方药设计毒理讲义研究210-25 (2)

60 异丙肾气雾剂 心律失常、心衰
死亡3500人
63 氯碘喹啉
脊髓变性、失明
>7856人，死5%
33 已烯雌酚
下代阴道腺癌
> 300人
68 心得宁 角膜、心包、腹膜损害 >2257人
国家药品不良反应监测中心 发布药品不良反应信息通报
乙双吗啉—白血病 壮骨关节炎—肝损害 清开灵注射液—过敏反应 双黄连注射液—过敏反应 苯甲醇—儿童臂挛缩症
柴胡汤/间质性肺炎
“替代”用中药 木通/关木通；粉防己/ 广防己；马兜铃酸、马兜铃酰胺所致急性肾 衰. 德国联邦药品和医疗用品局96年6月限制 使用番泻、鼠李皮、大黄、芦荟等含蒽醌类 中药. 一、二类中药/有效成份、部位、活性成 分浓缩/药效、毒性增强.
安全性研究的重要性和局限性
1. 临床前毒理学研究
例: 50年代中期，法国上市外用药二碘二 乙基锡，因动物毒性研究不充分，缺乏初期临 床安全性评价，药品仓促上市应用造成207例 中毒，110人死亡，再次提醒人们认识新药研 究中临床前毒理学研究的重要性。
药品临床前毒理学研究的局限性 人体临床用药的不良反应和药品动物
毒性研究的相关率不及25%。
实施GLP是提高药品毒理学研究质量 的重要保证。
• 通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟 用于儿童，建议考虑采用幼年动物。动物初始剂 量不应超过或低于平均体重的20％
近期从美国市场上撤出的处方药（1）
药名
类 别 上市年代
撤出时间
芬氟拉明（fenfluramine）
减肥药 1993
1997.6.17
右芬氟拉明（dexfenfluramine） 减肥药 97.9.15
1998.4.29
特非那定（ferfenadine）
抗组胺药 1985
1998.2.27
米贝拉地尔 （mibefradil）
药品临床前毒理学研究的重要性 • 通过受试药的毒理学试验，确定受试药的
剂量与毒性作用的相关性以及药物的安全剂 量范围；
• 认识药物毒性作用的靶器官和靶组织， 以确定药物毒性作用的选择性； • 观察药物毒性作用的发生、临床特征及 发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性 质。
这些研究结果是预测药品临床应用安全 性的重要依据。
（二）实验动物
• 一般应采用哺乳动物，雌雄各半。如临床为单性 别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。大、 小鼠为常用的实验动物，其他动物也可使用，当 采用非啮齿类动物更适合进行研究时，尽可能采 用非啮齿类动物。啮齿类动物应符合国家实验动 物标准Ⅱ级及其以上等级要求，非啮齿类动物应 符合国家实验动物标准Ⅰ级及其以上等级要求。
2.上市前药品临床安全性评价存在局限性 的原因 1) 上市前药品临床试验病例数相对较少，一 些低频度不良反应，很难在此期间被发现；
2) 上市前临床试验疗程一般较短，观察期 亦较短。一些需经较长时间应用才能发生 的反应，或停药后的滞后不良反应，难以 在临床试验期间被观察到；
3) II期和III期临床试验，受入选条件的限 制（入选病例年龄、合并症均有限制） ，不可 能观察到受试药品对特殊人群的毒性作用；
药物急性毒性研究
概述
• 急性毒性是指动物一次或24小时内多次接 受一定剂量的受试物，动物在短期内出现 的毒性反应。
• 急性毒性目的:为新药的研发提供参考信息。
二、急性毒性试验的基本原则：
（一）试验管理 • 急性毒性试验必须执行“药物非临床研究质量管
理规范（GLP）”。 （二）试验设计 • 试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。
镇痛药
上市年代 1997.1.29 2000.2.9 1997.11.6 1997.7.15
撤出时间 2000.3.2 2000.11.28 1997.11.1 1998.6.22
西立伐他停（cerivastati 降脂药 n）
1999.12.12 2001.8.8
中药需进行系统毒理学研究
长期用药安全性了解较少 长期用药之安全性了解较少 “无毒”中药长期给药可致器质性损害 新生儿溶血症/禁用黄连事件；小
精品jing
方药设计毒理研究210-25 (2)
药物不良反应的发展史
近半个世纪国外发生的重大要害事件
年代 药物
毒性表现
受害人数
53 非那西丁
肾损害、溶血
2000人，死亡500人
56 三苯乙醇
白内障、阳痿、 1000人，死亡占%
56 反应停
海豹样畸胎
>1万人，死亡5千人
67 氨苯唑啉
肺动脉高压
70%用药者
4) 对照性临床试验的观测指标只限于实验 设计规定的内容，观察临床反应，可能被疏 漏，导致临床评价的片面性。
5) 不可能认识偶见不良反应（0.1-1%） 和罕见不良反应（<0.01%）
加强药政管理
我国1979年颁布“药政管理法” 1985年颁布“新药审批法” 1999年SDA颁布GLP及GCP 2001.12 颁布“药品管理法”
三、急性毒性试验的基本内容
（一）受试物 • 急性毒性研究的受试物应能充分代表临床试验受
试物和上市药品，因此建议受试物采用制备工艺 稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品， 并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规 格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样 品，应有充分的理由。如果由于给药容积或给药 方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。 • 溶媒或赋形剂：选择合适的溶媒或赋形剂。
药品临床前毒理学研究局限性的原因：
实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应；
毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经 小样本实验得以发现；
所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药 物的反应性多较单一。 人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致 产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。 人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成 人与实验动物对药物毒性反应的差异。
西沙必利（cisapride）
钙拮抗药 97.6.20
1998.6.8
胃动力药 00.2.29
2000.7
近期从美国市场上撤出的处方药（2）
药Hale Waihona Puke Baidu
名
类别
曲格列酮（troglitazone） 胰岛素增敏 药
阿洛司琼 （alosetron）
5-HT拮抗药
格帕沙星 （grepafexacn）
抗菌药
溴芬酸钠 （bromfenac sodium）