测试时间的选择应基于药物的溶解特性。
一般来说，测试时间应足够长，以获取药物在一定时间内的溶解率数据。
测试时间的选择应根据药物的特性和制剂的设计要求，如缓释剂型可能需要较长的测试时间。
4.溶液条件：溶出度测试中，溶液条件的选择应考虑药物在实际使用过程中的生理环境。
溶液的pH值、温度和流动条件应符合实际使用条件，以保证测试结果的可靠性。
5.结果解释：根据溶出度测试的结果，可以评估药物制剂的溶解性能和生物等效性，以确保其在使用过程中的药效。
溶出度测试结果可以与相应的参考品相比较，以判断药物制剂的一致性和稳定性。
溶出度指导原则的目的是确保药物产品在使用过程中的有效性和可用性。
它有助于制药企业确定适当的工艺参数和质量控制标准，以确保药物制剂的一致性和可靠性。
同时，溶出度指导原则也有助于监测市场上的药物产品质量，从而保护患者的健康和安全。
总之，溶出度指导原则是一项重要的药物质量评估指标，它对于确保药物制剂的有效性和可用性至关重要。
在药物研发和生产过程中，遵循溶出度指导原则可以确保药物产品的一致性和质量，从而保护患者的健康和安全。
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无限取样
• 完成方法后 提高转速维 持一段时间， 尽量完全释 放。可提供 含量均匀度 和制剂处方 特点的信息。
试布 不均匀
-粘附于杯壁
-堆积在杯底
-漂浮于液面
-非中心堆积
溶出杯内壁装 置或制剂表面 有气泡，脱气 是否到位？
制剂在溶出介 质中旋转，或 被桨叶碰到。
• 缓释制剂用空白制剂优于用空白混粉，便 于观察释放过程。
• 干扰应在2%以下。 • 应与准确度/回收率同时进行。
测定方法与验证-方法学验证
线性范围
• 是否全程覆盖，应从最低浓度到最高浓度。线性 计算应用最小二乘法，R2≧0.98，截距接近0。
• 对照品配制时可增加有机溶剂助溶。 • 有机溶剂的量不得过5%，否则需要验证。
的仪器为好
流通池法要求
• 速度恒定 • 泵的配置、滤器孔径、
待测制剂的组分的适配 • 样品池保持层流，避免
涡流 • 7池配置，一个为对照
品 • 适合难溶制剂、缓释制
剂、pH梯度等研发工 作
防止漂浮
溶出仪器
金属线缠绕
• 注意惰性，注意记录
沉降篮
溶出仪器
转速的选择及其依据 ☆ 无特殊要求时，一般为25r/min的整数倍 • 转速↑ → 释药速度↑ → 溶出度↑ ，反之亦然 • 速释制剂应避免锥体的产生，可适当提高转速。 • 当转速低于25r/min时，会造成流体力学不一致。 • 当转速高于150r/min时，存在紊流的情况。 • 超过上述情况，一般应提供必要的数据证明
方 • 短时间加热 • 过滤
式 • 真空抽滤
溶出介质
酶
➢ 允许添加酶的原因：因明胶表面会产生交联， 影响溶出度测定结果，但在体内由于酶的作用， 不会影响药物的体内释放。
➢ 加酶的时机：当胶囊和明胶包衣片的溶出检查 结果不符合规定时，可在溶出介质中加入适量 的酶。
➢ 加酶的方式：pH小于6.8的可加胃蛋白酶，pH 大于等于6.8的可加胰酶重测。
试验设计
滤过与离心
➢ 目的：滤除辅料的干扰和未溶解颗粒 ➢ 滤膜的孔径：0.45 -70µm，如干扰严重，可选择其他孔
径或类型的滤过材料。 ➢ 吸附的考察与验证：
验证的样品：对照品和完全溶解的样品。 验证的方法：对照品应比较滤前和滤后的测定结果。
样品应确认完全溶解后比较滤过与离心的 结果。 ➢ 离心：由于溶解行为在继续，且上清液中存在浓度梯度， 因此不作为首选，只有在对所有滤器考量均有吸附后方 可采用。
溶出仪器
溶出仪器
篮法与桨法
一般要求 • 符合药典相关规定 • 几何学与垂直度 • 晃动 • 篮与桨的垂直 • 搅拌速率 • 篮与桨的惰性 • 篮与桨的大小
最常用的口服固体制剂溶出 方法 • 篮法适用于：
易于漂浮的剂型（胶囊） 内容物分散缓慢的剂型 （缓释制剂） • 桨法适用于片剂、混悬剂
溶出仪器
• 线性有变化的解决方法。 • 分段计算，经过验证。
测定方法与验证-方法学验证
准确度（回收率）
九宫格 测定法 溶解度
测定方法与验证-方法学验证
准确度（回收率）
• 取样浓度应覆盖溶出过程的最低和最高浓度。 • 做法：将药物溶解，必要时加入有机溶剂（不
超过5%），溶解后，用溶出介质稀释成不同 浓度，放入溶出杯中。 • 回收率的接受范围95%-105%。 • 迟释制剂在酸中部分应注意： 浓度较低，应进行验证。 注意药物在酸中降解的情况。
杂质中药物浓度↑ 浓度梯度（Cs-C） ↓
扩散动力↓ 溶出速度↓ ▪ ☆漏槽条件：溶出介质量应超过药物全溶时所需量，至少3倍以上。 ▪ ☆如果溶出介质的区分力足够，且经过验证，不满足漏槽条件也是允许的。
溶出介质
释药介质的基本种类
1、水（适合非pH依赖释药） 2、 pH1.2-6.8的溶液（速释制剂） 3、 pH1.2-7.5的溶液（缓释制剂） 4、人工胃液2h+人工肠液 5、水+表面活性剂（SDS或SLS、胆酸盐等） 6、缓冲盐水+表面活性剂（SDS或SLS、胆酸盐
（如体内生物利用度及其相关性等）
试验设计
取样点
目测检 视
滤膜
关键点
取样
离心
取样点
试验设计
速释制剂
缓释制剂
• 单点：15分 钟≥85%
• 多点：考察 上升区和平 台区。
• 速溶：关注 早期取样点。
• 慢溶：关注 后期取样点。
至少三点：
• 前期：防突 释。
• 中期：确定 体外释放分 布类型。
• 后期：释放 完全。
• 绝对误差：低于85%的点小于10%，高于85% 的点小于5%。必要时可采用相应的统计学方 法。
测定方法与验证-方法学验证
耐用性
溶出 方法
测定 方法
综合考虑
测定方法与验证-方法学验证
溶液的稳定性（98%-102%）
对照品 溶液
储存方 式
供试品 溶液
储存方 式
测定方法与验证-方法学验证
溶出或释放曲线下降问题
试验设计的原因举例
更换溶出类 型
调整转速
更换样品固 溶出介质的
定装置
脱气
改变溶出的 介质组成
溶出介质
溶出介质选择的基本原则 应考察API及制剂的理化性质和介质对API 的影响： 溶解性 稳定性 尽可能模拟药物在体内释药过程的环境
溶出介质
漏槽条件（SINK CONDITION）
▪ 在静态循环溶出装置中 随着溶出的进行
的相容性。
小结
➢注重实操，关注细节。 ➢认真验证，数据为优。 ➢逻辑缜密，有理有节。 ➢宽容有度，得心应手。
重点关注
1、溶出的目的 2、造成溶出差异的因素
➢ 样品（是我们想知道，想找出的） ➢ 试验（是不想要的，应降到最低）
3、目测检视 4、方法学验证
谢谢！
溶出度与释放度的方法学验证
准确度
溶液稳 定性
专属性
验证 项目
耐用性
线性范 围
精密度
测定方法与验证-方法学验证
专属性
胶囊
辅料与其他 活性成分
沉降篮
干扰来自何方？如何除去干扰？
测定方法与验证-方法学验证
专属性应注意的问题
• 空白包括：其他活性成分（复方制剂中）、 辅料、包衣、油墨、沉降篮、胶囊壳、装 置（桨、杆、篮）等。
➢ 中国药典2015版删除了相关内容。
溶出介质
体内外相关性溶出介质的选择
吸收部位已知， 确定转运机制
吸收的限速步 骤是溶出还是
渗透
选择生物相 关性溶出介
质
溶出仪器
仪器/搅拌装置
仪器
沉降篮
搅拌装置
溶出方法
➢ 篮法 ➢ 桨法 ➢ 桨碟法 ➢ 转筒法 ➢ 流通池法 ➢ 往复筒法 ➢ 小杯法
溶出仪器
篮法与桨法
其他装置适用制剂
1、桨碟法和转筒法：透皮制剂 2、流通池法：API溶解性很差的缓释制剂 3、往复筒法：微丸缓控释制剂 4、小杯法：小型桨法
溶出仪器
往复筒法与流通池法
溶出仪器
往复筒法与流通池法
往复筒法要求
• 往复筒平稳、垂直 • 实验室无振动 • 往复运动的速率恒定，
差异在±5% • 能观察到样品和往复筒
测定方法与验证-方法学验证
精密度
重复性
组间精 密度
误差的统计 评估
测定方法与验证-方法学验证
精密度
• 重复性：用对照溶液或样品溶液重复测定，计 算RSD，也可采用回收率试验中的数据。
• 组间精密度：包括日间、操作人员之间、仪器 之间不同组别的精密度。可用均匀度较好的样 品，也可用空白片加药物本身。不用做所有浓 度，只需要最低最高浓度即可。
等） 7、有机溶媒（不推荐） 8、其他如：结肠、口腔、眼内释药等特殊介质
溶出介质
关于表面活性剂和有机溶剂
有机溶剂：在进行工艺摸索溶出比对时可以使 用，在拟定质量标准时不建议使用。 表面活性剂： 1）必要时可添加。 2）所使用浓度应在多水平进行考核。 3）应通过考核耐用性，确定是否规定表面活性 剂的纯度。 所用缓冲盐与酸的浓度如影响溶出效果时， 也应予以考察。
总体评价-区分力
区分可能影响体内活性的改变
▪ 处方组成、API的晶型 ▪ 关键辅料的品规 ▪ 生产工艺 ▪ 关键工艺参数等等
总体评价-稳定性
稳定性（重点是影响因素）
光照
温湿 度
其他因素
总体评价-变异范围
变异区间的考量
1、控制变异的 原因
• 难以判断药 物处方工艺 的改变对溶 出度的影响 趋势
2、变异的控制
试验设计
目测检视内容（二）
药物粒子粘在桨或篮的内侧 应在试验完成后观察。
包裹在胶囊内容物外的薄膜或类似物； 透明的糖精，胶状物，水涨块状物。
漂浮有较大的药物颗粒或块状物
试验设计
目测检视内容（三）
观测药品的崩解速率
包衣调试制剂和肠包衣制剂 复杂的崩解过程
其他有价值的现象
试验设计
取样方式
手动取 样
测定方法与验证
▪ 测定方法 ▪ 方法学验证
测定方法与验证-测定方法
方法的选择 ☆ 总体要求：准确、灵敏、合理、可行 • 紫外分光光度法为首选，优点为快速简便。 • 高效液相色谱法在存在严重干扰的情况下
建议采用，优点为灵敏度高，易于自动化。 • 个人观点：满足验证要求的方法均可采用。
测定方法与验证-方法学验证
取样时间 ﹤10分钟， RSD﹤20% 其他取样时间， RSD﹤10%
3、药物本身的 原因
• 主成分 • 辅料 • 工艺 • 试验操作过
程 • 锥体效应 • 粘壁 • 转篮筛网等
总体评价-变异范围
药物本身的原因举例