麻醉学-药物效应动力学(时效关系、量效关系)、药代动力学
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0.5MAC全麻药仍然使一半动物对疼痛刺激不发生体动反应 尽管MAC是吸入麻醉药极其重要的参数，但全麻药的作用包括镇痛、 镇静、催眠、遗忘、肌松、意识消失等诸多方面 MAC仅反映吸入麻醉药的镇痛作用，用它来代替吸入麻醉药的全部作 用是不全面的
MAC 监测，准确可靠
Nickalls & Mapleson, BJA, 2003, 91: 170
每支吗啡为10mg，哌替啶为100mg，芬太尼为0.1mg，它 们的镇痛效果大致相似，称为“等效剂量”
同类药物的比较，一般应在等效剂量下进行。如吸入麻 醉药的比较，通常在同一MAC下进行
Sudden switch
8
吸入全麻药的效价强度常用“肺泡气最低有效浓度” （minimum alveolar concentration,MAC）
（2）肺、胃的PH比血液低 碱性药物（芬太尼）容易储存在肺组织和胃组织中
3、屏障对药物的作用 血脑屏障 胎盘屏障
除少数药物以共价键方式与血浆蛋白结合外， 大多数药物的结合都是可逆的呈动态平衡
只有游离部分药物才能跨过生物膜， 作用于靶细胞而发挥作用，药物与血浆蛋白的结合
是一种暂时性的失活，是暂时性的储存形式， 也是药物能保持一定作用时间的重要基础
最小有效量或阈剂量（threshold dose） 能引起药理效应的最小剂量（浓度） 高于此量的依次称为治疗量（常用量）、极量、最小中毒量和最小致死量 极量（maximal dose）是药典规定的最大用量。 超过极量用药引起医疗事故者应负法律责任 半数有效量（median effective dose, ED50） 指药物引起半数实验动物发生阳性反应(质反应)的剂量 若以死亡作为阳性反应的指标,为半数致死量(median lethal dose, LD50) 因此，LD50可视为ED50的一个特例 ED50表示药物作用强度的大小，LD50表示药物毒性的大小，两者的测定原理、 计算方法相同 药物的治疗指数(therapeutic index, TI) 等于两者的比值， 即TI = LD50/ED50, 表示对半数动物有效的剂量增大多少倍可引起半数动物 死亡，是评价药物安全性的重要指标
Tu Y, Yu T*. Altered thalamocortical functional connectivity by propofol anesthesia in rats. Pharmacology. 2011; 88(5-6): 322-6
Peng Xie1, Tian Yu1*. Altered Functional Connectivity in an Aged Rat Model of Postoperative
4、麻醉用药的效能和效价强度
麻醉药的效能通常指它所能达到的最大麻醉深度 例如，乙醚、氟烷等挥发性全麻药，如果给予足够高的
浓度，均能使病人的麻醉达到三期四级、甚至延髓麻痹而 死亡，故都是高效能全麻药
而氧化亚氮，即使吸入浓度高达80%，也只能引起浅麻 醉，再加大浓度，则势必引起缺氧，甚至吸入100%氧化亚 氮（临床上不允许），也不能产生深麻醉，因此，氧化亚 氮是低效能全麻药。
（二）主动转运（active transport）： 逆浓度梯度型转运
要消耗能量，细胞内外K+、Na+浓度差的维持 顺浓度梯度的转运
必须依靠特异性的载体，且有饱和性，有竞争性抑制作用
三、药物的吸收
注射给药 呼吸道给药 皮肤黏膜给药 胃肠道给药
四、药物的分布
（一）表观分布容积 （apparent volume distribution Vd )
影响免疫机制等
全麻药物
突触前 神经元
突触后 神经元
递质 释放
调节 机制
受体 蛋白 改变
离子通 透性改
变
突触后 神经元 兴奋性
改变
Molecular mechanisms
• GABAA receptors • 2PK channels • NMDA receptors
15
Rau, V, et al. Gamma-aminobutyric acid type A receptor beta3 subunit forebrain-specific knockout mice are resistant to the amnestic effect of Isoflurane. Anesth Analg. 2011 Ruesch, D, et al. An allosteric coagonist model for propofol effects on alpha1beta2 gamma 2L gamma-aminobutyric acid type A receptors. Anesthesiology. 2012
体内总药量（X0）与零时间血药浓度（C0）的比值
Vd= X0/ C0
Vd是药代动力学的一项重要的基本参数 Vd的大小与下列因素有关：
ⅰ、药物的理化性质（Pk等） ⅱ、药物在各组织中的分配系数 ⅲ、药物与血浆蛋白的结合率等等
（二）影响药物分布的因素
药物进入机体后在各种组织结构中的分布是不均衡的， 每一种药物都有特定是分布模式
了解药物的时效关系对制订合理的治 疗方案、选择最佳给药时机 对发挥最大疗效、 减少不良反应，均 有重要意义
3、量效关系（dose-effect relationship）
药物的剂量与其效应的关系 不同的药物有不同的量效关系，量效曲线也多种多样 但一般说来，在一定的范围内，药物效应随剂量的增 大而增强（但并非成正比） 若剂量继续增大到一定限度，效应可不再增强甚至减弱， 而不良反应往往加重 因此，不能为提高疗效而任意加大剂量
MAC指在一个大气压下，使50%的病人或动物对疼痛刺激 不再产生体动反应（逃避反射）时呼气末潮气（相当于肺 泡气）内麻醉药浓度，单位是Vol%
乙醚、氟烷虽同属高效能全麻药。但效价强度不同。氟烷 的MAC较小，故其效价强度大于乙醚 氧化亚氮的MAC高达105%，其不仅效能低且效价强度也小 全麻药甲氧氟烷的MAC（0.16%）最小，故其效价强度最大 又如吗啡、芬太尼虽属高效能镇痛药，由于芬太尼0.1mg 的镇痛作用与吗啡10mg相当，故称芬太尼的镇痛作用比吗 啡约强100倍，这是指效价强度而非效能
16
麻醉实验室脑片膜片钳平台
17
依托咪酯对皮层神经元电压门控钠离子通道作用的浓度-抑制依赖曲线
IC50=0.46μM
Y. Zhang, K. X. Liu and T. Yu*. Electrophysiological effects of etomidate on neurones from the primary sensory cortex of the rat. British Journal of Anaesthesia, 2013;1 (110); 152-153
我们知道Propofol的血药浓度吗？
五、药物作用的机制
非特异性机制：
麻醉药物通过非特异性机制发挥作用的较少 特异性机制： 几乎所有的麻醉药物都是通过特异性机制发挥作用，主要是： 对酶的影响 对离子通道的影响 通过受体作用 影响自体活性物质的合成与储存 其他：如参与或干扰细胞代谢，影响核酸代谢，
麻醉质量 理想麻醉 麻醉风险
风险
理想
质量
31
第一章 总 论
第二讲
遵义医学院麻醉学系 喻田
1
有部分药物的作用与其结构关系不大，如全身麻醉药
2
2、时效关系（time-effect relationship）
即：药物效应与时间的关系 药物效应常随着时间变化 用药至开始出现效应--潜伏期（latent period） 主要反映药物的吸收、分布过程和起效的快慢 静脉注射时无吸收过程但可能有潜伏期 根据潜伏期可将药物分成速效、中效、慢效药 从开始起效至效应消失--持续期（persistent period） 反映了药物作用维持时间的长短 根据持续期可将药物分为短效、中效、长效药
1、药物与血浆蛋白的结合： 大多数药物进入血液后，都不同程度地与血浆蛋白（主要是白
蛋白、а-球蛋白）相结合，不同的药物与血浆蛋白的结合位 点是不相同的
2、组织器官的储存作用
(1) 脂肪组织的储积作用： 几乎所有的麻醉药均属脂溶性的药物 分布到脂肪组织后，有部分转移到脂肪组织中储存 当血浆中药物的浓度减少后，脂肪组织中的药物又重 新向血浆中转运
MAC是被广泛应用的重要概念。有以下特点：
（1） 肺泡内药物浓度容量反复、频繁、精确地测定； （2） 对各种损伤性刺激，无论是夹鼠尾还是切开腹壁，或是电刺激，
MAC不变； （3）个体差异、种属差异都较小； （4）性别、身长、体重以及麻醉持续时间等均不影响MAC（但药物、
温度和年龄等可使之改变，如老年人MAC较低） （5）麻醉药的MAC可以“相加”，即一种药物0.5MAC加另一种
Cognitive Dysfunction: A Study Using Resting-State Functional MRI. Plos one. 2013: 8 (5):
e64820
20
一些现象令我们思考许多问题：
1、静脉麻醉与吸入麻醉的作用机制是否一致？ 2、全身麻醉致意识消失与睡眠有什么共同点？ 3、麻醉药物作用的分子靶点已经了解一些，
18
异丙酚与七氟醚麻醉致意识消失时人大脑的正电子发射断层扫描图
Propofol LOC
Sevoflurane LOC
Hale Waihona Puke Baidu
提示，不同全麻药物虽然都导致意识消失，但主要参与的脑区却不相同
19
Our works 3– fMRI 对异丙酚麻醉大鼠丘脑、皮层功能连接的影响
80 mg/kg propofol
160 mg/kg propofol
五、药物的消除
1、药物的代谢 2、参与药物代谢的重要酶系 微粒体酶系，主要在肝脏内存在，是主要的药物代谢酶系，某些肝外
组织也有该酶系的存在 非微粒体酶系，主要存在于血浆中和细胞的线粒体内，如普鲁卡因、
琥珀胆碱等是靠血浆中假性胆碱酯酶分解 肠道的酶系，麻醉药物经此酶系分解的极少 3、药物的排泄
但神经网络是如何作用的？ 核心在哪？ 4、麻醉药物对记忆是否产生影响？影响近期还是远期的记忆？ 5、全身麻醉药物是作用是在大脑，还是脊髓?
... ...
第三节 药代动力学
------几个重要的药代学概念 一、房室模式：
为方便描述药物在体内的转运规律，把对药物处置具有 一定共性的组织视为一个整体，这种假想的整体称为一 个房室（ compartment）
每一种药物在体内的房室模式是一定的， 但随着用药时间的延长，机体功能状态的改变， 房室模式也是可以改变的 单室、二室、多室模型
二、药物在机体的转运方式
（一）被动转运（passive transport）： 药物由浓度高的一侧向浓度底的一侧转运的方式
简单扩散（simple diffusion） 滤过（filtration）
MAC 监测，准确可靠
Nickalls & Mapleson, BJA, 2003, 91: 170
每支吗啡为10mg，哌替啶为100mg，芬太尼为0.1mg，它 们的镇痛效果大致相似，称为“等效剂量”
同类药物的比较，一般应在等效剂量下进行。如吸入麻 醉药的比较，通常在同一MAC下进行
Sudden switch
8
吸入全麻药的效价强度常用“肺泡气最低有效浓度” （minimum alveolar concentration,MAC）
（2）肺、胃的PH比血液低 碱性药物（芬太尼）容易储存在肺组织和胃组织中
3、屏障对药物的作用 血脑屏障 胎盘屏障
除少数药物以共价键方式与血浆蛋白结合外， 大多数药物的结合都是可逆的呈动态平衡
只有游离部分药物才能跨过生物膜， 作用于靶细胞而发挥作用，药物与血浆蛋白的结合
是一种暂时性的失活，是暂时性的储存形式， 也是药物能保持一定作用时间的重要基础
最小有效量或阈剂量（threshold dose） 能引起药理效应的最小剂量（浓度） 高于此量的依次称为治疗量（常用量）、极量、最小中毒量和最小致死量 极量（maximal dose）是药典规定的最大用量。 超过极量用药引起医疗事故者应负法律责任 半数有效量（median effective dose, ED50） 指药物引起半数实验动物发生阳性反应(质反应)的剂量 若以死亡作为阳性反应的指标,为半数致死量(median lethal dose, LD50) 因此，LD50可视为ED50的一个特例 ED50表示药物作用强度的大小，LD50表示药物毒性的大小，两者的测定原理、 计算方法相同 药物的治疗指数(therapeutic index, TI) 等于两者的比值， 即TI = LD50/ED50, 表示对半数动物有效的剂量增大多少倍可引起半数动物 死亡，是评价药物安全性的重要指标
Tu Y, Yu T*. Altered thalamocortical functional connectivity by propofol anesthesia in rats. Pharmacology. 2011; 88(5-6): 322-6
Peng Xie1, Tian Yu1*. Altered Functional Connectivity in an Aged Rat Model of Postoperative
4、麻醉用药的效能和效价强度
麻醉药的效能通常指它所能达到的最大麻醉深度 例如，乙醚、氟烷等挥发性全麻药，如果给予足够高的
浓度，均能使病人的麻醉达到三期四级、甚至延髓麻痹而 死亡，故都是高效能全麻药
而氧化亚氮，即使吸入浓度高达80%，也只能引起浅麻 醉，再加大浓度，则势必引起缺氧，甚至吸入100%氧化亚 氮（临床上不允许），也不能产生深麻醉，因此，氧化亚 氮是低效能全麻药。
（二）主动转运（active transport）： 逆浓度梯度型转运
要消耗能量，细胞内外K+、Na+浓度差的维持 顺浓度梯度的转运
必须依靠特异性的载体，且有饱和性，有竞争性抑制作用
三、药物的吸收
注射给药 呼吸道给药 皮肤黏膜给药 胃肠道给药
四、药物的分布
（一）表观分布容积 （apparent volume distribution Vd )
影响免疫机制等
全麻药物
突触前 神经元
突触后 神经元
递质 释放
调节 机制
受体 蛋白 改变
离子通 透性改
变
突触后 神经元 兴奋性
改变
Molecular mechanisms
• GABAA receptors • 2PK channels • NMDA receptors
15
Rau, V, et al. Gamma-aminobutyric acid type A receptor beta3 subunit forebrain-specific knockout mice are resistant to the amnestic effect of Isoflurane. Anesth Analg. 2011 Ruesch, D, et al. An allosteric coagonist model for propofol effects on alpha1beta2 gamma 2L gamma-aminobutyric acid type A receptors. Anesthesiology. 2012
体内总药量（X0）与零时间血药浓度（C0）的比值
Vd= X0/ C0
Vd是药代动力学的一项重要的基本参数 Vd的大小与下列因素有关：
ⅰ、药物的理化性质（Pk等） ⅱ、药物在各组织中的分配系数 ⅲ、药物与血浆蛋白的结合率等等
（二）影响药物分布的因素
药物进入机体后在各种组织结构中的分布是不均衡的， 每一种药物都有特定是分布模式
了解药物的时效关系对制订合理的治 疗方案、选择最佳给药时机 对发挥最大疗效、 减少不良反应，均 有重要意义
3、量效关系（dose-effect relationship）
药物的剂量与其效应的关系 不同的药物有不同的量效关系，量效曲线也多种多样 但一般说来，在一定的范围内，药物效应随剂量的增 大而增强（但并非成正比） 若剂量继续增大到一定限度，效应可不再增强甚至减弱， 而不良反应往往加重 因此，不能为提高疗效而任意加大剂量
MAC指在一个大气压下，使50%的病人或动物对疼痛刺激 不再产生体动反应（逃避反射）时呼气末潮气（相当于肺 泡气）内麻醉药浓度，单位是Vol%
乙醚、氟烷虽同属高效能全麻药。但效价强度不同。氟烷 的MAC较小，故其效价强度大于乙醚 氧化亚氮的MAC高达105%，其不仅效能低且效价强度也小 全麻药甲氧氟烷的MAC（0.16%）最小，故其效价强度最大 又如吗啡、芬太尼虽属高效能镇痛药，由于芬太尼0.1mg 的镇痛作用与吗啡10mg相当，故称芬太尼的镇痛作用比吗 啡约强100倍，这是指效价强度而非效能
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麻醉实验室脑片膜片钳平台
17
依托咪酯对皮层神经元电压门控钠离子通道作用的浓度-抑制依赖曲线
IC50=0.46μM
Y. Zhang, K. X. Liu and T. Yu*. Electrophysiological effects of etomidate on neurones from the primary sensory cortex of the rat. British Journal of Anaesthesia, 2013;1 (110); 152-153
我们知道Propofol的血药浓度吗？
五、药物作用的机制
非特异性机制：
麻醉药物通过非特异性机制发挥作用的较少 特异性机制： 几乎所有的麻醉药物都是通过特异性机制发挥作用，主要是： 对酶的影响 对离子通道的影响 通过受体作用 影响自体活性物质的合成与储存 其他：如参与或干扰细胞代谢，影响核酸代谢，
麻醉质量 理想麻醉 麻醉风险
风险
理想
质量
31
第一章 总 论
第二讲
遵义医学院麻醉学系 喻田
1
有部分药物的作用与其结构关系不大，如全身麻醉药
2
2、时效关系（time-effect relationship）
即：药物效应与时间的关系 药物效应常随着时间变化 用药至开始出现效应--潜伏期（latent period） 主要反映药物的吸收、分布过程和起效的快慢 静脉注射时无吸收过程但可能有潜伏期 根据潜伏期可将药物分成速效、中效、慢效药 从开始起效至效应消失--持续期（persistent period） 反映了药物作用维持时间的长短 根据持续期可将药物分为短效、中效、长效药
1、药物与血浆蛋白的结合： 大多数药物进入血液后，都不同程度地与血浆蛋白（主要是白
蛋白、а-球蛋白）相结合，不同的药物与血浆蛋白的结合位 点是不相同的
2、组织器官的储存作用
(1) 脂肪组织的储积作用： 几乎所有的麻醉药均属脂溶性的药物 分布到脂肪组织后，有部分转移到脂肪组织中储存 当血浆中药物的浓度减少后，脂肪组织中的药物又重 新向血浆中转运
MAC是被广泛应用的重要概念。有以下特点：
（1） 肺泡内药物浓度容量反复、频繁、精确地测定； （2） 对各种损伤性刺激，无论是夹鼠尾还是切开腹壁，或是电刺激，
MAC不变； （3）个体差异、种属差异都较小； （4）性别、身长、体重以及麻醉持续时间等均不影响MAC（但药物、
温度和年龄等可使之改变，如老年人MAC较低） （5）麻醉药的MAC可以“相加”，即一种药物0.5MAC加另一种
Cognitive Dysfunction: A Study Using Resting-State Functional MRI. Plos one. 2013: 8 (5):
e64820
20
一些现象令我们思考许多问题：
1、静脉麻醉与吸入麻醉的作用机制是否一致？ 2、全身麻醉致意识消失与睡眠有什么共同点？ 3、麻醉药物作用的分子靶点已经了解一些，
18
异丙酚与七氟醚麻醉致意识消失时人大脑的正电子发射断层扫描图
Propofol LOC
Sevoflurane LOC
Hale Waihona Puke Baidu
提示，不同全麻药物虽然都导致意识消失，但主要参与的脑区却不相同
19
Our works 3– fMRI 对异丙酚麻醉大鼠丘脑、皮层功能连接的影响
80 mg/kg propofol
160 mg/kg propofol
五、药物的消除
1、药物的代谢 2、参与药物代谢的重要酶系 微粒体酶系，主要在肝脏内存在，是主要的药物代谢酶系，某些肝外
组织也有该酶系的存在 非微粒体酶系，主要存在于血浆中和细胞的线粒体内，如普鲁卡因、
琥珀胆碱等是靠血浆中假性胆碱酯酶分解 肠道的酶系，麻醉药物经此酶系分解的极少 3、药物的排泄
但神经网络是如何作用的？ 核心在哪？ 4、麻醉药物对记忆是否产生影响？影响近期还是远期的记忆？ 5、全身麻醉药物是作用是在大脑，还是脊髓?
... ...
第三节 药代动力学
------几个重要的药代学概念 一、房室模式：
为方便描述药物在体内的转运规律，把对药物处置具有 一定共性的组织视为一个整体，这种假想的整体称为一 个房室（ compartment）
每一种药物在体内的房室模式是一定的， 但随着用药时间的延长，机体功能状态的改变， 房室模式也是可以改变的 单室、二室、多室模型
二、药物在机体的转运方式
（一）被动转运（passive transport）： 药物由浓度高的一侧向浓度底的一侧转运的方式
简单扩散（simple diffusion） 滤过（filtration）