临床药理学 个体化药物治疗与精准医学

遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节
环境因素
药物反应 个体差异
药物相互作用
遗传因素
药物
转运体
药物靶点
代谢 细胞
遗传变异的类型
变异类型
要点
单核苷酸多态性 SNP 遗传变异的主要形式，90%
可变数目串联重复序列 微卫星：2-6碱bp重复
VNTR
小卫星：>6bp重复
拷贝数变异 CNV
大片段DNA重复或缺失，>1000bp
适用症
肠道综合症 变态反应 高脂血症 胃十二指肠返流 肥胖 疼痛 变态反应 高血压 肥胖 精神分裂症 尿失禁
毒性
缺血性结肠炎 QT 延长 横纹肌溶解 QT 延长 肺动脉高压 心脏猝死 QT, 扭转型室速 肝毒性 心血管病风险 QT, 扭转型室速 扭转型室性心动过速
原因
遗传 变异
基因变异是引起药物反应个体差异的决定性原因
% 常规剂量
CYP2C9*3/*3 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*1/*1
100 80 60 40 20 0
甲苯磺丁脲
格列本脲
格列甲嗪 格列美脲
那格列奈
Shon 2002,
Niemi 2002
Kidd 1999
Lee 2002,
Kirchheiner 2002
Kirchheiner 2002
由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！ 制药企业损失：400亿美元；
1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物
被撤出市场的药物
阿洛司琼（Alosetron） 阿司咪唑（Astemizole） 西立伐他汀（Cerivastin） 西沙必利（Cisapride） 右芬氟拉明（Dexfenfluramine） 罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx) 特非那定（Terfenadine） 地来洛尔（Dilevalol） 西布曲明（Sibutramine ） 舍吲哚 (Sertindole) 特罗地林（Terodiline）
Niemi 2002 Kirchheiner 2004
根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量
% 平均剂量
182 174 174
179 170
152
148 138
135
132
132 128 129
125 119
118
130 132
115 110
116
115
98
80
81
81
92
81
92
93
84
94
93
March 23, 2007
奥巴马总统宣布“精准医学计划” （Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine)
2015年1月30日
个体化医学现状和基本原理
药物不良反应很严重
每年220万患者出现药物不良反应 每年需花费1770亿美元 药物撤离市场的最主要原因之一 导致5%住院率 每年70万人伤残或死亡 排在1998年以来美国住院病人死因的第6位 59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致
选择最合适的药物和治疗方案 • 基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受
并开始进入临床，是4P医学中的先行领域
17
个体化医学模式
当今药物治疗模式：“反复探索”医学
观察
诊断
治疗
安全有效 毒性 无效
调整用药
未来治疗模式：“量体裁衣”医学
观察
诊断
基因检测
治疗t
安全有效
基因组医学：个体化和人人受益
相同诊断， 个体化治疗方案
死亡原因 心脏病 恶性肿瘤
心脑血管疾病 下呼吸道疾病
意外事故 药物不良反应
死亡人数 652,091 559,312 143,579 130,933 117,809 106,000
National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001United States Data
M偏ig头ran痛e Cardiac A心rry律th失mia常s
Ast哮hm喘a
有效率
25%25% 3300%% 4400%% 4477%% 4488%% 5500%% 5511%% 6600%% 6600%%
Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001
MicroRNA 组蛋白乙酰化 DNA甲基化
转录后修饰，21-23bp的非编码功能性 RNA，结合到目标转录本的3’-UTR， 降低靶基因的表达
一般来说，高乙酰化与激活基因表达、 低乙酰化与抑制基因表达有关
改变染色质构象或阻止转录因子与 DNA的结合从而降低翻译水平
个体差异的遗传基础-单核苷酸多态性(SNP)
90%以上的人类变异是由SNP引起 导致人类药物代谢和反应差异的主要原因
C G
SNP
GT突变
T A
10q24.2 Chromosome 10
10q24.2
430C>T (Arg144Cys)
5’ G A G G A C CT G T G T T C A A 3’
Glu Asp CAyrgs
CYP2C9 gene
wt/wt
野生型纯合子
wt/mut
野生型杂合子
mut/mut
突变纯合子
遗传药理学和药物基因组学
遗传药理学（Pharmacogenetics, PGt) :
− 研究DNA变异如何引起药物反应差异
药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) :
− 研究DNA如何影响药物反应 − 遗传药理学属于药物基因组学的范畴
= 药理学 + 基因组学, 目标:
查明药物反应的遗传易感性 指导新药开发 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 传统用药的新变革 个体化药物治疗
药物基因组学研究领域和目标
遗传因素在药物安全性和有效 性中的作用及临床意义
个体化用药
开发安全 有效新药
国家药 政管理
个体化药物治疗(Personalized Therapy) • 个体化药物治疗就是应用病人的基因型信息
Val Gln
CCYYPP22CC99**21
9 Exon 55kb 490 AA
NNoormenazlyemnzaytimc atic acatcivtitvyity
X
X
X
SNPs的基因型
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
药物 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 格列喹酮 格列本脲 罗格列酮 吡格列酮 瑞格列奈 那格列奈 苯乙双胍 二甲双胍
剂量范围 500－2000mg/日 2.5～20mg/日
1－6mg/日 15～180mg/日 5－10mg/日
4－8mg/日 15－30mg/日
0.5－4mg 60－120mg 25-75mg/日 250mg－750mg/日
105
117 110 91 86
70
74
76
61
129 80
116 106
8796
126 83
142 116
90 63
PM IM EM UM
60
40
31
40
20
0
aripiprazole
flupentixol haloperidol olanzapine
perazineperphenazine risperidone thioridazinezuclopenthixol
CYP2D6基因型与去甲替林药物代谢
Mean plasma concentrations of nortriptyline after a single 25-mg oral dose
Weinshilboum R, N Engl J Med 2003;348:529-537
根据CYP2C9基因型调整磺脲类降糖药剂量
药物既无毒性也很有效l
药物毒性但有效
药物毒性且无效
药物无毒性也无效
相同诊断， 相同治疗方案
药物无毒性且有效
个体化治疗给我们带来了什么
• 早期查出疾病，早期有效治疗 • 选择最优治疗 • 减少反复摸索(trial-and-error)的处方 • 提高病人依从性 • 改善药物开发的靶点选择 • 降低药物临床试验的时间、费用和失败率 • 挽救临床试验淘汰或撤出市场的药物 • 降低药物开发费用(因开发时间缩短) • 避免药物从市场撤出 • 减少药物不良反应 • 从药物治疗向预防转化 • 降低医疗保健总费用
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G... ...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
药物治疗反应个体差异是普遍现象
无效浓度
安全有效浓度
毒性浓度
无效人群
安全有效人群
毒性反应人群
使用相同剂量后体内药物浓度和总量
药物平均有效率不到40-60%
Onco肿log瘤y 阿A滋lzh海e im默e r症's Incontine失nc禁e H丙ep肝ati病tis 毒C v感iru染s Ost骨e op质or疏os松is Rheu类ma风toi湿d a关rth节rit炎is
药物基因组学与精准医学
张 伟 教授 中南大学湘雅医院临床药理研究所 中国药理学会药物基因组学专业委员会
药物基因组学和精准医学
Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976)
Senator Obama’s Introductory Remarks
EM (快代谢者)
CYP2C19*1/*2 1.1 ±0.6
CYP2C19*1/*1 0.6 ± 0.3 mg.h/L
Mean±95%可信区间 奥美拉唑 (mg/L)
服用40 mg 奥美拉唑后
CYP2C9基因型与药物代谢清除率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Kirchheiner et al., CPT 77:1-16, 2005
20
Source: Personalized Medicine Coalition’s “The Case for Personalized Medicine”;Burrill & Company
CYP2C19 基因型/表型 - 基因剂量效应
慢代谢者 (PM)
CYP2C19*2/*2 AUC: 5.3±2.2
Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.
药物基因检测后wenku.baidu.com者的治疗成本降低
Drug
Clopidogrel, Prasugrel
Carbamazepine
Warfarin Warfarin Abacavir
药物有效性的个体差异
降压药的剂量范围
降糖药的剂量范围
药物 呋塞米 依地尼酸 氨苯蝶啶 普萘洛尔 美托洛尔 卡托普利 异喹胍 缬沙坦 维拉帕米 利血平
剂量（mg） 20 - 250 50 - 400 25 - 200 10 - 240 12.5 - 200 6.25 - 25 20 - 400 80 – 320 80 – 480 0.125 -1
64
70
74
75
52
60
38
38
38
41
30
38
39
PM
IM
EM
UM
Percen%tag平e o均f st剂an量dard dose
根据CYP2D6基因型调整抗精神分裂症药剂量
200
180
178 169
160 140 120 100
80
134
146
139
113 92
116 86
126 122
107 97
Gene
Disease
ICER (QALY)
CYP2C19
HLA-B*1502, HLA-A*31:01
CYP2C9 VKORC1 CYP2C9 VKORC1
HLA-B*5701
Acute coronary syndrome Epilepsy
Atrial Fibrillation Stroke HIV
性别
年龄
老年，儿童， 新生儿
体重/身高
遗传
决定性因素
无效 安全有效 毒性
环境因素
食物 /吸烟 / 合并用药
相同治疗方案
病程
合并症
器官功能
肝脏, 肾脏, 心脏
与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应
基因组 基因 基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性差异
$13,605 $21,055 $50,000 $2,843 $36,700
Threshold of ICER (QALY)
$52,500
Cost – effectivenes