药物设计学(第三章 酶抑制剂和肽拟似物)

E+P
EI + S
③反竞争性抑制 反应模式 E+ S ES +I ESI
特点: 特点: a)抑制剂只与酶-底物复合物结合; a)抑制剂只与酶-底物复合物结合; 抑制剂只与酶 b)抑制程度取决于抑制剂,底物的浓度; b)抑制程度取决于抑制剂,底物的浓度; 抑制程度取决于抑制剂 一种条件性抑制. c) 一种条件性抑制.
NH
SO 2 NHR
OH N H2N N N N H O
O
O
P O P OH OH OH
二氢叶酸 合成酶
N H
二氢喋啶焦磷酸酯
H2N
COOH
磺胺类药物的选择性: 磺胺类药物的选择性: 不影响人体的叶酸代谢 的叶酸代谢, 不影响人体的叶酸代谢, 二氢叶酸 (FAH2) 人体可从食物中摄取FAH 人体可从食物中摄取FAH2; 微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成FAH 对磺胺类药物都敏感, 微生物对磺胺类药物都敏感,微生物靠自身合成FAH2 ,一旦 叶酸代谢受阻, 叶酸代谢受阻,生命不能继续
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸
结构极为相似: 结构极为相似: 0.23nm 分子大小 电荷分布
H2N
O O 0.67nm
H N H
O 0.24nm RN S O
-
H N H 0.69nm
SO2 NHR
N H2N
OH N N
OH N H2N N N N H NH COOH
缓激肽降解 间接引起血压上升
1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽 Teprotide, 20881), ),–谷 (Teprotide,SQ 20881), 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 但口服无效. 可抑制ACE ,但口服无效. 羧肽酶抑制剂研究 1973底 发表羧肽酶抑制剂研究结果: 1973底,发表羧肽酶抑制剂研究结果: –活性中心含有Zn2+,附近有一正电荷, 活性中心含有Zn 附近有一正电荷, 活性中心含有 双电荷酶抑制剂(琥珀酰脯氨酸 脯氨酸) ACE有特异性抑制作 双电荷酶抑制剂(琥珀酰脯氨酸)对ACE有特异性抑制作 用,但作用很弱 二肽衍生物构效关系: 二肽衍生物构效关系: 模拟C 模拟C末端的二肽结构具有高抑制活性 琥珀酰脯氨酸的活性增强15甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强15 20倍 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强15-20倍 巯基对Zn 亲和力更大;巯基取代羧基 取代羧基, 巯基对Zn2+亲和力更大;巯基取代羧基, 巯基烷酰基脯氨酸对ACE ACE的抑制活性增大 巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性增大 1000倍 1000倍
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
O
磺胺家族的发展
O H 2N S O DDS (antileprosy) O H 2N S O O C 4H 9 N H C N H O S NH2
N HS N H Cl CH3
H 3C N H 2N N
CH3 N NH2
Methylthiouracil (antithyroid)
一,酶抑制剂的类型及实例 抑制作用的类型: 抑制作用的类型:
(irreversible inhibition) ) 不可逆性抑制 抑制剂通常以共价键与酶活性中 心的必需基团相结合, 心的必需基团相结合,使酶失活
竞争性抑制 inhibition) (competitive inhibition) 可逆性抑制 非竞争性抑制 (reversible non-competitiveinhibition) (non-competitiveinhibition) inhibition) ) 反竞争性抑制 inhibition) (uncompetitive inhibition) 抑制剂通常以非共价键与酶或酶抑制剂通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可 逆性结合, 逆性结合,使酶的活性降低或丧失
H2N
OH N H2N N N N H O
O
O
P O P OH OH OH
二氢叶酸 合成酶
H2N
N
OH N
N H
N
NHFra Baidu bibliotek
COOH
二氢喋啶焦磷酸酯
DNA合成中所必需的嘌 为DNA合成中所必需的嘌 呤,嘧啶碱基的合成提供 一个碳单位
H2N
H2N
N
COOH
N H
(PABA) ) 体内合成 构成体内叶酸 构成体内叶酸 叶酸原料 辅酶基本原料 辅酶基本原料 ) 为微生物生 (Folic Acid) 长必要物质
②非竞争性抑制 反应模式 E+ S +I ES +I 抑 制 剂 EIS
酶-抑制剂-底物复合物 抑制剂特点: 特点: a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合 抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合, a)抑制剂与酶活性中心外的必需基团结合,底物与抑制剂之间 无竞争关系; 无竞争关系; b)抑制程度取决于抑制剂的浓度 抑制程度取决于抑制剂的浓度; b)抑制程度取决于抑制剂的浓度; c)一种旁若无人式抑制 c)一种旁若无人式抑制
O O C
R2 CH2 CH
O C N CH C
O
carboxyalkylproline
O
R2 S CH2 CH
O C N CH C
O
mercaptoalkylproline
O
卡托普利(开博通, 卡托普利(开博通,Captopril ): 巯基- 甲基丙酰- 脯氨酸;二肽,两个手性碳(S (S, D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸;二肽,两个手性碳(S,S) 第一个口服ACE抑制剂, ACE抑制剂 第一个口服ACE抑制剂,活性超过替普罗肽 作用:舒张外周血管,降低醛固酮分泌,影响钠离子的重吸收, 作用:舒张外周血管,降低醛固酮分泌,影响钠离子的重吸收, 降低血容量 不良反应: 不良反应: 皮疹,嗜酸性白细胞增高, 皮疹,嗜酸性白细胞增高,味觉丧失及蛋 白尿, 白尿,与结构中的巯基有关
实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE(血管紧张素转化酶,缓激肽酶)对血压的调节 (血管紧张素转化酶,缓激肽酶)
强烈收缩外周小动脉 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 血压上升 血管收缩 血管紧张素原 453个氨基酸 453个氨基酸 ACE 抑制剂 肾素 血管紧张素I 血管紧张素 无活性10肽 无活性10肽 10 血管紧张素转 化酶( 化酶(ACE) ) 缓激肽 血管扩张 促进醛固酮的合成, 促进醛固酮的合成, 分泌,重吸收Na 分泌,重吸收Na+和 水,增加血容量 醛固酮分泌
第三章 酶抑制剂和肽拟似物
酶的基础知识,酶的特性及分类, 酶的基础知识,酶的特性及分类,酶的结构与催化功 酶激动剂与抑制剂, 能,酶激动剂与抑制剂,抑制剂对反应速度的影响 第一节 酶抑制剂
酶的抑制剂(inhibitor):能使酶的催化活性下降 酶的抑制剂(inhibitor):能使酶的催化活性下降 ): 而不引起酶蛋白变性的物质. 而不引起酶蛋白变性的物质. 区别于酶的变性) (区别于酶的变性) 抑制剂对酶有一定的选择性 抑制剂对酶有一定的选择性 引起变性的因素对酶没有选择性 引起变性的因素对酶没有选择性 引起变性的因素对酶没有选择性
Cycloguanil (antimalarial)
NH2 H2N SN CH3 Cl O H 2N S O O S N
O S O CH2 NH2 Mafenide (antiinfectious)
O Tolbutamide (antidiabetic)
NH O
Chlorothiazide (saluretic)
构效关系
Captopril与ACE的作用 Captopril与ACE的作用
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
S1 Zn R3 NH CH O C NH
++
S1 ' H R2 CH O C
S2'
O N CH C O
peptide inhibitor
实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE(血管紧张素转化酶,缓激肽酶)对血压的调节 (血管紧张素转化酶,缓激肽酶)
强烈收缩外周小动脉 促进醛固酮的 重吸收Na 和水, 重吸收Na+和水,增加血容量 血压上升 合成, 合成,分泌 0.1 ppm 仍有收缩血管作用 醛固酮分泌 血管收缩 血管紧张素原 453个氨基酸 453个氨基酸 肾素 血管紧张素I 血管紧张素 无活性10肽 无活性10肽 10 血管紧张素转 化酶( 化酶(ACE) ) 缓激肽 血管扩张 体内调节血压的肾 血管紧张素II 血管紧张素 素-血管紧张素系统 活性8肽 活性8 大量存在于血管 内皮细胞膜表面
体内调节血压的肾 血管紧张素II 血管紧张素 素-血管紧张素系统 活性8肽 活性8 血管紧张 大量存在于血管 素II受体 受体 内皮细胞膜表面 AngⅡ拮抗剂 AngⅡ拮抗剂 氯沙坦 Antiotensin II Receptor Antagonists
缓激肽降解 间接引起血压上升
实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
奥昔嘌醇
实例② 二氢叶酸合成酶抑制剂 实例②:二氢叶酸合成酶抑制剂
取代PABA PABA位置生成无功能的 -取代PABA位置生成无功能的 化合物 阻碍Dihydrfolic -阻碍Dihydrfolic Acid 生 OH 物合成 SO2 NHR N NH - N 抑制细菌蛋白质合成 SO 2 NHR
E+P
可逆性酶抑制剂实例: 可逆性酶抑制剂实例:
实例① 实例① 黄嘌呤氧化酶抑制剂
痛风
OH N N N H N 黄嘌呤氧化酶 HO N N N H
嘌呤代谢
OH
尿酸过多
OH N 黄嘌呤氧化酶 N N N H N
HO
OH
次黄嘌呤
N
OH
黄嘌呤
OH N N
尿酸
黄嘌呤氧化酶
N N N H HO
N N H
别嘌醇
根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂的作用: 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂的作用: ACE活性部位的化学结构设计出的 –可以抑制AngⅡ的生成 可以抑制AngⅡ 可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 减少缓激肽的失活 血压上升 –抗高血压药物 抗高血压药物
血管收缩 血管紧张素原 453个氨基酸 453个氨基酸 ACE 抑制剂 肾素 血管紧张素I 血管紧张素 无活性10肽 无活性10肽 10 血管紧张素转 化酶( 化酶(ACE) ) 缓激肽 血管扩张 醛固酮分泌 体内调节血压的肾 血管紧张素II 血管紧张素 素-血管紧张素系统 活性8肽 活性8 血管紧张 大量存在于血管 素II受体 受体 内皮细胞膜表面 AngⅡ拮抗剂 AngⅡ拮抗剂 氯沙坦 Antiotensin II Receptor Antagonists
①竞争性抑制剂 竞争性抑制作用:抑制剂与底物竞争酶的活性中心, 竞争性抑制作用:抑制剂与底物竞争酶的活性中心, 阻碍酶底物复合物的形成,使酶的活性降低. 阻碍酶底物复合物的形成,使酶的活性降低. 磺胺类药物抑制细菌生长. 磺胺类药物抑制细菌生长.
底物 酶 反应模式 E S ES → E + P 酶-底物 产物 底物 抑制剂 I Ki 复合物 酶-抑制剂 EI 抑制剂 复合物 特点 结构类似; A)I与S结构类似; 抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度; B)抑制程度取决于抑制剂与酶的亲和力及底物浓度; 排斥性抑制. C)排斥性抑制. 丙二酸(延胡索酸)与琥珀酸(丁二酸) 丙二酸(延胡索酸)与琥珀酸(丁二酸)竞争琥珀酸脱氢酶
缓激肽降解 间接引起血压上升
实例③ 实例③血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ACE(血管紧张素转化酶,缓激肽酶)对血压的调节 (血管紧张素转化酶,缓激肽酶)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Angiotensin I 肾素 血管紧张素I 血管紧张素II 血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素 453个氨基酸 453个氨基酸 无活性10肽 活化 无活性10肽 活性8肽 活性8 10 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensinogen Angiotensin II 血管紧张素转 化酶( 化酶(ACE) Angiotensin-converting enzyme ) 缓激肽 缓激肽降解 失活 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro Bradykinin