食管癌质子放疗又添新证据：最佳剂量和最小副作用

质子放射治疗是目前国际公认的尖端放疗技术之一。

与常规光子放疗相比，质子放疗具有放
射物理学和生物学两方面优势；（1）质子射线的物理特征是具有布拉格峰（Bragg峰），即
质子射线进入人体后剂量释放不多，当射线到达肿瘤深度时能量集中释放，形成一个高剂量
峰即“布拉格峰”，实现对肿瘤病灶的“定向爆破”。

这种物理剂量分布特点能够给与肿瘤比较
高的放射治疗，而对肿瘤周围正常的组织和器官的剂量明显少于光子放疗；（2）在放射生
物学方面，作为低LET射线，质子放疗杀灭肿瘤的效果是光子的1.2倍，具有更高的杀伤肿
瘤细胞效能；自1954年质子治疗首次应用于临床以来，随着计算机技术和放射物理学的进步而飞速发展，质子放疗技术在国际上迅猛发展。

根据国际粒子线治疗协同组织（PTCOG）统计，截至2019.9月，全世界的质子治疗中心超过70家。

2019年9月15日至18日，第61届美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会在美国伊利诺伊州芝
加哥举行。

在这届全球放射肿瘤界最重要的年度会议上，质子治疗常见恶性肿瘤（包括肺癌，食管癌，胶质瘤等）的前瞻性临床研究成为年会关注的热点话题。

本文主要针对食管癌质子
放射治疗的两项前瞻性临床研究进行阐述。

（1）食管鳞癌质子同步放化疗最佳放疗剂量的探索：
研究背景
发表于1992年的RTOG85-01试验，奠定了同步放化疗作为不能手术的食管癌的标准治疗方
案的地位。

随后，美国放射协作组的一项RTOG94-05研究对比了同步放化疗高剂量放疗组(64.8Gy/36Fx)与标准剂量放疗组（50.4Gy/28Fx）治疗局部晚期食管癌的疗效III期随机对照
研究该研究显示增加局部放疗的剂量，并没有提高远期生存率，反而增加毒性反应。

因此，
因此，在西方国家，食管癌根治性同步放化疗时标准放疗剂量为50.4 Gy／28次。

由于质子
放疗较常规放疗可显著降低周围正常组织的毒性反应，因此，来至日本国立癌症研究中心的
学者开展了这项前瞻性I期剂量递增研究来探索食管癌质子同步放化疗的最佳剂量；
研究方法
经病理确诊的IB/Ⅱ/III（non-T4）期食管鳞癌患者入组。

放疗均采用常规剂量分割方式并使
用质子调强放射治疗（IMPT）技术。

所有患者均接受放疗期间每4周1次的顺铂75mg/m2
联合5-FU 1000 mg/m2×4天的同步化疗。

总共有2个剂量等级，第一梯度剂量为：
60GyE/30Fx;第二梯度剂量为：66GyE/33Fx; 按照“6＋6”原则，最终共有12例患者进入剂量递增试验。

主要研究终点为质子治疗引起剂量限值毒性反应次要研究终点为晚期毒性反应和临
床完全缓解率；
结果：
总共有12例患者纳入本研究。

所有入组患者按照预定的治疗方案完成治疗，没有一例3级以上毒性反应或治疗中断，常见急性毒性反应主要是食管炎和放射性皮炎，无2级以上的晚期
毒性反应；临床缓解率达到75%。

结论：
总剂量66GyE/33Fx的质子同步放化疗是治疗食管鳞癌患者的一个可行方案，但仍需要多中
心的前瞻性大样本的临床研究证实。

笔者点评：
食管癌作为最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病范围分布广泛，世界各地均有报道。

但食管
癌的发病率呈明显的地区差异，以东亚地区最为多见，欧美等发达国家相对较少。

同时，食
管癌病理类型在地域上也存在差异，欧美国家以腺癌为主流类型，占70-80%左右发生，且多为食管下段肿瘤。

而鳞癌在东亚地区更为多见，占比约为90%，其最常发生为食管中上段。

目前有关于食管癌质子治疗的临床研究数据主要来源于欧美国家，但由于食管癌的流行病学
在欧美和东亚地区存在很大的差异性，因此这些临床数据能否适用于亚洲食管鳞癌患者人群
仍存在争议。

在今年的ASTRO会议上，此项来自日本国立癌症中心的前瞻性I期剂量递增
研究首次在亚洲食管鳞癌患者人群中探索最佳质子同步放化疗剂量，结果表明质子同步放化
疗剂量（66GyE/33Fx）治疗食管鳞癌安全有效，无三级以上毒性反应发生，但其疗效观察仍
需长期的随访结果。

（2）食管癌质子放疗对比光子放疗随机对照临床IIB期研究（NCT01512589）
研究背景
与常规光子放疗相比，质子放疗在放射物理学和生物学方面具有优势，但这种理论上的优势
能否转化为临床优势，目前缺乏前瞻性随机对照临床研究的证实。

在今年的ASTRO年会上，来至M.D. Anderson Cancer Center的研究者开展了这项比较食管癌质子放疗对比光子放疗随
机对照临床IIB期研究，来探讨两组患者在总的毒性反应（total toxicity burden，TTB）和无
疾病进展生存（progression-free survival，PFS）方面的差异。

研究方法
经病理确诊的I-III期食管鳞癌患者随机分为质子放疗组和光子放疗组，并根据患者是否接受
诱导化疗（yes/no），病理组织学类型(Adeno/SCC)能否手术切除（yes/no）及年龄（<65/≥65）进行分层。

放疗均采用常规剂量分割方式，质子放疗组应用质子调强放射治疗（IMPT）技术给予50.4CGE/28Fx剂量；光子放疗组使用光子调强放射治疗（IMRT）技术给予
50.4Gy/28Fx剂量。

主要研究终点为总的毒性负荷（total toxicity burden，TTB）和无疾病进
展生存（progression-free survival，PFS）；次要研究终点为总生存和生活质量评分。

结果：
2012年4月—2019年11月，共有145例患者进入随机分组，中位随访时间44.1个月。

质子
放疗组（73例）较光子放疗组（72例）显著降低总的毒性负荷[TTB：IMRT 39.9 （95%
DI26.2-54.9）vs. PBT 17.4 (95%DI:10.5-25.0)]。

在严重毒性反应方面，IMRT组有3例5级毒
性反应，而PBT组无5级毒性反应发生。

另外，质子放疗组和光子放疗组的无疾病进展生存
无统计学差异（中位PFS 28.5m vs. 18.1m p=0.58）。

对于次要研究终点总生存（overall survival）生活质量评分方面，质子放疗组和光子放疗组均无统计学差异。

结论
与常规光子相比，质子放疗可以显著降低食管癌患者总的毒性负荷（TTB），同时两组患者
在无疾病进展生存（PFS），总生存（OS）及生活质量评分（QoL）方面无明显统计学差异；笔者点评：
与常规光子放疗相比，尽管质子放疗在理论上具有放射物理学和生物学两方面的优势，但这
些理论优势能否转化为临床获益，目前仍缺乏高质量的前瞻性随机对照临床研究证据支持。

在今年ASTRO会议上，来此M.D. Anderson Cancer Center的研究者首次公开报道了比较光子放疗和质子放疗在食管癌中疗效和毒性反应的头对头随机对照临床研究。

研究结果证实质子
放疗较常规光子放疗可显著降低总的毒性负荷（TTB），同时两组患者在OS和PFS无显著
的统计学差异。

基于此项临床研究结果，目前该研究组正在开展一项前瞻性临床III期研究（NRG-GI006）比较质子放疗和光子放疗的疗效和毒副反应差异；这将为食管癌质子治疗提
供更加可靠的循证医学证据；。