毒理学 环境有害因素致畸作用

第八章环境有害因素致畸作用生殖发育是哺乳动物衍繁种族的正常生理过程，其中包括生殖细胞(即精子和卵细胞)发生、卵细胞受精、着床(imbed，或称植入implantation)、胚胎形成、胚胎发育、器官发生(organogenesis）、分娩和哺乳过程。

生殖发育也可称为繁殖过程(reproduction)。

外源化学物或其它环镜因素与机体接触后，可干扰生殖发育任何环节，并造成损害作用。

外源化学物对生殖发育的影响：①生殖发育过程较为敏感，②对生殖发育过程影响的范围广泛和深远。

近年来随着毒理学和生命科学的深入发展，外源化学物对生殖发育损害作用的研究又进一步分为两个方面：①对生殖过程的影响，即生殖毒性(reproductive toxicity)的探讨，②对发育过程的影响, 即发育毒性(developmental toxicity)研究。

两个方面都逐渐发展成为毒理学的分支科学；前者称为生殖毒理学(reproductive toxicology)，后者称为发育毒理学(developmental toxicology）。

生殖毒理学主要涉及外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。

发育毒理学主要研究环境有害因素对胚胎发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验。

其中主要为致畸试验。

文献中也有人将生殖毒性以及生殖毒理学和发育毒性以及发育毒理学统称为繁殖毒性和繁殖毒理学。

本章将对发育毒性着重进行讨论。

第一节基本概念－、发育毒性某些化合物可具有干扰胚胎的发育过程，影响正常的发育作用，即发育毒性。

发育毒性的具体表现可分为：1、生长迟缓(growth retardation)，即胚胎的发育过程在有害环境因素影响下，较正常的发育过程缓慢。

2、致畸作用(teratogenicity)，由于外源化学物的干扰，胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。

致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。

3、功能不全和异常，即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。

大多在出生后一定时间才被发现，因为正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。

4、胚胎致死作用(embryolethality )，某些外源化学物在一定的剂量范围内、可在胚胎发育期间对胚胎具有损害作用，并使其死亡。

具体表现为自然流产或死产，死胎率增加。

在一般情况下，引起胚胎死亡的剂量较致畸作用的剂量为高，而造成发育迟缓的剂量往往低于胚胎毒性作用的剂量，但高于致畸作用的剂量。

以上四种发育毒性的具体表现并非一定在一种外源化学物作用下同时出现，有时只出现其中的一种或一部分。

此外有些外源化学物通过胎盘与发育中的胚胎接触还可引起子代肿瘤发生率增高。

致畸作用在外源化学物发育毒性具体表现中，对存活后代机体影响较为严重，往往是一种不可逆过程，具有重要的毒理学意义，有些文献中，将致畸作用称为发育毒性，可以理解为发育毒性的狭义概念。

发育毒性以及致畸作用是有害环境因素对机体损害作用的一种表现。

二、畸形、畸胎和致畸物器官形态结构的异常称为畸形（malformation）。

胎儿出生时即具有整个身体或某一部分的外形或器官的解剖学上的形态结构异常称为先天畸形（congenital malformation）畸形的胚胎，称为畸胎（terate）。

凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物（teratogen）或致畸原。

评定外源化学物是否具有致畸作用的试验，称为致畸试验。

三、胚胎毒性作用胚胎毒性作用（embryotoxicity ）一般公认的概念系指外源化学物引起胎仔生长发育迟缓和功能陷缺不全的损害作用。

其中不包括致畸和胚胎致死作用。

文献中也有将生长发育迟缓、功能缺陷不全和胚胎致死统称为胚胎毒性者；并有将外源化学物引起的胎仔形态结构异常，即致畸作用称为胚胎毒性者。

四、母体毒性作用母体毒性（matermaltoxicity）作用是指有害环境因素在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用，具体表现包括体重减轻、出现某些临床症状，直至死亡。

进一步的概念，可分为轻度和严重母体中毒。

轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降、正常增长受到抑制，被抑制的程度不超过接触受试物对照组动物的10%。

肝重可略有增加，但生殖机能正常。

严重者可出现体重增长大幅度抑制、持久性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸窘迫、生育机能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。

由于有害环境因素的致畸作用和母体毒性作用部分与受孕母体有关，而且往往二者同时出现，所以应该特别重视母体毒性作用与致畸作用的关系。

母体毒性与致畸作用的关系有下列几种情况：1、具有致畸作用,但无母体毒性出现,此种受试物致畸作用往往较强，应予特别注意。

2、出现致畸作用的同时也表现出母体毒性。

此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理，同时也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系。

3、不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生理稳态，以致对胚胎具有非特异性的影响，并造成畸形。

4、仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。

5、在一定剂量下，既不出现母体毒性，也未见致畸作用。

此种情况较为复杂，在实际工作中应特别认真对待。

在未表现致畸作用情况下，是否具有母体毒性极为重要。

实际有两种可能；一种是受试初确实不具有致畸作用，而且也不具有母体毒性；另一种情况是动物接触的剂量未达到致畸作用的最小有作用剂量，即致畸阈剂量，并非真正不具有致畸作用。

严格的概念，在一定剂量下，能引起母体毒性作用，但未观察到致畸作用，才可以认为不具致畸作用。

母体毒性与致畸作用的剂量关系之间，并无固定比值；一般情况下，致畸作用剂量较母体毒性作用剂量为低。

五、畸形与变异在胚胎出现的器官形态结构异常，有些对子代机体的生命存在威胁，例如露脑、无脑等可以称为严重畸形(major malformation）。

另外，有些对生命并无危害如唇裂、缺趾等，可称为轻度畸形(minor malformation）。

与畸形可能同时出现的还有变异。

机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代或子代的个体之间，有时出现较大差异的现象，即为变异(variation)。

一般认为, 某些变异并不影响正常生理功能，更不危及生命。

变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。

一般情况下，变异出现率较低，而且不呈现剂量与效应或反应关系。

但是在致畸试验中，如果某种变异出现较多，而且呈现一定剂量效应或反应关系，即使不作为畸形，也应另行记录，并在试验结果评定时，作具体分析。

第二节致畸作用的机理有很多因素可以诱发畸形，例如辐射能和某些病毒感染都具有致畸作用，但主要是化学因素，即某些外源化学物。

人类对外源化学物致畸作用的认识和研究，虽然已有30年以上历史。

但关于其确切机理尚待阐明，未能形成系统化理论。

一、先天畸形的发生方式受精卵中含有构件个体的全部信息，发育涉及储存在DNA内遗传信息的逐步表达，由此产生各种细胞、组织的分化，各具不同的代谢、形态结构和功能。

这一过程由许多不同的调节机制控制，同时也受环境因素以及邻近组织诱导作用的影响。

这一过程都是很严格地进行的，若其中一个环节受到干扰，均可导致畸形。

有学者把发生畸形方式归纳如下：1、不发育(agenesis) 由于某些重要的原基组织(primordial tissue)不存在或缺乏邻近组织或前体组织的正常诱导而使原基组织不发生，结果某个器官或躯体部分发生或完全缺如。

2、发育不全(hypoplasia) 这种畸形常在名词前冠以“小”字，如小头、小眼等。

此外，亦有软骨发育不全等。

3、发育受阻某器官或结构发育至半途时受阻而停止，可分为四类：①不合并(non-fusion）；②不分裂(non-division），如动脉干永存；③抑制迁移(sup-pressed migration）；④暂时性结构的保存(persistence of transitory structure），如肛门闭锁、憩室等。

4、相邻原基粘连如马蹄肾，或原基分裂，如分裂输尿管。

5、生长过度（overgrowth）如多指、巨指或先天性角化过度等。

6、错位（misplacement）如内脏错位等。

7、错误迁移（incorrect migration）如卵巢迁移到外生殖器，并耳等。

8、不典型分化(atypical differentiation）包括先天性肿瘤的形成、异位和分化。

9、返祖（atavism）常见的有多毛、复乳等。

二、畸形的引发机制关于其确切机理尚待阐明，尚未能系统化，现归纳如下：1、基因突变和染色体畸变，有些外来出合物作用于生殖细胞或体细胞，都可诱发基因突变和染色体畸变，以致DNA的结构和功能受损，造成胚胎正常发有障碍，出现畸形,并具有遗传性。

特别是在常规的致畸试验中，胚胎与受试物接触，已进入器官发生期。

仅只能作用于体细胞，与生殖细胞无关。

但对此也有不同的意见。

有人观察到发生染色体畸变的细胞，与透过胎盘的外源化学物接触后，一般24h 内已消失。

即使存在稳定的畸变，如小缺失(small deletion)、倒位(inversion)、和相互易位（reciprocal translocation）等，经过几个细胞分裂周期也不再存在，所以认为染色体畸变或突变可能并非致畸的直接原因。

可能是由于外源化学物对胚胎组织中DNA损害引起的DNA合成减少。

2、核酸复制转录及细胞有丝分裂过程受到干扰，也可引起畸变。

3、细胞内必需的能量和前体物(precursor)供应不足或代谢过程受到干扰。

母体中维生素和无机盐营养失调、低血糖、缺氧等都可造成畸形。

由于胚胎组织增值速度极快，在短时间内需要消耗大量代谢能量，当能量代谢环节，例如三羧酸循环受到破坏和外源化学物对生物合成前体物呈现竞争性抑制，也可造成畸形。

4、在细胞分化增值过程中，一些重要酶类的抑制或破坏，将影响胚胎正常发育过程，并引起畸形，例如核糖核酸酶、DNA聚合酶、碳酸苷酶等。

5、在细胞膜正常结构以及渗透性等生物物理性质改变的情况下，也可出现畸形。

近年来, 随着生命科学的进展, 对致畸机理认识逐渐深入,虽然尚未能系统全面阐明，但可能更为概括和深入。

有人将致畸作用机理，归纳为下列四个方面：1、致畸物的细胞毒性作用由于致畸物对细胞复制、转录和翻译或细胞分裂等过程的干扰，影响细胞的增殖，即表现出细胞毒性作用，引起某些组织细胞死亡，因此, 在出生时形成畸形。

如果接触致畸物的剂量较低,也可引起细胞死亡，但速度及数量可被存活细胞的增殖所补偿，因此出生时未能形成畸形。

若致畸物剂量较高，在短期内造成大量细胞死亡，胚胎出现无法代偿的严重损伤，则表现出胚胎致死作用。