药物设计的基本概念和理论基础

新药发现---已有药物作为先导化合物
• 以原有的药物为基础，改造发展为另一 类新药。 • 途径——增强药效、减少副作用、利用毒 副作用、利用药物在体内代谢的活性代 谢物等来设计新药。
新药发现---以药物合成中间体为先导化合物
• 在化学合成或生物合成药物时，往往使 用一些中间体片段，这些中间体的化学 结构与药物的基本结构有时具有相关性， 或者药效基团基本相似，这时合成中间 体可以作为先导化合物，进而发展成为 与原合成药物性质相似或更优良的药物。
C-端
C-端
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新药发现---组合化学方法产生先导化合物
• 组合化学（combinatorial chemistry）是利用组合论的 思想和理论，将构建块通过化学合成、生物合成等手 段，平行或交叉地，系统地、反复地共价链接，产生 分子多样性的大量化合物群体，不需确认单一化合物 的结构而建立有序排列的组合化学库。 • 优势——可以高效率地对大批（十万个甚至十亿个） 结构差异性悬殊、性能特异的化合物做同步合成，并 配以群集筛选和高通量筛选技术，对以化合物库形成 存在的化合物同步地在做大规模、快速地、高灵敏度 地自动筛选，寻找具有生物活性的先导化合物。
• 筛选模型——整体水平、组织器官水平、细胞水 平、分子水平，它主要分为体内（in vivo）和体外 （in vitro）。 • 体内模型——采用动物病理模型试验，用于药物 新药开发。 • 体外模型——分子、亚细胞、细胞和离体器官等 层次，用于药物发现
新药发现---天然有效成分作为先导化合物
动物、植物、微生物和海洋生物在进化过 程中形成了化学结构丰富多样的物质， 以利于自身生存和繁殖。 动物和人体内源性生物活性物质、神经递 质和激素等都是微量、强效的活性成分， 是很好的先导化合物。
第二章 药物设计的基本概念和理论基础
西北师范大学生命科学学院
主讲人：张会
回顾上节课内容
• 绪论
计算机在药学相关学科中的应用 计算机辅助药物设计的意义 计算机辅助药物设计的特征
本课程内容
2.1药物的化学结构 2.2药物发现的途径与过程 2.3先导化合物发现的主要途径 2.4先导化合物结构优化 2.5药物潜伏化
• 配体——内源性活性物质或外源性小分子药物作 用于机体内的靶点，从而引发生物活性。 • 靶点——即受体，酶、核酸、细胞膜、脂蛋白、 离子通道、抗原、多糖、运输载体等
蛋白激酶的结构
N-端
N-端
活性构象
α-C螺旋
非活性构象
α-C螺旋
ATP结合 位点
Hinge A-loop
Hinge
变构位点
A-loop
药物筛选 药物分子设计 1111 药物分子获得
临床前研究
普通药理学研究 药代动力学研究 药效动力学研究 毒理学研究
临床研究与应用
I期临床研究 II期临床研究 III期临床研究 不良反应监测
1111 1111
新药发现---药物偶然发现与随机筛选
• 偶然发现——早期药物 • 筛选——现在的药物发现
随机筛选（普筛）——在各种来源的化学实体中做各种所需的生 物活性的广泛筛选或一药多筛，其筛中率是非常低的。 定向筛选——先导化合物优化的药理测试。
新药发现---合理药物设计
• 合理药物设计——基于结构的药物设计、基于性 质的药物设计和基于机理的药物设计的综合。 • 合理药物设计——基于疾病过程的分子病理生理 学的理解，根据靶点的分子结构，并参考效应子 的化学结构特征设计出对该病有治疗作用的药物 分子，同时从药物结构出发，设计出药效学和药 动力学性质良好、选择性作用于靶点的药物，从 而引导药物走向合理化。 • 优势——合理性、缩短周期
2.1 药物的化学结构
键能
药物化 学结构
键长 键角
2.2 药物发现的途径与过程
新药
指新剂型和新配方之外的，在结构上，作用性质上、或治疗学上具 有新颖性的新化学实体（new chemical entities, NCEs）。
有效性
安全性
可控性
源自文库
新药研究的基本过程
新药发现 药物开发 药物应用
新药发现