南农_生物技术制药__第三章酶工程和手性药物
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N
Ph3P
99% ee 95% de
OH
TBDMSCl N H imidazole O
OTBDMS
CH3CO3H
OTBDMS OAc
NH O
RuCl3 HOAc
NH O
Carbapenem intermediate
18
S. Akutagawa in Chirality in Industry, (1992)
左旋酒石酸 右旋酒石酸
图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体
生物分子手性同一性
在生命的产生、演变、进化这样漫长 的过程中，自然界造就了许多分子， 手性分子占去了很大的比例。构成蛋 白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖 和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发 现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的 陨石中的氨基酸也主要是L 型的。
第三章手性与手性药物
手性是自然界的基本属性
宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体 置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像 不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。 我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部 形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。
Louis Pasteur
法国化学家巴斯顿
不对称环氧化
DET = (+) or (-) diethyl tartrate
Limited to (homo) allylic alcohols
Synthesis β-blockers
R1
R2
TBHP / Ti(OiPr)4
R1 O
R2
H
OH CH2Cl2 / -20oC
H
OH
DET / 4A mol. Sieve
手性(Chirality)：自然界的基本属性
• 组成生命活动的基本化学物质 是手性化合物！
• 手性药物：一把钥匙开一把锁！
1. 氨基酸---蛋白质 2. 糖---多糖 3. 核酸---DNA
• 2/3以上开发中的药物为手性 • 市场上40%的手性药物为单一异构体 • 2002年全球手性药物市场1590亿美元
R1, R2
Yield (%)
ee(%)
H, H
65
90
Me, H
70 89
96 >98
Ph, H
50
>95
H, Me
K. B. Sharpless in Catalytic Asymmetric Synthesis,
I.Ojima, Ed., VCH, 1993, pp.103-158
19
(S)-Metolachlor (Novatis, 1996) 不对称合成最大的工业化例子（>10,000 吨/年）
COOH
H NH2
L-Dopa
治疗帕金森病
H
AcO OMe
孟山都公司的 L-DOPA路线
COOH
COOH
NHAc
H2
Chiral catalyst AcO
H NHAc
Catalyst = [Rh(COD)L*2]+BF4-
OMe
COD = 1,5-cyclooctadiene
L* = chiral phosphine
O Cl
Cl
ee 79% TON 1 000 000 TOF 30 000/s
1'S
H3CO
O
H3CO
O
N CH2Cl
2000年8月发生于 大西洋的阿尔贝 托飓风，其螺旋 具有手性特征。
在植物学中，手性也是一个 重要的形态特征。绝大部分 攀缘植物是沿着主干往右缠 绕的，但也有少部分是往左 缠绕的，如香忍冬。
左手性紫藤
右手性多花紫藤
长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋
——《科学》2002,Vol.54, No.55
C6H5
: P CH3
C3H7
C6H5
: P CH3
H3CO
C6H11
: P CH3
H3CO
PMPP 28% ee
PAMP 60% ee
CAMP 8Leabharlann Baidu% ee
H3CO
C6H5 P
P C6H5 OCH3
DIPAMP 95% ee
: :
W. S. Knowles, Acc. Chem. Res., 1983, 16, 106-122
2002年6月13日，英国《自然》周刊 发表加拿大科学家杰森（L. Jesson） 和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花 柱手性的论文，指出两个等位基因中 的一个控制花柱的左右，其中向右是 显性的。
手套与左右手的相互关系
虽然产生这种手性的确切机 理、起源和过程仍是科学上的未解 之谜，但有一点是明确的：这些分 子的作用以至于生命过程均与手性 有关。
17
Synthesis of a Carbapenem Intermediate: Takasago Process
O
O
H2 / CH2Cl2
OH O
1) HCl
O C H3
(R)-TolBINAP-Ru
O C H3
2) Et3N
NHCOPh
NHCOPh
OH O OH
N H2
S S N HtB u
H3CO
O
H3CO
N CH2Cl
O N CH2Cl
H3CO
O
H3CO
N CH2Cl
O N CH2Cl
aR, 1'S
aS, 1'S
2 active stereoisomers
aR, 1'R
aS, 1'R
2 inactive stereoisomers
O N
[Ir(COD)Cl]2 / L*
H3CO NH
3
手性
手性是三维物体的基本 属性。如果一个物体不 能与其镜像重合，该物 体就称为手性物体。
手性(chirality)这个词来 源于希腊字 “手”(cheir)。
手是手性的 — 右手与左 手成镜像。
从天文学到地球科学，从化 学到生物学，几乎处处都有 手性显身影。
太阳系的所有天 体（包括小行星） 都是按照右旋方 向旋转的，称为 右手定则。
DNA
2001年诺贝尔奖：不对称催化
从实验室到工厂（1984）
15
孟山都公司的L-多巴生产工艺 第一例工业化成功的催化不对称反应（1970’S）
AcO OMe
COOH NHCOCH3
H2
Cat.*
MeO
MeO
P
+
Rh
H OCH3
P
OHCH3
AcO OMe
COOH
H NHCOCH3
HCl
HO OH
对映体的不同生理性质是由于 它们的分子的立体结构在生物体内 引起不同的分子识别造成的这个现 象称为“手性识别”。这种识别可 比喻为手与手套的关系，右手能套 进右手套，而左手就套不进右手套。
12
有机分子手征性的发现
1848年，法国化学家巴斯顿 （L.Pasteur, 1822～1895） 发现酒石酸两种不同的存在 形式：
Ph3P
99% ee 95% de
OH
TBDMSCl N H imidazole O
OTBDMS
CH3CO3H
OTBDMS OAc
NH O
RuCl3 HOAc
NH O
Carbapenem intermediate
18
S. Akutagawa in Chirality in Industry, (1992)
左旋酒石酸 右旋酒石酸
图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体
生物分子手性同一性
在生命的产生、演变、进化这样漫长 的过程中，自然界造就了许多分子， 手性分子占去了很大的比例。构成蛋 白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖 和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发 现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的 陨石中的氨基酸也主要是L 型的。
第三章手性与手性药物
手性是自然界的基本属性
宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体 置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像 不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。 我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部 形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。
Louis Pasteur
法国化学家巴斯顿
不对称环氧化
DET = (+) or (-) diethyl tartrate
Limited to (homo) allylic alcohols
Synthesis β-blockers
R1
R2
TBHP / Ti(OiPr)4
R1 O
R2
H
OH CH2Cl2 / -20oC
H
OH
DET / 4A mol. Sieve
手性(Chirality)：自然界的基本属性
• 组成生命活动的基本化学物质 是手性化合物！
• 手性药物：一把钥匙开一把锁！
1. 氨基酸---蛋白质 2. 糖---多糖 3. 核酸---DNA
• 2/3以上开发中的药物为手性 • 市场上40%的手性药物为单一异构体 • 2002年全球手性药物市场1590亿美元
R1, R2
Yield (%)
ee(%)
H, H
65
90
Me, H
70 89
96 >98
Ph, H
50
>95
H, Me
K. B. Sharpless in Catalytic Asymmetric Synthesis,
I.Ojima, Ed., VCH, 1993, pp.103-158
19
(S)-Metolachlor (Novatis, 1996) 不对称合成最大的工业化例子（>10,000 吨/年）
COOH
H NH2
L-Dopa
治疗帕金森病
H
AcO OMe
孟山都公司的 L-DOPA路线
COOH
COOH
NHAc
H2
Chiral catalyst AcO
H NHAc
Catalyst = [Rh(COD)L*2]+BF4-
OMe
COD = 1,5-cyclooctadiene
L* = chiral phosphine
O Cl
Cl
ee 79% TON 1 000 000 TOF 30 000/s
1'S
H3CO
O
H3CO
O
N CH2Cl
2000年8月发生于 大西洋的阿尔贝 托飓风，其螺旋 具有手性特征。
在植物学中，手性也是一个 重要的形态特征。绝大部分 攀缘植物是沿着主干往右缠 绕的，但也有少部分是往左 缠绕的，如香忍冬。
左手性紫藤
右手性多花紫藤
长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋
——《科学》2002,Vol.54, No.55
C6H5
: P CH3
C3H7
C6H5
: P CH3
H3CO
C6H11
: P CH3
H3CO
PMPP 28% ee
PAMP 60% ee
CAMP 8Leabharlann Baidu% ee
H3CO
C6H5 P
P C6H5 OCH3
DIPAMP 95% ee
: :
W. S. Knowles, Acc. Chem. Res., 1983, 16, 106-122
2002年6月13日，英国《自然》周刊 发表加拿大科学家杰森（L. Jesson） 和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花 柱手性的论文，指出两个等位基因中 的一个控制花柱的左右，其中向右是 显性的。
手套与左右手的相互关系
虽然产生这种手性的确切机 理、起源和过程仍是科学上的未解 之谜，但有一点是明确的：这些分 子的作用以至于生命过程均与手性 有关。
17
Synthesis of a Carbapenem Intermediate: Takasago Process
O
O
H2 / CH2Cl2
OH O
1) HCl
O C H3
(R)-TolBINAP-Ru
O C H3
2) Et3N
NHCOPh
NHCOPh
OH O OH
N H2
S S N HtB u
H3CO
O
H3CO
N CH2Cl
O N CH2Cl
H3CO
O
H3CO
N CH2Cl
O N CH2Cl
aR, 1'S
aS, 1'S
2 active stereoisomers
aR, 1'R
aS, 1'R
2 inactive stereoisomers
O N
[Ir(COD)Cl]2 / L*
H3CO NH
3
手性
手性是三维物体的基本 属性。如果一个物体不 能与其镜像重合，该物 体就称为手性物体。
手性(chirality)这个词来 源于希腊字 “手”(cheir)。
手是手性的 — 右手与左 手成镜像。
从天文学到地球科学，从化 学到生物学，几乎处处都有 手性显身影。
太阳系的所有天 体（包括小行星） 都是按照右旋方 向旋转的，称为 右手定则。
DNA
2001年诺贝尔奖：不对称催化
从实验室到工厂（1984）
15
孟山都公司的L-多巴生产工艺 第一例工业化成功的催化不对称反应（1970’S）
AcO OMe
COOH NHCOCH3
H2
Cat.*
MeO
MeO
P
+
Rh
H OCH3
P
OHCH3
AcO OMe
COOH
H NHCOCH3
HCl
HO OH
对映体的不同生理性质是由于 它们的分子的立体结构在生物体内 引起不同的分子识别造成的这个现 象称为“手性识别”。这种识别可 比喻为手与手套的关系，右手能套 进右手套，而左手就套不进右手套。
12
有机分子手征性的发现
1848年，法国化学家巴斯顿 （L.Pasteur, 1822～1895） 发现酒石酸两种不同的存在 形式：