急性冠脉综合征的生物标志物-中国心血管病研究

急性冠脉综合征的生物标志物-中国心血管病研究

急性冠脉综合征的生物标志物

首都医科大学附属北京安贞医院范婧尧聂绍平

基金项目：首都临床特色应用研究重点项目

（Z141107002514014）；北京市自然科学基金项目重点项目（7141003）

急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome, ACS）是指动脉粥样硬化斑块脱落、血小板聚集、血栓形成导致冠脉狭窄、阻塞，引起心肌缺血以及梗死的病例现象，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死及不稳定型心绞痛。近年来，ACS发病率及病死率呈逐年上升趋势，已成为威胁人类健康和生命的严重疾病[1]。因此建立科学合理的预测体系，对ACS进行早期识别、早期治疗、降低死亡率成为目前医学界研究的核心问题之一。

生物标志物在ACS病人的诊断、预后检测及危险分层中起重要作用。目前已证明的最早的心肌梗死生物标志物是谷草转氨酶，Ladue报道[2]在心肌梗死几小时后血清中谷草转氨酶活性超过参考值范围，随后引起了广泛关注，经历了从谷草转氨酶到乳酸脱氢酶、肌酸激酶、心肌肌酸激酶同工酶到心肌肌钙蛋白（Cardiac troponin, cTn）的发展过程，近来又有很大发展。除了对传统血浆蛋白的检测，还包括了对微小RNA（MicroRNAs, miRNAs）等新型生物标志物的检测与研究。本文对急性冠脉综合征的生物标志物作一简要综述。

1、肌钙蛋白与高敏肌钙蛋白

1.1 研究背景

肌钙蛋白由3个亚单位组成，原肌凝蛋白亚单位（Troponin T, TnT）、肌动球蛋白-ATP酶抑制亚单位（Troponin I, TnI）以及与钙结合的亚单位（Troponin C, TnC）。TnT和TnI同时存在于心脏和骨骼肌。心脏特异TnT（Cardiac troponin T, cTnT）及心脏特异TnI（Cardiac troponin I, cTnI）对心肌损伤表现出高敏感性和特异性[3,4]。心脏肌钙蛋白复合体位于收缩单位细肌丝上，在调节心脏兴奋-收缩偶联过程中起重要作用[3,4]。在急性心肌损伤时，cTnT及cTnI作为完整蛋白质及降解产物从坏死心肌组织中释放入血，可定性并定量的衡量心肌损伤。

肌钙蛋白作为心肌受损的生物学治疗，目前广泛应用于临床实践中。2007年国际心脏病学术组织对心肌梗死进行了重新定义，建议使用cTn作为急性心肌梗死的主要诊断指标之一，并以cTn第99百分位值及其动态变化作为主要判断标准[5]。当无法检测cTn时，心肌肌酸激酶同工酶可作为替代物。但传统的cTn检测方法由于受检测效能限制，对循环中低水平的cTn不敏感，在缺血症状不典型或心电图改变不典型时，可导致延迟诊断甚至误诊，而且不利于对患者风险和预后的判断。传统检测方法的精密度也无法达到在参考对照人群第99百分位值时变异系数≤10％的要求，临床实践要求检测方法有更高的敏感度和精密度。

随着检验技术的进步，改进了cTn的检测方法，在常规cTn检测技术的基础上发展出各种高敏肌钙蛋白（High-sensitivity cardiac troponin, hs-cTn）检测技术和平台。目前尚无十分明确的hs-cTn定义，主要依据最低检出限和测定的不精密度两方面在低cTn浓度范围的分析性能判定，如将符合指南要求检测的系统或试剂检测变异系数≤10%的最小检测值接近第99百分位值的cTn称为hs-cTn；又或者将能在部分和全部表面健康的人群中检测到cTn，同时第99百分位值CV≤10%称为hs-cTn[5,6]。

1.2 临床应用

hs-cTn具有高敏感性，可明显缩短诊断时间。2012年，ESC、ACC/AHA 及WHF更新的心肌梗死通用定义（第3版）充分肯定了hs-cTn对心肌梗死诊断及鉴别的重要性[7]。同时ACCF就hs-cTn的正确使用、临床应用推荐和性能标准评价等问题发布了肌钙蛋白水平升高的原因对临床应用意义分析专家共识[8]。更有助于临床医生正确理解和运用hs-cTn，提高ACS的诊疗水平。

2011年ESC发布的非ST段抬高型心肌梗死指南中提出利用hs-cTn变化在3小时内排除诊断的流程[9]。对临床表现可疑的胸痛、胸闷及其他不典型症状或包括心电图在内的辅助检查异常，临床医生需对除外ACS者立即检测cTn，如有条件，应使用高敏检测方法。hs-cTn检测值必须结合患者的临床表现和心电图特征，来确定或排除ACS诊断，具体诊断流程见图1。

图1.ACS诊断流程（改编自参考文献9）

一个双盲前瞻性国际多中心研究进一步证实了hs-cTn对ACS诊断的准确性，该研究共纳入887例急性胸痛患者，与非ACS疾病相比，心肌梗死患者的hs-cTn均升高，且在就诊1小时内hs-cTn的绝对值出现明显变化，hs-cTnI的ROC曲线下面积为0.92、hs-cTnT为0.94[10]。Mueller等[11]在ESC2014年会上公布了TRAPID-AMI研究的初步结果，在1282例到急诊室就诊的胸痛患者中，1小时hs-cTnT法可以排除超过63%的患者，阴性预测值为99.1%。但研究者也表明，该结果还需要大型前瞻性随机对照研究的进一步验证，此外还需要比较这种方法和CT检查的差异。

hS-cTn不仅能对ACS进行早期诊断，还用于ACS患者的危险分层并评估ACS患者的预后。Bonaca等[12]发现在4 513例急性非ST段抬高型心肌梗死患者中hs-cTnI基线水平≥0.04ng/L者，发病后30天内具有更高的死亡或再梗死风险，在发病12月后具有更高的死亡风险。Saunders等[13]对无心血管疾病的9 698人进行了hs-TnT的检测，观察hs-cTnT对心血管疾病是否有预测和预后价值，结果在66.5%的个体中可检测到cTnT。与未检测到cTnT的人相比，cTnT升高（≥0.014μg/L）的人心血管疾病风险显著增加（HR=2.29），即使cTnT水平轻微升高（≥0.003μg/L），死亡率和心力衰竭风险也增加。

1.3肌钙蛋白检测的干扰因素

除了性别、年龄等影响心肌代谢的因素以外，一些非ACS疾病也可能影响