香豆素合成

工业上利用Perkins反应，采用水杨醛法来合成香豆素，一般采用两步法，首先是水杨醛与乙酸酐形成一份子水杨醛单乙酸酯和一份子醋酸。然后水杨醛单乙酸酯在醋酸酐的作用下先形成负碳离子，负碳离子在加热的情况下，缩去一份子水，同时二羰基化合物分解，形成环状物质。最终得到香豆素

一、香豆素的合成路线

合成路线：以水杨醛、乙酸酐为原料，催化剂是乙酸钠，

通过珀金（Perkin）反应制得香豆素

二、香豆素合成过程单元反应及其控制分析

∙ 1. Perkin反应过程分析

∙ 2. Perkin反应过程及其方案设计

（2）香豆素Perkin反应的机理

∙在香豆素合成过程中，Perkin缩合反应、内酯化反应是在“一锅”中完成的

∙反应机理为亲核加成反应，具体如下：

碱性催化剂羧酸盐离解产生羧酸负离子，如CH3COOK离解产生的CH3COO－，羧酸负离子CH3COO－与酸酐作用，夺去酸酐中α-碳原子上的一个氢原子，形成一个羧酸酐碳负离子，羧酸酐碳负离子作为亲核试剂与醛发生亲核加成生成中间体（1），经中间体（2）进行水解后，生成β-芳基-α,β-不饱和酸（3），（3）再经内酯化制得香豆素。

（3）香豆素Perkin反应的主要影响因素

∙①水杨醛的反应性质

∙②乙酸酐的反应性质

∙③催化剂

∙④反应温度和反应时间

∙⑤物料配比

∙⑥传质的影响

∙⑦水分的影响

∙⑧副反应

①水杨醛的反应性质

∙水杨醛为无色澄清油状液体，有焦灼味及杏仁气味。熔点(℃)：-7，沸点(℃)：197，相对密度(水=1)：1.17，饱和蒸气压(kPa)：0.13(33℃)；微溶于水，溶于乙醇、乙醚。

本品可燃，有毒，具刺激性。

∙水杨醛分子结构中羟基(带负电）属于供电子基团，能使苯环上电子云密度升高，故而水杨醛反应活性将减弱，珀金反应需要更强的反应条件。

②乙酸酐的反应性质

∙乙酸酐为无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气。熔点：-73.1℃，沸点：138.6℃，密度：相对密度(水=1)1.08；溶解性：溶于苯、乙醇、乙醚；

稍溶于水。

∙参加珀金反应的酸酐一般为具有两个或三个活泼α-H的低级单酸酐，这里α-H指与羰基相连碳原子上的H原子。酸酐的碳原子数越多，位阻增大，α-H的反应活性降低。

乙酸酐比其它高级酸酐反应活性高，是珀金反应中常用的酸酐。

③催化剂

∙珀金反应所用的催化剂为相应酸酐的羧酸钾盐或钠盐，无水羧酸钾盐的效果比钠盐好，反应速率快、收率高。叔胺也可催化此反应。

∙从反应机理上看，催化剂与乙酸酐反应才能形成参与亲核加成反应的负碳离子，为

了保证有足够浓度的负碳离子形成，催化剂应该比乙酸酐过量。

∙另外，由于高级酸酐制备比较难，来源也较少，可采用其羧酸盐与乙酐代替，使其先生成相应的混合酸酐，再参与缩合。

④反应温度和反应时间

∙由于水杨醛的反应活性较低，乙酸酐是活性较弱的亚甲基化合物，故制备香豆素的珀金反应需要较高的反应温度和较长的反应时间。但反应温度过高，将会发生脱羧和消除反应，生成烯烃。因此制备香豆素的珀金反应温度比一般的Perkin反应温度要高。资料表明，制备香豆素的珀金反应温度一般为150～200℃，反应时间4～7h。

⑤物料配比

∙一般情况下，为使水杨醛充分反应，乙酸酐应稍过量。

∙乙酸酐的用量在整个反应过程中影响显著，可能是由于乙酸酐在反应条件下易挥发又兼作溶剂，因此用量不能太少。这可能是因为在反应初期，若乙酸酐量过少，过量的水杨醛会发生二聚副反应，生成二聚水杨醛。但过多副产物增加，会导致生成水杨醛三乙酸酯的副反应加剧，从而使香豆素的收率下降。

∙资料表明，随着酐醛配比的增大，香豆素的收率会不断上升，当达到一定值后收率反而下降。合适的物料配比以n(水杨醛) ∶n(乙酸酐)=1∶1.35～3.0为宜。

⑥传质的影响

∙水分的存在会使酸酐水解为羧酸，而羧酸中a-H的活性更低，对缩合反应不利，因此珀金反应需要在无水条件下进行。

⑦水分的影响

∙由于有乙酸钠固体参加反应，良好的搅拌有利于反应的进行。

⑧副反应

∙水杨醛能发生氧化、二聚及生成水杨醛单乙酸酯等副反应。

三、物料物性参数数据，确定反应实施的条件范围

∙ 1.物料配比

∙起始水杨醛∶乙酸酐∶乙酸钠（摩尔比）＝6∶12∶15，反应中蒸出乙酸后可以再加入一半量的乙酸酐；

∙ 2.反应温度

∙反应初期控制温度在120℃以下，后期反应温度为180-195℃；

∙ 3.压力：常压；

∙ 4.搅拌：良好

四、反应体系的构建要点

∙①反应体系的构建要点

∙ⅰPerkin缩合需要在较高的温度下进行，且要求控温平稳，故反应体系宜选用油浴加温装置；

∙ⅱ为防止高温下乙酸酐的挥发，反应体系需要配有回流装置；由于反应温度超过150℃，故可采用空气管回流装置。反应中由于有低沸点的乙酸生成，如果不能及时排出体系，将会影响体系温度的升高，因此应配备乙酸引出装置。为了更好地对气相物质进行分离，可以增加刺形分馏柱。

∙ⅲ为了隔绝空气中的水分，回流装置应配有干燥管。

∙ⅳ为了能使催化剂更好地分散，体系需要强搅拌。

②反应的控制策略

由于催化剂碱性较弱且为固体，故反应时宜过量使用；加料时宜先将催化剂与乙酸酐混合后，升温溶解后再将水杨醛加入，这样反应体系中乙酸酐过量，可以吸收掉生成的水。反应初期温度不宜过高，这样可以减少副反应的发生；当反应进行到一定程度以后，再适当提高∙反应温度，以缩短珀金反应时间。由于反应中有乙酸生成，在初期反应结束后要将乙酸蒸出，这样反应后期的温度才能升高。由于乙酸酐的消耗，可以在乙酸蒸出后进行补料（补加一半左右的料）。

∙由于内酯化是平衡反应，反应时间宜长一些，有利于环的形成。

∙另外，所用原料试剂要进行纯化处理。

∙③反应终点的控制

∙加料完毕反应一定时间后，可以测定反应物料的酸度，当酸度不再变化时，基本可以确定反应终点。最好能同时用TLC法对反应进行跟踪比对(展开剂为环己烷:乙醚=3:1，V/V)。

五、香豆素的合成反应装置