FDA数据完整性指南
解读FDA发布的数据完整性（DataIntegrity）和CGMP合规行业指南
解读FDA发布的数据完整性（DataIntegrity）和CGMP合规行业指南美国FDA于2016年4月14日发布了数据完整性（Data Integrity）的行业指南。
仔细研读了这个指南，可以得到几点读后感（终于有机会练习一下小学就学过的本事了，当然几十年没用过了）。
1．FDA的这个指南仅适用于CGMP, 而不是GxP。
MHRA的指南也是只适用于GMP，但是MHRA正在考虑修改其指南，将其扩展到GxP。
WHO的良好数据管理指南则是适用于GxP。
2．不同于以往其它的FDA的指南，DI的指南是以问题解答的方式发布的。
共１８个问题。
问题1是名词解析。
包括DI，元数据，系统，审计跟踪，备份，动态和静态记录。
其中对DI的定义是完全、一致和准确的数据，进一步明确了完全、一致和准确的数据应具备ALCOA要求。
3．也许是因为该指南仅适用于CGMP，该指南里的18个问题，除了两个没有提到具体的GMP相关的条款外，其它的都引用了相应的GMP条款，主要包括CFR210、CFR211、CFR212和Part11的要求。
其中特别提到的是CFR211.68、100、160、180、188、211、194和 CFR212.110、60。
4．FDA指南中关于“系统”的定义，很值得关注。
指南引用了美国国家标准学会（ANSI）的定义将系统定义为组织人、机器和方法以完成一系列的具体功能。
计算机或相关系统指计算机、硬件、软件、外围设备、网络、云基础设施、操作人员（operators）和相关文件（例如，用户手册和标准操作规程）。
这也是指南中没有引用CGMP 条款的地方之一。
值得注意的是FDA的指南将系统的范围扩大了，引入了外围设备、云，尤其是引入了操作人员和操作规程。
5．问题2回答了对有选择地使用CGMP数据的要求。
简单的说就是所有的CGMP数据都必须在产品放行时被考虑并保存；不考虑某些数据必须要有理有据，有记录，有科学依据。
这个要求对纸质记录和电子记录是一样的。
数据完整性的法规依据【最新版】
数据完整性的法规依据1. 2010 版GMP 对于文件和记录的数据完整性的要求第一百五十九条应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。
第一百六十三条原版文件复制时，不得产生任何差错;复制的文件应清晰可辨。
第一百六十五条记录应留有数据填写的足够空格。
记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。
第一百六十六条应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。
第一百六十七条记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。
记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。
记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。
第一百六十八条与本规范有关的每项活动均应有记录，所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。
每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。
批记录应由质量管理部门负责管理。
第一百六十九条如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程;记录的准确性应经过核对。
如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录;应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录;关键数据输入后，应由他人独立进行复核。
用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。
可见，在GMP规定中无论是系统自动生成的电子记录还是手写的纸质记录都属于GMP要求的记录，并且都从属于GMP 文件管理规定的范畴。
GMP 对于记录要求的核心内容是"记录你所做的"，即真实记录发生过的事情，并且记录应该及时，重要记录需要由他人复核确认;需要更改记录时应按要求进行(理由、签名、日期)更改并保留原信息清晰可辨;记录应按照要求的频率进行，并保存至要求的期限。
FDA基于风险的方法检测数据完整性问题
FDA:基于风险的方法检测数据完整性问题今年8月，针对越来越关注的数据完整性问题。
美国FDA公开了他们对于该问题的理解。
本章截取并简要介绍了其中基于风险的方法检测数据完整性的部分。
基于风险的方法被建议用于开发固定的数据完整性流程和用于隐性的数据完整性问题。
该方法需按问题的急缓程度分类，并反应公司领导层对质量的承诺。
内审是另一种发现数据完整性问题的途径。
制剂商应确认该审计程序包括了对如何收集，存储，日常使用数据的密切关注。
对质量体系中的元素有一个更广阔的视野将帮助识别趋势，优化特殊领域来发现基于现实的风险。
再怎么强调内审和外审的重要性也不为过，这能帮你确定你有一个包含了对供应商和合同商的严格筛选和监管的内部监督体系。
所有数据完整性问题的报告应分类，决定哪些问题是需要立即关注并整改的，哪些是可以少一点关注的。
可以少一点关注的问题可以包括打印错误或者是一个诚实员工的某次笔误。
这类问题通常只需要员工直属领导的直接处理，很少需要涉及系统性的补救。
当一个公司开始调查数据完整性失败来确定原因--无论他们是在审计，员工报告，还是在FDA检查中发现的--利用从上至下或者从下至上的管理方法在确定问题来源中的重要作用，报告结构可归咎于尽可能多的数据完整性问题来降低公司等级制度。
公司应调查QA处理数据完整性问题的进程。
该处理过程应该是独立的，应被所有所及人员所理解，包括那些提交问题给QA的人员，执行QA审核的人员和从QA处接收审核信息的人员。
一些特殊的事情应被审核，包括：QA团队是否及如何认识到数据变更;QA团队是否及如何获知数据完整性调查;QA团队是否有足够的资源和人力来达到他们所期望的工作效果;QA团队中是否有一个管理层或指定的团队都要向他报告的高层人员在场;QA团队和相关管理的特殊职责是否被清楚地说明。
人力和物力资源尤其重要。
在某些情况下，可能有充足的员工数量，但是某些有数据完整性职责的雇员可能不具备相应的技能。
FDA数据完整性指南草案
FDA数据完整性指南草案引言：数据完整性在FDA监管领域中至关重要。
数据完整性是指数据的完备性、准确性和可靠性。
确保数据的完整性对于保证产品的质量和安全至关重要。
为了进一步规范和指导企业在数据管理和处理方面的行为，FDA制定了数据完整性指南草案。
数据完整性指南草案的目的是帮助企业建立有效的数据完整性管理系统，以确保数据的可信度和准确性。
以下是该指南草案的主要内容：1.质量管理体系建立质量管理体系是确保数据完整性的关键。
企业应该制定和实施完整的质量管理计划，包括明确的文件控制、数据审核和纠正措施等。
2.人员培训和意识企业应该确保其员工接受充分的培训，了解数据完整性的重要性以及其在产品质量和安全方面的影响。
员工还应该具备正确的操作技能，以避免误操作和数据篡改的风险。
3.数据记录和文档管理数据记录和文档管理是数据完整性的核心。
企业应该建立详细的记录和文档管理制度，包括记录源数据、审核数据和记录修订等方面的要求。
所有记录和文档都应该保持完整和准确，并且必须将其存档以备查。
4.数据安全和保密措施数据安全和保密是确保数据完整性的关键要素。
企业应该采取适当的措施来保护数据的安全，包括访问控制、密码保护和数据备份等。
另外，企业还应该建立保密协议和程序，以防止未经授权的数据访问和泄露。
5.数据审核和验证数据审核和验证是确保数据完整性的重要环节。
企业应该建立独立的审核和验证程序，以确保数据的准确性和可靠性。
审核人员需要对数据记录、文档和实验结果进行全面的检查，确保其完整性和一致性。
6.数据修订和更正如果发现数据错误或不准确，企业应该及时进行修订和更正。
修订和更正的过程应该经过合适的授权和审核，并且必须保留所有相关记录和文档，确保修订过程的可追溯性。
7.风险评估和管理企业应该进行风险评估，识别可能影响数据完整性的风险，并采取适当的管理措施来减轻这些风险。
风险管理措施应该包括纠正措施、预防措施和持续改进措施等。
结论：数据完整性是保证产品质量和安全的基石，也是FDA监管的核心要求之一、数据完整性指南草案为企业提供了建立有效的数据完整性管理系统的指导原则。
FDA数据完整性和cGMP合规指南草案-全文
FDA数据完整性和cGMP合规指南草案-全文FDA于2016年4月发布数据完整性和cGMP合规指南，以18个问题和回答澄清cGMP的数据完整性。
中文翻译来自Chengks。
I 介绍本指南的目的是澄清数据完整性在21CFR210，211和212中所要求的现行药品生产质量管理规范（CGMP）中的作用。
210部分涵盖药品生产、加工、包装或贮存中的生产质量管理规范；211部分涵盖制剂成品的生产质量管理规范；212部分涵盖正电子发射断层扫描药品的生产质量管理规范。
本指南提供了关于按照CGMP要求创建和处理数据的机构目前的看法。
FDA期待数据准确可靠（见“背景”部分）。
CGMP法规和指南允许使用灵活和基于风险的策略预防和检测数据完整性问题。
企业应基于工艺理解以及技术和商业模式的知识管理采取有意义的和有效的策略管理数据完整性风险。
一般情况下，FDA的指南文件不具有规定依法强制执行责任。
相反，除非引述具体的监管或法规要求，指南描述的是机构目前对于一个主题的看法，应该仅仅被视为建议。
在FDA指南中所使用的“应该”一词，指建议或推荐某事，并非必须的。
1.本指南由食品药品管理局药品审评和研究中心药品质量办公室和合规办公室，与生物制品审评和研究中心、兽药办公室、监管事务办公室合作编制。
II 背景近几年，FDA在CGMP检查期间已经越来越多的观察到涉及数据完整性的CGMP违规。
这是令人不安的，因为数据完整性是企业确保药品安全、有效和质量的责任的重要组成部分，是FDA保护公正健康能力的重要组成部分。
这些数据完整性相关的CGMP违规导致了无数监管行动，包括警告信、进口禁令和合意判决。
在§ 210.1和§ 212.2中的基本前提是CGMP规定了保证药品符合联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C法案）关于安全性、鉴别、规格、质量和纯度的标准的最低要求2。
在211和212中与数据完整性有关的要求除其它方面外包括：§211.68 （要求“备份数据是真实、完整和安全的，而且无更改、误擦或丢失”）；§212.110(b)（要求数据被“存储，以防止退化或丢失”）；§211.100和§211.160（要求某些活动于“当场做好记录”，实验室控制是“科学合理的”）；§211.180（要求记录保存为“原始记录”、“真实副本”或其它“原始记录的精确复制品”）；以及§211.188、§211.194和§ 212.60(g) （要求“完整信息”、“来自所有检验项目的完整数据”、“所有数据的完整记录”和“执行的所有检验的完整记录”）。
FDA检查涉及的部分数据完整性案例简析
FDA检查涉及的部分数据完整性案例简析FDA检查的企业数据完整性缺陷主要有以下几种情形：1）部分记录数据真实性存疑；2）电子数据的安全性不足，例如未采取措施防止未授权人员访问、修改数据，无法保证数据不被删除，没有开启审计追踪功能等；3）未记录或及时记录全部的数据和信息；4）缺乏对文件和记录的有效控制等。
以下是对该14家企业存在的有关数据完整性缺陷的翻译，仅供参考。
1、企业名称：Cadila Pharmaceuticals Limited1）企业没有采取措施防止未授权人员访问或修改数据，并能防止数据的缺失。
企业没有合适的控制措施防止未授权人员处理原始电子数据。
例如a. 现场检查发现自2013年10月起企业气相色谱仪（GC）的审计追踪功能就不曾使用过，然而2009 GC 软件验证包括了对审计追踪功能的评估，显示该功能令人满意。
b.企业无法确保GC、Malvern粒度分析仪和紫外分光光度计原始检测数据的完整性。
检查员发现这些仪器只与一台电脑相连存储数据，这些数据可以被删除。
c.此次检查之前，你公司对**傅里叶变换红外光谱仪、偏光计、紫外分光光度计以及Malvern粒度分析仪的数据备份失败。
检查还发现一些稳定性考察的样品未在规定的时间间隔内进行检测。
企业2014年稳定性考察方案仍积压在案，因而延误了样品检测，但质量管理部门并未引起重视。
类似的情况在2012年的现场检查中也出现过。
2、企业名称：Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd.1）对QC实验室管理控制不充分，无法确保检验结果符合质量标准，并能防止数据的缺失。
现场检查发现企业文件管理方面存在包括原始数据缺失在内的严重缺陷。
确保企业保留有原始支持性数据，证明原料药符合既定预期的质量标准，是质量部门的基本职责。
例如，检查员在垃圾堆中发现与某产品相关的原料药色谱图（日期为2013年10月15日）。
与标准图谱进行比对发现该色谱图多了一个色谱峰。
FDA对数据完整性检查发现的主要缺陷
FDA对数据完整性检查发现的主要缺陷近年来，FDA在进行cGMP检查时发现涉及数据完整性的违规越来越多，数据完整性是保证药品安全性、有效性的重要组成部分，同时也是FDA保障公众健康的重要组成部分。
在联邦法规中涉及数据完整性的条款主要有：①要求数据被完好保存以防丢失。
（21CFR 212.110(b)）②要求确保备份数据完整准确，防止数据被篡改、不慎删除或丢失。
（21CFR211.68（b））③要求某些活动在执行时应即时记录，并且实验室控制应该是科学合理的。
（21CFR211.100和21CFR211.160）④要求保留原始记录、真实副本或者原始记录的准确复制。
（21CFR211.180）⑤要求记录所有执行的检验、所有检验的完整信息及数据。
（21CFR211.188、21CFR211.194和21CFR 212.60（g））FDA对数据完整性检查发现以下缺陷类型：一、审计追踪功能关闭1.什么是审计追踪？审计追踪是一种安全的、由计算机生成的、有时间标识的电子记录，可重建电子记录的生成、修改或删除的整个过程。
记录关于谁、什么、何时、为什么的时序表。
2.主要相关缺陷①在红外光谱仪中的原始数据被篡改或删除；②未进行访问控制；③未在红外光谱仪中进行动态的审计追踪；④篡改文件名称。
3.警告信举例2015年12月FDA基于对浙江HZ制药公司原料药现场检查发出警告信，其中违规行为包括FDA审查其HPLC电子记录，发现该企业审计追踪功能并没有激活，而工厂的检验员却在当日进样80次来进行含量测定和杂质检验，FDA将此违规行为列入警告信中。
二、未审查审计追踪警告信举例2016年1月29日，FDA向Ipca Laboratories发出警告信，其中违规行为包括该企业质量部门未审查其原始电子记录，以至于质量部门不能发现文件被改写、删除或覆盖，FDA将此违规行为列入警告信中。
三、未设置管理员权限1.如何限制计算机系统的访问权限？采用适当的控制措施，保证只有经过授权的人才能修改计算机化的生产和检验记录（MPCRs）、录入实验的记录数据以及其他记录。
浅谈数据完整性
四、数据完整性的概念与基本原
则
英文
意义
解释
•A—attributable 可追溯
记录可追溯到人（操作者本人填写，代写要 有程序支持，例如无菌操作）
•L—legible
清晰、易读
整个生命周期内记录清晰可读（可辨认的、 字迹清楚易读、可理解等）
•C—contemporaneous •O—original •A—accurate
四、数据完整性的概念与基本原 则
数据完整性定义：数据在整个生命周期内的完整性、准 确性和一致性，用于描述存储的所有数据值均处于客观真 实的状态。 关键点：1.公正的结果（完整、准确、一致）2.数据真 实性（真实、诚信、无误） 范围：适用于药品研制、生产、流通等活动，包括从事 上述活动的临床试验、合同研究（CRO）、委托生产（ CMO）、委托检验等单位和个人。
•E— endurin g
长耐久受、能 增 保长 加存久 保时保 护间持 ；， 规不 定易 纸破质坏记，录数和盘据耐为存受5年储；）、例；检如对索规电、定子备电系份子统、文进恢件行复存安、放全输有与出效稳能期定达（性到例验长如证久光
•A— availab le
可得获在 可审调计取时纸或质写记报录告使用时，检备并查份查时硬阅或盘使与用光时盘可等调）取；电已子备记份录的（电包子括数仪据器可硬打盘开，
失去监管部 门信任
影响产品 销售、业 务和声誉
后果很 严重
诚信缺 失无法 保证药 品质量
二、数据完整性问题后果及原因 分析
FDA 数据完整性导致的连锁反应后果
消除DI问题
恢复FDA的信心需要长时 间
少 则
一
对数据完整性问题的跟踪或再查不受 时间限制（如注册）
FDA：关于数据完整性指南十八问和实验室审计缺陷案例分析
FDA：关于数据完整性指南十八问和实验室审计缺陷案例分析2018年年底，FDA关于《数据完整性及CGMP合规指南》完成了定稿发布。
本指南澄清了数据完整性在21CFR210,211和212中所要求的现行药品生产质量管理规范中的作用，它提供了关于按照CGMP要求创建和处理数据的机构看法。
一般情况下，FDA指南文件不具有规定依法强制执行责任,它充许企业使用灵活和基于风险的策略预防和检测数据完整性问题。
本指南是实验室数据完整性的一个重要参考文献。
无论是官方认证、检查，还是客户审计，用它来指导实验室的准备工作可以更深入、更全面。
作为实验室人员，对于这份指南的理解也决定了技术人员掌握数据完整性和CGMP合规的程度。
本文摘录了这份指南的18个问题，具体的回答在原指南中可以查阅。
同时我们根据这份定稿的指南分析了FDA近两年检查的8个案例中关于实验室部分的缺陷，以飨读者，限于笔者水平有限，意见仅供参考。
FDA关于行业指南：数据完整性与药品CGMP合规的18个问题：1请澄清以下术语在用于CGMP记录时的含义。
2.什么时候允许宣布一个CGMP结果无效并在判定批合格时排除该结果？3.是否需要对计算机系统中的每个CGMP工作流均进行验证？4.应如何限制对CGMP计算机系统的访问？5.为什么FDA会关切使用共用计算机系统登录账号？6.空白表格要如何受控？7.审计追踪应由谁审核？8.审计追踪应多久审核一次？9.电子副本是否可用作电子或纸质记录的准确复制本？10.是否可以将单机版计算机化实验室仪器，如FT/R仪器中的原始电子记录保存为纸质打印件或静态记录？11.主生产和检验记录中是否可使用电子签名替代手动签名？12.电子数据何时成为一份CGMP记录？13.为什么FDA在警告信中将“系统适用性”或检测、准备或系统平衡运行中使用实际样品作为缺陷？14.是否可以只保存重新处理后的实验室色谱图得到的最终结果？15.是否可以在书面CGMP质量体系以外以非正式方式处理内部提醒或关于质量问题的信息,如潜在数据造假问题？16.是否要将防止和发现数据完整性问题培训作为常规CGMP培训计划的一部分？17.是否应允许FDA查看电子记录？18.FDA建议如何解决数据完整性问题？案例1公司：BayerPharmaAG地点：德国检查官：JustinA.BoydQC缺陷一：没有保存和复核所有的检测记录。
FDA警告信：涉及数据完整性（印度Megafine）
FDA警告信：涉及数据完整性（印度Megafine）近日，FDA对印度Megafine公司发布了警告信，警告内容主要涉及数据造假和偏差调查不彻底等缺陷。
其中关于稳定性数据（12个月）造假（替换图谱）的缺陷，尽管回复24个月和36个月的稳定性时间点的检测结果仍符合质量标准，官方仍不接受这种做法。
因为并没有说明在所存在的数据造假的程度，没有调查确定其它药品批次的检测数据准确性，也没有提交所实施的纠正措施来确保销售的药品的质量。
另外一个问题可能跟造假类似，即未经授权进入或改变数据，以提供足够的控制来防止数据篡改和遗漏。
这是数据完整性的问题，也是数据管理不充分导致的。
安装高版本的网络版色谱数据软件可以防止这类问题。
还有一个问题也是数据完整性的，在这种大环境下企业如果不重视数据完整性，抱着侥幸心里基本上都是要随时狗带的了。
原文如下：The U.S. Food and Drug Administration (FDA) inspected your drug manufacturing facility, Megafine Pharma Limited at No. 201, Village Lakhmapur, Dindori, Nashik, from May 11-15, 2015.FDA于2015年5月11-15日对你工厂进行了检查。
This warning letter summarizes significant deviations from current good manufacturing practice (CGMP) for active pharmaceutical ingredients (API).此警告信中列出了原料药重大CGMP缺陷。
Because your methods, facilities, or controls for manufacturing, processing, packing, or holding do not conform to CGMP, your API are adulterated within the meaning of Section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), 21 U.S.C. 351(a)(2)(B).由于你们生产、加工、包装或保存的方法、设施或控制不符合CGMP要求，你们的原料药被认为是掺假。
FDA数据完整性问答201812
FDA数据完整性问答201812for Industry行业指南：数据完整性与药品CGMP合规问答I. INTRODUCTION前言II. BACKGROUND 背景III. QUESTIONS AND ANSWERS问答1. Please clarify the following terms as they relateto CGMP records:请澄清以下术语在用于CGMP记录时的含义a. What is “data integrity”? 什么是“数据完整性”？本指南中，数据完整性指南数据的完整性、一致性和准确性。
完整、一致和准确的数据应可追溯、清晰、同步记录、为原件或真实副本并准确（ALCOA）。
数据完整性在整个 CGMP 数据生命周期中都很关键，包括数据的创建、修改、处理、保存、归档、传输和超保存期后的处置。
系统设计和控制应使其在整个数据生命周期中易于发现错误、遗漏和异常结果。
b. W hat is “metadata”? 什么是“元数据”？元数据是了解数据所需的环境信息。
如果没有关于数据的其它信息，一个数据值自身是没有意义的。
元数据通常被描述为数据的数据。
元数据是结构式的信息，它描述、解释数据或使得数据易于检索、使用或管理。
例如，数值“23”如果没有元数据例如显示单位“mg”是没有意义的。
此外，元数据是一种特别的数据，可包括日期时间戳以记录数据是何时采集的、用户ID 说明是谁执行了检测或分析从而生成该数据、用于采集数据的仪器ID、原料状态数据、原料识别号和审计追踪。
在记录的整个保存期间，应将重建 CGMP 活动所需的相关元数据与数据一起保存（例如§§211.188 和211.194）。
数据与其元数据之间的关系应以安全和可追溯的方式保留。
c. What is an “audit trail”? 什么是“审计追踪”？在本指南中，审计追踪意指一种安保用、由计算机生成带有时间戳的电子记录，它使得可以重构与一个电子记录创建、修改或删除有关的事件的过程。
WHO《数据完整性指南：良好的数据和记录规范》(最终稿)(中文版)
WHO 数据完整性指南：良好的数据和记录规范（最终稿）中文版红色文字部分为与原草案对比有变化的地方。
1.介绍1.1.世界范围的药品监管系统常常依赖于企业在开发、生产和包装、检测、销售和监控药品方面的知识。
在评估和审核过程中隐含的是监管者和被监管者之间相信注册文件中提交的和用于日常决策的信息是全面、完整和可信的。
因此基于此做出决策的数据应该在完整的同时也要是可追溯至产生数据的人的、清晰易读的、同步产生的、原始的和准确的。
通常这个被称作“ALCOA”。
1.2.这些基础的ALCOA原则和保证数据可靠性的相关良好的规范的期望都不是新的，许多高和中水平的规范性的指南已经存在了。
尽管如此，近几年，在GMP、GCP和GLP检查中出现与良好数据和记录管理规范相关的缺陷项的数量还在增加。
卫生监管机构对数据可靠性的越来越多的关注的原因毋庸置疑是多方面的并包括增加的关于行业选择和适当的现代的控制策略之间的差距的法规意识和关注。
1.3.影响因素包括企业没有实施耐用的系统来约束数据风险、没有改进对数据可靠性的丧失的状况的可检测性、和/或当失效出现时没有调查和找到根本原因。
例如，遵从药品良好规范的企业已经使用计算机化系统几十年但很多没有充分地回顾和管理原始电子记录仅仅是常常回顾和管理不完整和/或不充分的打印出来的资料。
这些缺陷强调了制药行业使历史的控制策略现代化和对当前的经验模式（比如外包和全球化）也对当前使用的技术（比如计算机化系统）应用时髦的质量风险管理和合理的科学原则的需要。
1.4.可能需要开发和强化以确保良好数据管理策略的控制的例子包括但不限于以下方面：1)质量风险管理的方法通过确保管理层的期望和实际过程能力相一致来有效保证患者安全和产品质量及数据有效性。
管理层应该对通过一开始就根据工艺、方法、环境、人员、技术和其他的当前实际的能力设定事实求是的并可实现的期望的方式来实现良好的数据管理负责。
2)工艺的持续监控和由管理层分配必要的资源来确保和根据需要加强基础设施（例如，持续改进工艺和方法；确保建筑、设施、设备和系统的充分设计和维护；确保充足可靠的电和水的供应；提供对人员必要的培训；为确保外包商和供应商充分满足质量标准分配必需资源去监管等）。
FDA发布第II类API DMF完整性评估指南终稿
FDA发布第II类API DMF完整性评估指南终稿2月12日FDA发布行业指南终稿《GDUFA下第II类API DMF完整性评估》，旨在帮助正在或将要在简化新药申请（ANDA）、ANDA的增补、ANDA的之前已获批申请的补充申请（PAS）或PAS的增补（仿制药提交）中首次被引用的第II类原料药（API）药物主文件（DMFs）的持有人应对DMF的完整性评估。
（注：第II类APIDMF，即API DMF，对应DMF分类下的第II类，本文按指南表述直译Type II API DMF为第II类APIDMF。
）完整性评估指南梗概该指南文件先简要讨论了GDUFA对提交用于支持仿制药申请的批准的DMF的要求，包括付费要求，哪些情况触发付费，以及告诫（或建议）DMF持有人在ANDA提交至少6个月之前支付DMF费。
这将允许FDA有足够的时间执行完整性评估。
此外，FDA强烈建议DMF持有人使用eCTD格式提交DMF。
FDA概述了在执行CA时关注的内容，并重申CA并不会取代完整的科学审评。
完整性评估要素列举如下：DMF是否激活？是否已支付费用？DMF过去是否已被审评？DMF是否仅关于单一API？DMF是否包含某些行政信息？DMF是否包含允许科学审评的所有必要信息？DMF是否采用英文书写？为帮助企业理解CA，指南中包含一份DMF CA检查清单作为附录。
对于复杂API，FDA还指出，希望看到包含能够支持DMF中的API与参照药品中含有的API “相同”的信息。
该指南还讨论了对上面列出的每个审查要素的期望，并概述了基于完整性评估结果的后续措施：如果DMF被认为是完整的，FDA会将DMF号公布在FDA网站上的公开名单上，表示该DMF可以被仿制药提交申请人引用。
如果DMF被发现是不完整的，CA发现和意见将被汇总在一封GDUFA DMF不完整函中寄送给DMF持有人，解释该DMF为什么被认为是不完整的。
DMF的CA状态信息，除了在FDA网站上公开的信息之外，将不会被提供给DMF持有人和必要时DMF持有人授权的依赖DMF的仿制药提交申请人之外的任何人。
【综合篇】FDA现场检查和数据完整性要求
【综合篇】FDA现场检查和数据完整性要求一、FDA对中国企业的检查FDA正在逐年加大对中国企业的检查。
下表列举了近年来FDA对中国企业检查的次数。
年份食品人用药动物饲料医疗器械总计2014 74 96 137 3072013 60 84 18 75 2372012 70 64 19 98 2512011 85 87 17 48 2372010 40 54 11 48 1532009 4 76 21 26 1272008 13 41 8 25 872007 0 19 14 22 55 但是，这并不意味着FDA对中国的检查数量会无限制增加，但会加大对高风险产品和企业的检查力度。
2014年11月，FDA与中国CFDA签署协议，将FDA中国办公室常驻美国人员由8个增加到25个，中国的雇员也有所增加，这样便于在中国能够进行更多以风险为基础的、更加及时的检查。
双方还达成了以下具体的实施计划：1.在两国开展及时、以风险为基础的检查，后续跟进检查视情况而定；2.在两国进行检查前相互预先通知对方；3.互相观察在两国的检查；4.及时分享检查缺陷、违规、召回及不良事件等影响产品安全、质量和公共健康的信息；5.互相提供在两国注册公司的信息。
二、FDA对数据完整性和电子数据的监管要求30年前，在美国仿制药法案刚刚通过后，为争先申报ANDA（简略新药申请），出现了大量的数据造假行为。
为此，1991年，FDA开始制订了一项专门针对申报数据造假的政策，即申请数据完整性指南（AIP），全称为“欺骗，材料事实的不真实陈述，贿赂和不合法的馈赠；最终政策”。
根据此项政策，如果申报材料中数据出现不完整、不一致、不真实的情况，FDA将采取相应措施，直到数据完整真实为止。
在此期间，将禁止其他申请。
企业一旦被发现有数据诚信问题，并经调查（包括检查）核实，就可能被列入AIP的“黑名单”。
印度著名的RanbaxyLaboratories公司由于在申报和生产中存在严重的数据诚信问题而被FDA列入AIP 的“黑名单”。
怎样解读FDA的数据完整性
怎样解读FDA的数据完整性数据完整性是一个非常广泛的话题。
它可以包括：没有维护好支持cGMP的原始数据记录，没有维护好支持市场销售的资质，同时也包括数据安全性问题（例如共用密码），或者更严重的数据造假或国际攻击销毁等。
虽然，数据完整性问题为实验室最主要、最常见的问题，但是不意味着只有在实验室才有这样的问题，在研发部门、生产部门、市场部门，甚至是药事管理部门都广泛存在数据完整性问题。
最近，FDA针对数据完整性的活动非常多。
在FDA官方网站，你可以找到数以百计的针对数据完整性的例子。
这些现象说明：数据完整性是FDA检查所重点关注的，相关企业需要引起足够的重视。
Part 1：企业如何准备和应对数据完整性的检查？如何应对数据完整性的检查，对于很多公司可能都不是一个很新鲜的领域。
但是，数据完整性问题将会对企业的业务和发展造成巨大的风险。
如：数据完整性的问题可能会造成新药、仿制药等的上市申请延迟；造成已经上市产品的销售限制。
虽然需要花费更多的财力，对于一些公司，适当的使用第三方服务以提供审计、审查或预演，可能是一种应对检查的捷径。
但从长远看，企业自身仍需要逐步巩固和建立自检自查的能力。
那么，企业如何准备和应对数据完整性的检查？我们将之简单归纳为为三步走：第一步，确定数据确实符合正常的日常操作。
例如：数据是记录在纸上还是以电子的形势记录？是否有第二个人检查验证这些记录？这些记录的检查验证应该由负责人，经理或者质量部门的人员进行检查。
第二步，内部的审计应该包括数据完整性的检查。
对于内部审计的项目，需要包括一个对涉及的所有部门的非常严格完善的数据完整性评估；并且，建议使用公司其他地区部门的人员或者请第三方进行审计检查，以确保审计结果的独立性和不受影响性。
比如说，供应商的资质验证也是数据完整性里面一个重要的环节。
第三步，建立内部奖励机制。
对于勇于讲出不符合规范要求的员工应该给予奖励，包括对于数据完整性的质疑。
Part 2：FDA 警告信中，常见的数据完整性问题数据完整性问题是1980年的仿制药企业丑闻的主要核心问题，当时的一些仿制药的公司被发现在对FDA提交的申请中提供了假数据。
FDA 数据完整性和cGMP合规指南
数据完整性和CGMP合规行业指南指南草案美国卫生与人类服务部食品药品管理局药物评价和研究中心（CDER ）生物制品评价和研究中心（CBER ）兽药中心（CVM2016年4月药品质量/生产标准（CGMP）目录I. 介绍II. 背景III. 问答1. 因涉及CGMP记录，请明确以下术语：a. 什么是“数据完整性”b. 什么是“元数据”c. 什么是“审计追踪”d. 当涉及到记录形式时，FDA如何使用术语“静态”和“动态”？e. FDA如何使用§ 211.68(b)中的术语“备份”？f. § 211.68中，在“计算机或相关系统”中的“系统”是什么？2. 何时允许将CGMP数据从决策制定中排除？3. 我们计算机系统上的每个工作流均需要被验证？4. 如何限制对CGMP计算机系统的访问？5. 为什么FDA关注计算机系统共用登录账户的使用？6. 应如何控制空白文件 ？7. 审计追踪应多长时间审查一次？8. 应由谁来审查审计追踪？9. 电子副本可否用作纸质或电子记录的准确复制品？10.对于单机计算机实验仪器，例如FT-IR（傅立叶变换红外光谱）仪，保存纸质打印件或静态记录而不是原始电子记录是否可接受？11. 对于主生产和控制记录，可否使用电子签名替代手书签名？12. 电子数据何时成为CGMP记录？13. 为什么FDA在警告信中援引“系统适用性”或试检、预检、或平衡运行中使用实际样品？14. 仅保留从重新处理的实验室色谱中得到的最终结果是否可接受？15. 与质量问题（例如潜在的数据伪造）有关的内部建议，能否在记录的CGMP质量体系之外非正式的处理？16.应将对人员培训发现数据完整性问题作为日常CGMP培训计划的一部分吗？17. 允许FDA检查员查看我的电子记录吗？18. FDA建议如何解决在检查中、警告信中或其它监管行动中发现的数据完整性问题？数据完整性和CGMP合规行业指南1本指南体现了食品药品管理局（FDA）关于这一主题的最新见解。
Data Integrity and Compliance With CGMP(美国FDA发布数据完整性指导原则草案)
Compliance WithCGMPGuidance for IndustryDRAFT GUIDANCEThis guidance document is being distributed for comment purposes only.Comments and suggestions regarding this draft document should be submitted within 60 days of publication in the Federal Register of the notice announcing the availability of the draft guidance. Submit electronic comments to . Submit written comments to the Division of Dockets Management (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, rm. 1061, Rockville, MD 20852. All comments should be identified with the docket number listed in the notice of availability that publishes in the Federal Register.For questions regarding this draft document, contact (CDER) Karen Takahashi 301-796-3191; (CBER) Office of Communication, Outreach and Development, 800-835-4709 or 240-402-8010; or (CVM) Jonathan Bray 240-402-5623.U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)Center for Veterinary Medicine (CVM)April 2016Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP)Compliance WithCGMPGuidance for IndustryAdditional copies are available from:Office of Communications, Division of Drug InformationCenter for Drug Evaluation and ResearchFood and Drug Administrationth10001 New Hampshire Ave., Hillandale Bldg., 4 FloorSilver Spring, MD 20993-0002Phone: 855-543-3784 or 301-796-3400; Fax: 301-431-6353Email: druginfo@/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmand/orOffice of Communication, Outreach and DevelopmentCenter for Biologics Evaluation and ResearchFood and Drug Administration10903 New Hampshire Ave., Bldg. 71, Room 3128Silver Spring, MD 20993-0002Phone: 800-835-4709 or 240-402-8010Email: ocod@/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmand/orPolicy and Regulations Staff, HFV-6Center for Veterinary MedicineFood and Drug Administration7519 Standish Place, Rockville, MD 20855U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)Center for Veterinary Medicine (CVM)April 2016Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP)TABLE OF CONTENTSI.INTRODUCTION............................................................................................................. 1 BACKGROUND ............................................................................................................... 1 QUESTIONS AND ANSWERS....................................................................................... 2 Please clarify the following terms as they relate to CGMP records:.. (2)II.III.1. a. What is “data integrity”? (2)b. What is “metadata”? (3)c. What is an “audit trail”? (3)d. How does FDA use the terms “static” and “dynamic” as they relate to record formats? (3)e. How does FDA use the term “backup” in § 211.68(b)? (4)f. What are the “systems” in “computer or related systems” in § 211.68? (4)2.3.4.5.6.7.8.9. When is it permissible to exclude CGMP data from decision making?.................................... 4 Does each workflow on our computer system need to be validated? ........................................ 4 How should access to CGMP computer systems be restricted? ................................................ 5 Why is FDA concerned with the use of shared login accounts for computer systems?........... 6 How should blank forms be controlled? ...................................................................................... 6 How often should audit trails be reviewed?................................................................................. 6 Who should review audit trails?................................................................................................... 6 Can electronic copies be used as accurate reproductions of paper or electronic records?.. (7)10. Is it acceptable to retain paper printouts or static records instead of original electronicrecords from stand-alone computerized laboratory instruments, such as an FT-IR instrument? .711. Can electronic signatures be used instead of handwritten signatures for master productionand control records? (8)12. When does electronic data become a CGMP record? (8)13. Why has the FDA cited use of actual samples during “system suitability” or test, prep, orequilibration runs in warning letters? (9)14. Is it acceptable to only save the final results from reprocessed laboratorychromatography? (9)15. Can an internal tip regarding a quality issue, such as potential data falsification, be handledinformally outside of the documented CGMP quality system? (9)16. Should personnel be trained in detecting data integrity issues as part of a routine CGMPtraining program? (10)17. Is the FDA investigator allowed to look at my electronic records? (10)18. How does FDA recommend data integrity problems identified during inspections, inwarning letters, or in other regulatory actions be addressed? (10)1Data Integrity and Compliance With CGMP Guidance for Industry 1 2345 This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.6 7 89 10 11121314 1516 17 18 19 I. INTRODUCTIONThe purpose of this guidance is to clarify the role of data integrity in current good manufacturing practice (CGMP) for drugs, as required in 21 CFR parts 210, 211, and 212. Part 210 covers Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding ofDrugs; General; part 211 covers Current Good Manufacturing Practice for Finished20 Pharmaceuticals; and part 212 covers Current Good Manufacturing Practice for Positron21 22 2324 25 26 27 28 2930 31 32 33 Emission Tomography Drugs. This guidance provides the Agency’s current thinking on thecreation and handling of data in accordance with CGMP requirements.FDA expects that data be reliable and accurat e (see the “Background” section). CGMPregulations and guidance allow for flexible and risk-based strategies to prevent and detect data integrity issues. Firms should implement meaningful and effective strategies to manage their data integrity risks based upon their process understanding and knowledge management oftechnologies and business models.In general, FDA’s guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities.Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but 34 not required.3536 3738 39 40 II. BACKGROUNDIn recent years, FDA has increasingly observed CGMP violations involving data integrity during CGMP inspections. This is troubling because ensuring data integrity is an important component of industry’s responsibility to ensure the safety, efficacy, and quality of drugs, and of FDA’s41 ability to protect the public health. These data integrity-related CGMP violations have led to1This guidance has been prepared by the Office of Pharmaceutical Quality and the Office of Compliance in the Center for Drug Evaluation and Research in cooperation with the Center for Biologics Evaluation and Research, theCenter for Veterinary Medicine, and the Office of Regulatory Affairs at the Food and Drug Administration.4243 numerous regulatory actions, including warning letters, import alerts, and consent decrees. The underlying premise in §§ 210.1 and 212.2 is that CGMP sets forth minimum requirements to44 assure that drugs meet the standards of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act)45 regarding safety, identity, strength, quality, and purity.2 Requirements with respect to data46 integrity in parts 211 and 212 include, among other things:474849505152535455565758 § 211.68 (requiring that “backup data are exact and complete,” and “secure from alteration, inadvertent erasures, or loss”);§ 212.110(b) (requiring that data be “stored to prevent deterioration or loss”);§§ 211.100 and 211.160 (requiring that certain activities be “documented at the time of performance” and that laboratory controls be “scientifically sound”);§ 211.180 (requiring that records be retained as “original records,” “true copies,” or other “accurate reproductions of the original records”); and§§ 211.188, 211.194, and 212.60(g) (requiring “complete information,” “complete data derived from all tests,” “complete record of all data,” and “complete records of all tests performed”).59 Electronic signature and record-keeping requirements are laid out in 21 CFR part 11 and apply to60616263646566676869707172737475 certain records subject to records requirements set forth in Agency regulations, including p arts210, 211, and 212. For more information, see guidance for industry Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures — Scope and Application.3 The guidance outlines FDA’s current thinkingregarding the narrow scope and application of part 11 pending FDA’s reexamination of part 11as it applies to all FDA-regulated products.III. QUESTIONS AND ANSWERS1. Please clarify the following terms as they relate to CGMP records:a. What is “data integrity”?For the purposes of this guidance, data integrity refers to the completeness,consistency, and accuracy of data. Complete, consistent, and accurate data shouldbe attributable, legible, contemporaneously recorded, original or a true copy, andaccurate (ALCOA).42FDA’s authority for CGMP comes from FD&C Act section 501(a)(2)(B), which s tates that a drug shall be deemed adulterated if “the methods used in, or the facilities or controls used for, its manufacture, processing, packing, or holding do not conform to or are not operated or administered in conformity with current good manufacturing practice to assure that such drug meets the requirement of the act as to safety and has the identity and strength, and meets the quality and purity characteristics, which it purports or is represented to possess.”3CDER updates guidances periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the FDA Drugs guidance Web page at/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm.4For attributable, see §§ 211.101(d), 211.122, 211.186, 211.188(b)(11), and 212.50(c)(10); for legible see §§211.180(e) and 212.110(b); for contemporaneously recorded (at the time of performance) see §§ 211.100(b) and 211.160(a); for original or a true copy see §§ 211.180 and 211.194(a); and for accurate see §§ 211.22(a), 211.68, 211.188, and 212.60(g).Contains Nonbinding RecommendationsDraft — Not for Implementation7677b. What is “metadata”?7879808182838485 Metadata is the contextual information required to understand data. A data value is by itself meaningless without additional information about the data. Metadata is often described as data about data. Metadata is structured information that describes, explains, or otherwise makes it easier to retrieve, use, or manage data. For example, the number “23” is meaningless without metadata, such as an indication of the unit “mg.” Among other things, metadata for a particular pieceof data could include a date/time stamp for when the data were acquired, a user ID of the person who conducted the test or analysis that generated the data, the instrument ID used to acquire the data, audit trails, etc.868788899091 Data should be maintained throughout the record’s retention period with all associated metadata required to reconstruct the CGMP ac tivity (e.g., §§ 211.188 and 211.194). The relationships between data and their metadata should be preserved in a secure and traceable manner.9293 c. What is an “audit trail”?9495969798 For purposes of this guidance, audit trail means a secure, computer-generated, time-stamped electronic record that allows for reconstruction of the course of events relating to the creation, modification, or deletion of an electronic record. An audit trail is a chronology of the “who, what, when, and why” of a record. For example, the audit trail for a high performance liquid chromatography (HPLC) run could include the user name, date/time of the run, the integration parameters used, and details of a reprocessing, if any, including change justification for the reprocessing.99 100 101 102 103104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120Electronic audit trails include those that track creation, modification, or deletionof data (such as processing parameters and results) and those that track actions at the record or system level (such as attempts to access the system or rename ordelete a file).CGMP-compliant record-keeping practices prevent data from being lost orobscured (see §§ 211.160(a), 211.194, and 212.110(b)). Electronic record-keeping systems, which include audit trails, can fulfill these CGMP requirements.d. How does FDA use the terms “static” and “dynamic” as they relate to recordformats?For the purposes of this guidance, static is used to indicate a fixed-data document such as a paper record or an electronic image, and dynamic means that the record format allows interaction between the user and the record content. For example, a dynamic chromatographic record may allow the user to change the baseline andreprocess chromatographic data so that the resulting peaks may appear smaller or121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161larger. It also may allow the user to modify formulas or entries in a spreadsheetused to compute test results or other information such as calculated yield.e. How does FDA use the term “backup” in § 211.68(b)?FDA uses the term backup in § 211.68(b) to refer to a true copy of the originaldata that is maintained securely throughout the records retention period (forexample, § 211.180). The backup file should contain the data (which includesassociated metadata) and should be in the original format or in a formatcompatible with the original format.This should not be confused with backup copies that may be created duringnormal computer use and temporarily maintained for disaster recovery (e.g., incase of a computer crash or other interruption). Such temporary backup copieswould not satisfy the requirement in § 211.68(b) to maintain a backup file of data.f. What are the “systems” in “computer or related systems” in § 211.68?The American National Standards Institute (ANSI) defines systems as people,machines, and methods organized to accomplish a set of specific functions.5Computer or related systems can refer to computer hardware, software, peripheraldevices, networks, cloud infrastructure, operators, and associated documents (e.g.,user manuals and standard operating procedures).2. When is it permissible to exclude CGMP data from decision making?Any data created as part of a CGMP record must be evaluated by the quality unit as part of release criteria (see §§ 211.22 and 212.70) and maintained for CGMP purposes (e.g., §211.180). Electronic data generated to fulfill CGMP requirements should include relevant metadata. To exclude data from the release criteria decision-making process, there must be a valid, documented, scientific justification for its exclusion (see the guidance forindustry Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for PharmaceuticalProduction, and §§ 211.188, 211.192, and 212.71(b)). The requirements for recordretention and review do not differ depending on the data format; paper-based andelectronic data record-keeping systems are subject to the same requirements.3. Does each workflow on our computer system need to be validated?Yes, a workflow, such as creation of an electronic master production and control record (MPCR), is an intended use of a computer system to be checked through validation (see §§ 211.63, 211.68(b), and 211.110(a)). If you validate the computer system, but you do5American National Standard for Information Systems, Dictionary for Information Systems, American National Standards Institute, 1991.162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196not validate it for its intended use, you cannot know if your workflow runs correctly.6 Forexample, qualifying the Manufacturing Execution System (MES) platform, a computersystem, ensures that it meets specifications; however, it does not demonstrate that a given MPCR generated by the MES contains the correct calculations. In this example,validating the workflow ensures that the intended steps, specifications, and calculationsin the MPCR are accurate. This is similar to reviewing a paper MPCR and ensuring allsupporting procedures are in place before the MPCR is implemented in production (see§§ 211.100, 211.186, and 212.50(b), and the guidance for industry PET Drugs — Current Good Manufacturing Practice (CGMP)).FDA recommends you implement appropriate controls to manage risks associated witheach element of the system. Controls that are appropriately designed to validate a system for its intended use address software, hardware, personnel, and documentation.4. How should access to CGMP computer systems be restricted?You must exercise appropriate controls to assure that changes to computerized MPCRs, or other records, or input of laboratory data into computerized records, can be made only by authorized per sonnel (§ 211.68(b)). FDA recommends that you restrict the ability toalter specifications, process parameters, or manufacturing or testing methods by technical means where possible (for example, by limiting permissions to change settings or data).FDA suggests that the system administrator role, including any rights to alter files andsettings, be assigned to personnel independent from those responsible for the recordcontent. To assist in controlling access, FDA recommends maintaining a list ofauthorized individuals and their access privileges for each CGMP computer system inuse.If these independent security role assignments are not practical for small operations orfacilities with few employees, such as PET or medical gas facilities, FDA recommendsalternate control strategies be implemented.7 For example, in the rare instance that thesame person is required to hold the system administrator role and to be responsible forthe content of the records, FDA suggests having a second person review settings andcontent. If second-person review is not possible, the Agency recommends that the person recheck settings and his or her own work.6In computer science, validation refers to ensuring that software meets its specifications. However, this may not meet the definition of process validation as found in guidance for industry Process Validation: General Principlesand Practices: “The collection and evaluation of data … which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products.” See also ICH guidance for industry Q7A Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients, which defines validation as providing assurance that a specific process, method, or system will consistently produce a result meeting predetermined acceptance criteria. For purposes of this guidance, validation is being used in a manner consistent with the above guidance documents.7For further discussion of such alternate control strategies, see the guidance for industry PET Drugs — Current Good Manufacturing Practice (CGMP).197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 5. Why is FDA concerned with the use of shared login accounts for computersystems?You must exercise appropriate controls to assure that only authorized personnel make changes to computerized MPCRs, or other records, or input laboratory data into computerized records, and you must implement documentation controls that ensure actions are attributable to a specific individual (see §§ 211.68(b), 211.188(b)(11),211.194(a)(7) and (8), and 212.50(c)(10)). When login credentials are shared, a unique individual cannot be identified through the login and the system would thus not conformto the CGMP requirements in parts 211 and 212. FDA requires that systems controls, including documentation controls, be designed to follow CGMP to assure product quality (for example, §§ 211.100 and 212.50).6. How should blank forms be controlled?There must be document controls in place to assure product quality (see §§ 211.100, 211.160(a), 211.186, 212.20(d), and 212.60(g)). FDA recommends that, if used, blank forms (including, but not limited to, worksheets, laboratory notebooks, and MPCRs) be controlled by the quality unit or by another document control method. For example, numbered sets of blank forms may be issued as appropriate and should be reconciled upon completion of all issued forms. Incomplete or erroneous forms should be kept as part of the permanent record along with written justification for their replacement (for example, see §§ 211.192, 211.194, 212.50(a), and 212.70(f)(1)(vi)).Similarly, bound paginated notebooks, stamped for official use by a document control group, allow detection of unofficial notebooks as well as of any gaps in notebook pages. 7. How often should audit trails be reviewed?FDA recommends that audit trails that capture changes to critical data be reviewed with each record and before final approval of the record. Audit trails subject to regular review should include, but are not limited to, the following: the change history of finishedproduct test results, changes to sample run sequences, changes to sample identification, and changes to critical process parameters.FDA recommends routine scheduled audit trail review based on the complexity of the system and its intended use.See audit trail definition 1.c. above for further information on audit trails.8. Who should review audit trails?Audit trails are considered part of the associated records. Personnel responsible for record review under CGMP should review the audit trails that capture changes to critical data associated with the record as they review the rest of the record (for example, §§211.22(a), 211.101(c), 211.194(a)(8), and 212.20(d)). For example, all production and243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 control records, which includes audit trails, must be reviewed and approved by the quality unit (§ 211.192). This is similar to the expectation that cross-outs on paper be assessed when reviewing data.9. Can electronic copies be used as accurate reproductions of paper orelectronic records?Yes. Electronic copies can be used as true copies of paper or electronic records, provided the copies preserve the content and meaning of the original data, which includes associated metadata and the static or dynamic nature of the original records.True copies of dynamic electronic records may be made and maintained in the format of the original records or in a compatible format, provided that the content and meaning of the original records are preserved and that a suitable reader and copying equipment (for example, software and hardw are, including media readers) are readily available (§§211.180(d) and 212.110).10. Is it acceptable to retain paper printouts or static records instead of originalelectronic records from stand-alone computerized laboratory instruments,such as an FT-IR instrument?A paper printout or static record may satisfy retention requirements if it is a complete copy of the original record (see §§ 211.68(b), 211.188, 211.194, and 212.60). For example, pH meters and balances may create a paper printout or static image during data acquisition as the original record. In this case, the paper printout or static image created during acquisition, or a true copy, should be retained (§ 211.180).However, electronic records from certain types of laboratory instruments are dynamic records, and a printout or a static record does not preserve the dynamic format which is part of the complete original record. For example, the spectral file created by FT-IR (Fourier transform infrared spectroscopy) can be reprocessed, but a static record or printout is fixed, which would not satisfy CGMP requirements to retain original recordsor true copies (§ 211.180(d)). Also, if the full spectrum is not displayed, contaminantsmay be excluded.Control strategies must ensure that original laboratory records, including paper and electronic records, are subject to second-person review (§ 211.194(a)(8)) to make certain that all test results are appropriately reported.For PET drugs, see the guidance for industry PET Drugs — Current Good Manufacturing Practice (CGMP) for discussion of equipment and laboratory controls, including regulatory requirements for records.286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 11. Can electronic signatures be used instead of handwritten signatures formaster production and control records?Yes, electronic signatures with the appropriate controls can be used instead of handwritten signatures or initials in any CGMP required record. While § 211.186(a) specifies a “full signature, handwritten,” as explained in the Federal Register on September 29, 1978 (43 FR 45069), part of the intent of the full signature requirement is to be able to clearly identify the individual responsible for signing the record. An electronic signature with the appropriate controls to securely link the signature with the associated record fulfills this requirement. This comports with part 11, which establishes criteria for when electronic signatures are considered the legally binding equivalent of handwritten signatures. Firms using electronic signatures should document the controls used to ensure that they are able to identify the specific person who signed the records electronically.There is no requirement for a handwritten signature for the MPCR in the PET CGMP regulations (21 CFR part 212).12. When does electronic data become a CGMP record?When generated to satisfy a CGMP requirement, all data become a CGMP record. You must document, or save, the data at the time of performance to create a record in compliance with CGMP requirements, including, but not limited to, §§ 211.100(b) and 211.160(a). FDA expects processes to be designed so that quality data required to be created and maintained cannot be modified. For example, chromatograms should be sent to long-term storage (archiving or a permanent record) upon run completion instead of at t he end of a day’s runs.It is not acceptable to record data on pieces of paper that will be discarded after the data are transcribed to a permanent laboratory notebook (see §§ 211.100(b), 211.160(a), and 211.180(d)). Similarly, it is not acceptable to store data electronically in temporary memory, in a manner that allows for manipulation, before creating a permanent record. Electronic data that are automatically saved into temporary memory do not meet CGMP documentation or retention requirements.You may employ a combination of technical and procedural controls to meet CGMP documentation practices for electronic systems. For example, a computer system, such as a Laboratory Information Management System (LIMS) or an Electronic Batch Record (EBR) system, can be designed to automatically save after each separate entry. This would be similar to recording each entry contemporaneously on a paper batch record to satisfy CGMP requirements. The computer system could be combined with a procedure requiring data be entered immediately when generated.For PET drugs, see the “Laboratory Controls” section of the guidance for industry PET Drugs — Current Good Manufacturing Practice (CGMP).。
FDA重磅发布数据完整性指南草案 (2)
FDA重磅发布数据完整性指南草案近几年，由于数据完整性问题，FDA在例行检查或是飞行检查后，由于数据完整性问题，给他们的药品生产商发出了左一封警告信，左一封不合格报告，包括浙江九洲药业、浙江海正药业、大连辉瑞制药等频频中招。
到底什么是数据完整性？在业界翘首企盼中，美国FDA CDER于2016年4月14日发布了数据完整性（Data Integrity）行业指南草案。
数据完整性指南草案是以问题解答的方式发布的，共１８个问题。
该指南解析了什么是数据完整性、元数据、系统、审计跟踪、备份、动态和静态记录。
其中就本指南而言，数据完整性是指完全、一致和准确性。
完全、一致和准确的数据应该是有归属性、清晰易读性、即时性、原始记录或是真实副本和准确性无误性(ALCOA)。
审计追踪是一种安全得、由计算机系统生成的、有时间标识的电子记录，它能够创建电子记录产生、修改或者删除的整个事件过程。
审计追踪是一份关于“谁、什么、何时为什么”的记录的时序表。
FDA指南草案中关于“系统”的定义，很值得关注。
指南引用了美国国家标准学会（ANSI）的定义将系统定义为组织人、机器和方法以完成一系列的具体功能。
计算机或相关系统指计算机、硬件、软件、外围设备、网络、云基础设施、操作人员（operators）和相关文件（例如，用户手册和标准操作规程）。
这也是指南中没有引用CGMP条款的地方之一。
该指南草案还提出了如何限制对计算机系统的访问权限、FDA为什么担心公用账户问题、怎样控制空白记录、审计追踪的频次及谁来审计追踪、电子拷贝问题、电子数据问题、系统适应性问题、公司内部的有关潜在的数据造假的举报应该如何处理、识别数据完整性问题应该作为人员CGMP常规培训计划的一部分、公司如何处理FDA或其他药监机构发现了数据完整性问题等。
随着草案的实施，如今数据完整性已经上升为一种指南，监管药品生产企业，需要我们制药企业认真学习该草案，并深入贯彻实施。
对美国CGMP顾问harbata 先生CGM审计结束的那两句话至今记忆犹新：- A place for everything and everything in its place。
FDA数据完整性指南
FDA数据完整性指南FDA数据完整性指南是美国食品药品监督管理局（FDA）发布的指导文件，旨在确保所提交的数据能够准确、可靠地反映临床试验结果或药物开发过程中的重要信息。
本文将详细介绍FDA数据完整性指南的主要内容和要点。
首先，FDA数据完整性指南强调数据完整性是保障公众健康和防止伪造欺诈的重要环节。
数据完整性是指数据的准确性、完整性和真实性，包括数据生成、记录、存档和报告等过程。
指南要求数据的生成和记录必须严格按照实验计划和操作规程进行，操作记录应详细、准确地记录实验过程、结果和观察。
此外，数据的存档和报告也需要确保数据的可追溯性和完整性。
其次，FDA数据完整性指南明确了数据审核的要求。
数据审核应由专业人员按照标准操作规程进行，包括数据重复性检查、合理性校验和逻辑性分析等。
数据审核的结果和结论必须记录下来，并对数据的合理性和真实性进行评估。
指南还强调了数据审核的独立性原则，即数据的审核和记录应由不同的人员进行，以确保审核的客观性和可靠性。
第三，FDA数据完整性指南强调了数据存档和保密的重要性。
数据应按照规定的存档期限进行保存，并采取适当的措施确保数据的安全性和机密性。
数据的存档要求包括纸质文档和电子文档两种形式，存档期限根据具体情况设定，通常为至少5年或药物的整个生命周期。
指南还强调了数据存档的保护措施，例如使用密码保护、权限控制和备份等措施。
最后，FDA数据完整性指南强调了数据完整性的重要性和对开发新药的影响。
数据完整性是评估药物安全性和有效性的基础，也是决定药物上市许可的依据。
对于存在数据完整性问题的药物申请，FDA将采取相应的监管措施，并可能延迟或拒绝药物的上市许可。
因此，开发药物的企业必须建立完善的数据管理和质量控制体系，确保数据的准确性、完整性和可靠性。
总结起来，FDA数据完整性指南是为确保临床试验数据的准确性、可靠性和真实性而发布的指导文件。
指南明确了数据完整性的要求和审核程序，强调了数据存档和保密的重要性，以及数据完整性对药物开发和上市许可的影响。
CFDA审核查验中心数据完整性指南
（征求意见稿）第一章总则第一条【目的】为规范药品生命周期中相关数据的管理，保证药品质量和患者用药安全有效，依据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。
第二条【范围】本规范适用于药品研制、生产、流通等活动，包括从事上述活动的临床试验、合同研究（CRO）、委托生产（CMO）、委托检验等单位和个人。
第三条【原则】数据管理应贯穿整个数据生命周期，坚持真实、准确、及时、可追溯的数据管理原则，确保数据可靠性（Data Integrity）。
第四条【诚信原则】执行本规范应当坚持诚实守信，禁止任何虚假行为。
第二章质量管理第一节原则第五条【质量体系】数据管理作为药品质量管理体系的一部分，应当具有相应的管理规程，确保数据可靠性。
第六条【风险管理】质量风险管理是数据管理的重要工—0—具和技术手段，应当贯穿整个数据生命周期。
第七条【质量文化】高层管理者应当重视数据可靠性，倡导公开、透明的质量文化，鼓励员工遇到数据可靠性问题时及时报告和沟通。
第二节质量管理体系第八条【基本要求】应建立恰当的组织结构和规程，监测和预防可能影响数据可靠性的风险。
第九条【问题调查】违反数据可靠性要求的事件应当依照批准的偏差处理程序进行调查，找出根本原因，实施纠正预防措施。
当调查发现对申报资料可靠性、产品质量、使用者安全有直接影响的，应当报告药监部门。
第十条【质量审计】数据可靠性的执行情况应当作为自检和定期审核的一部分，并经高层管理人员审核。
第十一条【委托管理】数据可靠性的要求应列入委托和采购活动的质量协议或书面合同，明确双方职责，委托方对数据可靠性及基于数据作出的决定负最终责任，并定期审核受托方数据可靠性执行情况。
第十二条【持续改进】应当确保数据可靠性的执行在数据生命周期中始终处于适当的持续监控。
鼓励采用先进技术控制数据可靠性风险，促进数据管理的持续改进，促进知识管理和产品质量的持续提升。
第十三条【质量风险管理】应当基于GXP活动、技术和—1—流程的数据可靠性可能存在的风险，采用合适的风险管理工具和管理策略，确保数据生命周期内数据可靠性的风险得到有效管理。