胆固醇与冠心病
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1907年前苏联的病理学家首次提 出: 胆固醇与AS直接相关。
1913年Antischkow和Chalatow首 次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时 间内产生AS。
胆固醇与冠心病（二）
一致性的、因-果相关性强、 有量-效关系、时相性明确 的临床流行病学资料。
胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究
降低 LDL-C对冠心病事件 和总死亡率的影响
LDL-C 0
非致死性/ 致死性 冠心病
心血管疾病 脑卒中 死亡率
总死亡率
% -10
-20
-30
-2§2
-40
-30 *
-33 *
-29 †
-28‡
*可信限未报告 †95% CI, 14%-41%. ‡95% CI, 16%-37%. §95% CI, 12%-31%.
LDL-C约占TC的60%。 TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。
胆固醇与冠心病（一）
生物学的可信机制
LDL与动脉粥样硬化
LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉 内皮下层。
巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞， 后者融合并破裂，释放出大量胆固醇， 构成粥样斑块核心（脂质池）。
低密度脂蛋白氧化致动脉粥 样硬化作用假说：机理
内皮细胞 平滑肌细胞
巨噬细胞
氧化的LDL
内皮损伤
单核巨噬 细胞残体
游离 氧基
氧化的LDL
泡沫细胞
Quinn MT et al: oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retension of monocyte/macrophages during atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 84:2995-2998,1987.
1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.
Framingham 研究 (n=5209)
150
125
100
75
50
25
0
2≤0250- 235-264 265- ≥29
2434
294
5
血清胆固醇 (mg/dl)
总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%
百度文库
7个国家男性TC水平和总 死亡率的关系
胆固醇与冠心病
科学研究的历程
中南大学 湘雅二医院 心内科 赵水平
冠心病发病因素
多因素所致的慢性进展性疾病 多因素即为危险因素（risk factors) 冠心病危险因素包括两大类：
– 不可控制性：冠心病基因？（家族史）、 性别、年龄
– 可控制性素：吸烟、高血压、高血脂、 糖尿病、肥胖………
HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P<0.02
早期二级预防试验（1960－1990）
0 -5 -10 -15 %-+20 -25 -30 -35 -40 -45 -50
TC *
CHD 事件 *
-6 -10 -13
-23
-9 -13
-29 -35
N=入选人数; ns=无显著性差异.
* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).
舒降之治疗对主要冠脉事件的作用
LIPID
CARE 冠心病 +
n=9,014
n=4,159 正常胆胆固醇水平
TC 5.6 mmol/lTC 5.4 mmol/l
WOSCOPS
n=6,595 TC 7.0 mmol/l
AFCAPS /TexCAPS
n=6,605 TC 5.7 mmol/l
无冠心病 + 高胆胆固醇水平
无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低HDL胆胆固醇水平
泡沫细胞堆积
EC
IEL
IEL: 内膜内皮层
EC: 内皮细胞
Schwartz CJ. The pathogenosis of atherosclerosis: an overview. Clinical Cardiol. 14:(suppl 1)1-16,1991.
斑块动脉组织切片
Atheromatous Plaque,
危险因素分类
依强度分类：主要（大）、次要（小） 依性质分类：
– 因果性（致病性） – 易感性 – 条件性 – 促发性 – 伴随性
因果性危险因素的确立
相关性强：相对危险度（RR）＞2； 或比值比（OR）＞3
有剂量-效应关系 时相顺序确切 生物学依据充分 不同的研究中，结论一致 真正源于人体试验
胆固醇与冠心病（三）
现代分子生物学技术证实： 人类（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固
醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子 几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（2） Apo B合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症）， 临床后果同FH。 动物：基因操作(Apo E基因打靶）明显改变动 物的AS易感性。
基于这些结果，难以证明持续使用这些维生 素作为补充治疗的作用
舒降之治疗对特定原因死亡的作用
死亡原因
血管事件
冠脉 其他血管
非血管事件
所有原因
舒降之
更好
安慰剂
更好
降低17%,
p<0.0001
p=NS
降低13%,
p=0.0003 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
危险性比值和95%可信区间
血清 TC mmol/L (mg/dL)
塞尔维亚 南欧，内陆地区 日本
Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131–136.
年龄介于40-80岁
总胆固醇 >3.5 mmol/l (>135mg/dl)
病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是 明确适用或禁忌于这些患者
* MRC : 英国医学研究协会 BHF : 英国心脏基金会
心脏保护研究 (HPS) 阶乘治疗比较
辛伐他汀
vs 安慰剂片
(舒降之，每天 40mg)
维生素
vs
(600mg E, 250mg C & 20mg -胡萝卜素)
安慰剂胶囊
平均随访期为 5 年
心脏保护研究 (HPS) 维生素：研究结果
抗氧化维生素（每天600mg E, 250mg C, 及 20mg -胡萝卜素）可显著增加血维生素水 平
这些维生素使用相对安全，但没有降低５年 间任何血管疾病，肿瘤，或其它主要终点的 危险性
Histological View
This high magnification of the atheroma shows numerous foam cells and an occasional cholesterol cleft.
胆固醇与动脉粥样硬化学说
1841年, Vogel证实动脉粥样斑块 中存在胆固醇。
胆固醇与冠心病（四）
源于真正的人体试验：大规模临床试验
早期一级预防试验：1960－1990
TC *
0
CHD 事件 *
-5
-10 -15
-9 -9
-8.5 -11
-14
-20
%+ -25
-20
-19
-23
-30
-35
-34
-40
-45
-50
-47
N=入选病例数. * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).
胆固醇水平升高伴随死亡率增加
冠心病死亡相对危险性
2.00 1.00 0.50 0.25
12 9 4
18
基线 TC mmol/L (mg/dL)
3.53 (136) 3.54–4.10 (137–158) 4.11–4.62 (159–178)
4.63 (179)
3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 (139) (147) (155) (162) (170) (178) (186)
1994－1998主要他汀类研究
Placebo MI rate per 100 subjects per 5 years
22.6
冠心病 +
4S
高胆胆固醇水平
n=4,444
TC 6.8 mmol/l
15.9/13.2
7.9
2.8
WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622
10年冠心病死亡率
(死亡数/1000)
每1000人中冠心病发病数
多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662)
50
40
30
20
10
200 150
250
300 0
血清胆固醇 (mg/dl)
总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%
Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-
Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.
新世纪发表的重要研究结果
急性冠脉综合征降脂治疗 （MIRACL）
冠脉介入时的降脂治疗 （LIPS）
高危人群的降脂治疗 （HPS）
MRC/BHF* 心脏保护研究 入选条件
由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性: 心肌梗死或其他冠心病 非冠状动脉的阻塞性疾病，或 糖尿病或治疗中的高血压
VLDL残粒 IDL
1.02
LDL
1.10 1.10
HDL2 HDL3
sLDL
Lp(a)
1.20
5
10 20
40
60
直径 (nm)
乳糜 微粒 乳糜 残粒
80 1000
TC与LDL-C间的关系
某患者血脂：TC=5.6mmol/L; HDLC1.2mmol/L; TG=2.2mmol/L;
计算所得（LDL-C＝TC－HDL-C－TG／2.2）： LDL-C=3.4mmol/L。
Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.
Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02 WHO: 安妥明 N=15,745, P<0.05 Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P0.02 LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P<0.05
35 北欧
30
25
南欧，地中海地区
冠心病死亡率 (%)
20
美国
15
10
5
0
2.60 3.25 3.90 4.50 5.15 5.80 6.45 7.10 7.75 8.40 9.05 (100) (125) (150) (175) (200) (225) (250) (275) (300) (325) (350)
平均 TC mmol/L (mg/dL)
Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 8–13 years’ follow up. Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:276–282.
Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.
CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns
CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns
Stockholm: 安妥明 + 烟酸 N=555, P=ns
POSCH: 回肠部分分流术 N=838, P<0.001
*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivision Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.
冠心病的危险因素诸多
但目前只证实胆固醇升高符 合上述6点。
胆固醇升高是冠心病最重要 的危险因素!
胆固醇
胆固醇＝血浆中总胆固醇（TC）： 各类血浆脂蛋白中所含的胆固
醇之总和。通常, TC=
LDL-C + HDL-C + VLDL-C。
血浆脂蛋白分类
密度 (g/ml)
0.95 1.006
VLDLL
1913年Antischkow和Chalatow首 次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时 间内产生AS。
胆固醇与冠心病（二）
一致性的、因-果相关性强、 有量-效关系、时相性明确 的临床流行病学资料。
胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究
降低 LDL-C对冠心病事件 和总死亡率的影响
LDL-C 0
非致死性/ 致死性 冠心病
心血管疾病 脑卒中 死亡率
总死亡率
% -10
-20
-30
-2§2
-40
-30 *
-33 *
-29 †
-28‡
*可信限未报告 †95% CI, 14%-41%. ‡95% CI, 16%-37%. §95% CI, 12%-31%.
LDL-C约占TC的60%。 TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。
胆固醇与冠心病（一）
生物学的可信机制
LDL与动脉粥样硬化
LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉 内皮下层。
巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞， 后者融合并破裂，释放出大量胆固醇， 构成粥样斑块核心（脂质池）。
低密度脂蛋白氧化致动脉粥 样硬化作用假说：机理
内皮细胞 平滑肌细胞
巨噬细胞
氧化的LDL
内皮损伤
单核巨噬 细胞残体
游离 氧基
氧化的LDL
泡沫细胞
Quinn MT et al: oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retension of monocyte/macrophages during atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 84:2995-2998,1987.
1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.
Framingham 研究 (n=5209)
150
125
100
75
50
25
0
2≤0250- 235-264 265- ≥29
2434
294
5
血清胆固醇 (mg/dl)
总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%
百度文库
7个国家男性TC水平和总 死亡率的关系
胆固醇与冠心病
科学研究的历程
中南大学 湘雅二医院 心内科 赵水平
冠心病发病因素
多因素所致的慢性进展性疾病 多因素即为危险因素（risk factors) 冠心病危险因素包括两大类：
– 不可控制性：冠心病基因？（家族史）、 性别、年龄
– 可控制性素：吸烟、高血压、高血脂、 糖尿病、肥胖………
HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P<0.02
早期二级预防试验（1960－1990）
0 -5 -10 -15 %-+20 -25 -30 -35 -40 -45 -50
TC *
CHD 事件 *
-6 -10 -13
-23
-9 -13
-29 -35
N=入选人数; ns=无显著性差异.
* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).
舒降之治疗对主要冠脉事件的作用
LIPID
CARE 冠心病 +
n=9,014
n=4,159 正常胆胆固醇水平
TC 5.6 mmol/lTC 5.4 mmol/l
WOSCOPS
n=6,595 TC 7.0 mmol/l
AFCAPS /TexCAPS
n=6,605 TC 5.7 mmol/l
无冠心病 + 高胆胆固醇水平
无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低HDL胆胆固醇水平
泡沫细胞堆积
EC
IEL
IEL: 内膜内皮层
EC: 内皮细胞
Schwartz CJ. The pathogenosis of atherosclerosis: an overview. Clinical Cardiol. 14:(suppl 1)1-16,1991.
斑块动脉组织切片
Atheromatous Plaque,
危险因素分类
依强度分类：主要（大）、次要（小） 依性质分类：
– 因果性（致病性） – 易感性 – 条件性 – 促发性 – 伴随性
因果性危险因素的确立
相关性强：相对危险度（RR）＞2； 或比值比（OR）＞3
有剂量-效应关系 时相顺序确切 生物学依据充分 不同的研究中，结论一致 真正源于人体试验
胆固醇与冠心病（三）
现代分子生物学技术证实： 人类（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固
醇血症（家族性高胆固醇血症，FH），纯合子 几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（2） Apo B合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症）， 临床后果同FH。 动物：基因操作(Apo E基因打靶）明显改变动 物的AS易感性。
基于这些结果，难以证明持续使用这些维生 素作为补充治疗的作用
舒降之治疗对特定原因死亡的作用
死亡原因
血管事件
冠脉 其他血管
非血管事件
所有原因
舒降之
更好
安慰剂
更好
降低17%,
p<0.0001
p=NS
降低13%,
p=0.0003 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
危险性比值和95%可信区间
血清 TC mmol/L (mg/dL)
塞尔维亚 南欧，内陆地区 日本
Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131–136.
年龄介于40-80岁
总胆固醇 >3.5 mmol/l (>135mg/dl)
病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是 明确适用或禁忌于这些患者
* MRC : 英国医学研究协会 BHF : 英国心脏基金会
心脏保护研究 (HPS) 阶乘治疗比较
辛伐他汀
vs 安慰剂片
(舒降之，每天 40mg)
维生素
vs
(600mg E, 250mg C & 20mg -胡萝卜素)
安慰剂胶囊
平均随访期为 5 年
心脏保护研究 (HPS) 维生素：研究结果
抗氧化维生素（每天600mg E, 250mg C, 及 20mg -胡萝卜素）可显著增加血维生素水 平
这些维生素使用相对安全，但没有降低５年 间任何血管疾病，肿瘤，或其它主要终点的 危险性
Histological View
This high magnification of the atheroma shows numerous foam cells and an occasional cholesterol cleft.
胆固醇与动脉粥样硬化学说
1841年, Vogel证实动脉粥样斑块 中存在胆固醇。
胆固醇与冠心病（四）
源于真正的人体试验：大规模临床试验
早期一级预防试验：1960－1990
TC *
0
CHD 事件 *
-5
-10 -15
-9 -9
-8.5 -11
-14
-20
%+ -25
-20
-19
-23
-30
-35
-34
-40
-45
-50
-47
N=入选病例数. * 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).
胆固醇水平升高伴随死亡率增加
冠心病死亡相对危险性
2.00 1.00 0.50 0.25
12 9 4
18
基线 TC mmol/L (mg/dL)
3.53 (136) 3.54–4.10 (137–158) 4.11–4.62 (159–178)
4.63 (179)
3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 (139) (147) (155) (162) (170) (178) (186)
1994－1998主要他汀类研究
Placebo MI rate per 100 subjects per 5 years
22.6
冠心病 +
4S
高胆胆固醇水平
n=4,444
TC 6.8 mmol/l
15.9/13.2
7.9
2.8
WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622
10年冠心病死亡率
(死亡数/1000)
每1000人中冠心病发病数
多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662)
50
40
30
20
10
200 150
250
300 0
血清胆固醇 (mg/dl)
总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%
Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-
Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.
新世纪发表的重要研究结果
急性冠脉综合征降脂治疗 （MIRACL）
冠脉介入时的降脂治疗 （LIPS）
高危人群的降脂治疗 （HPS）
MRC/BHF* 心脏保护研究 入选条件
由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性: 心肌梗死或其他冠心病 非冠状动脉的阻塞性疾病，或 糖尿病或治疗中的高血压
VLDL残粒 IDL
1.02
LDL
1.10 1.10
HDL2 HDL3
sLDL
Lp(a)
1.20
5
10 20
40
60
直径 (nm)
乳糜 微粒 乳糜 残粒
80 1000
TC与LDL-C间的关系
某患者血脂：TC=5.6mmol/L; HDLC1.2mmol/L; TG=2.2mmol/L;
计算所得（LDL-C＝TC－HDL-C－TG／2.2）： LDL-C=3.4mmol/L。
Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.
Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02 WHO: 安妥明 N=15,745, P<0.05 Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P0.02 LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P<0.05
35 北欧
30
25
南欧，地中海地区
冠心病死亡率 (%)
20
美国
15
10
5
0
2.60 3.25 3.90 4.50 5.15 5.80 6.45 7.10 7.75 8.40 9.05 (100) (125) (150) (175) (200) (225) (250) (275) (300) (325) (350)
平均 TC mmol/L (mg/dL)
Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 8–13 years’ follow up. Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:276–282.
Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.
CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns
CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns
Stockholm: 安妥明 + 烟酸 N=555, P=ns
POSCH: 回肠部分分流术 N=838, P<0.001
*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivision Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.
冠心病的危险因素诸多
但目前只证实胆固醇升高符 合上述6点。
胆固醇升高是冠心病最重要 的危险因素!
胆固醇
胆固醇＝血浆中总胆固醇（TC）： 各类血浆脂蛋白中所含的胆固
醇之总和。通常, TC=
LDL-C + HDL-C + VLDL-C。
血浆脂蛋白分类
密度 (g/ml)
0.95 1.006
VLDLL