药品开发概述
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▪ 主要手段：动物实验，包括非临床药理学 研究、药代动力学研究、毒理学研究。
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动物实验的内容：
▪ 非临床药理学：有药效？剂量-效应关系存 在？新化合物在不同种属间表现的差异？ 有效剂量和治疗指数？
▪ 药代动力学：吸收、分布、生物转化、排 泄速率及程度。
▪ 临床前毒理学：发现LD50，单次给药和连 续给药的毒性剂量、确定安全剂量范围， 毒副反应、“三致”效应、药物依赖性。
第一章 药品研究开发概述
张晋昕 2011年9月22日
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一、药品研究开发的特点（1）
▪ 涉及学科多：化学、基础医学、临床医学、 统计学、材料学等。
▪ 投入高：1996年，美国，11.25亿美元/药
▪ 开发周期长：平均11~15年/药，甚至>20年
（化合物筛选→批准上市）
2
一、药品研究开发的特点（2）
力学规律，为III期临床试验提供研究设计和 给药方案的依据。 ▪ 常用随机盲法对照临床试验。 ▪ 评估benefit/risk ratio，明确是否进一步研究。
头痛→脱发！不能接受。晚期癌症患者常接
受毒性较大的药物。
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以下情形需要中止研究
▪ 不可接受的benefit/risk ratio ▪ 不良耐受性导致的过多不良反应 ▪ 生物利用度低导致疗效差或无效 ▪ 剂型不稳定或易分解 ▪ 生产投资超过预计的收益
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3. 申请临床研究
▪ 临床前研究必须符合《药物非临床研究质 量管理规范认证管理办法（试行）》， 2007.04
▪ 美国“研究新药申请（investigational new drug application）”,IND申请。我国“药 物临床试验批件申请”。
9
4. I期临床试验
▪ 新药初次用于人体；单一剂量→ 多个剂量。 10~100健康志愿者。研究期间需住院，24h严 密监护。
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III期临床试验的目标
▪ 增加患者接触试验药物的机会，增加人数、 增加用药时间。
▪ 为不同患者人群确定理想的用药剂量方案。 ▪ 评价试验药物在治疗目标适应症时的总体
疗效和安全性。
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7. 获得上市许可
▪ 用于技术评审的报告：对I~III期做总结， 由研究者或/申办者撰写。
▪ 药品监督管理部门：FDA，SFDA（ State food and drug administration ）。
▪ Computer-aid-design,CAD提高了筛选效率。 ▪ 筛选的效率低，缺乏主动性、创造性，结果
不可预测；而活性化合物的分子修饰，疗效 往往不超过先导化合物。 ▪ 新思路：组合化学、基因芯片高通量筛选。
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2. 非临床研究或临床前研究
▪ 过程：药物的合成工艺、提取方法、理化 性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备 工艺、检验方法、质量指标、稳定性、动 物药理、毒理、药代动力学研究等。
3
我国的困境
▪ 自主创新能力较差。 ▪ 2001年加入WTO之后，仿制药受限。
4
二、新药研究开发的流程
发现苗头化合物→非临床研究→ 申请临床研究→I期临床试验→II 期临床试验→ III期临床试验→获 得上市许可→IV期临床试验→不 良反应监测和上市许可取消
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1. 发现苗头化合物
▪ 全世界每年有成万上亿的化合物接受药理活 性筛选。多数为化学合成，部分来自植物、 动物或人体提取的化合物分子。
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8. IV期临床试验
▪ 新药获准上市后，在广泛使用条件下考察 疗效和不良反应。
▪ 患者常常数以千计，不再经过严格选择和 控制。重新认识benefit/risk ratio。
▪ 增加适应症——有的国家认为是“III期临 床试验B”。
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Seeding study / marketing trial
▪ 初步的临床药理学及人体安全性评价，观测 人体耐受情况（可接受的最大剂量及其不良 反应）和药代动力学（吸收、分布、转化和 排泄）。为制订给药方案提供依据。
▪ 其中，动力学观察中用到数学建模和统计学 分析。
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5. II期临床试验
▪ 病人志愿者100~500例。 ▪ 初步评价疗效和安全性，了解患者的药代动
▪ 成功率低：1万个合成的化合物中，进入人 体研究月10个。I期临床试验淘汰30%，II 期再淘汰50~55%，最后，只有1~2个获准 上市。
▪ 成功后的收益高：辉瑞1998年4月上市“盐 酸西地那非”当年的销售额5.51亿美元， 下一年6.17亿美元。
▪ 国际多数公司将销售额的15~20%用于开发 新药。（其他行业，全美均数3.9%）
▪ 确证药品引起一定的不良反应后，应修改 说明书、增加警示语，或者限制药品使用 范围。严重时，取消上市许可。
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谁提出从市场撤销？
▪ 官方，或者制药公司。 ▪ 罗氏1998，降压药Mibefradil,Posicor; ▪ 拜耳2001，降胆固醇药Baycol Cerivastatin。 ▪ 经济效益上给厂商带来灾难，社会效益给厂
▪ 目的：推广产品，鼓励医生处方。 ▪ 做法：与同类竞争药品比较。 ▪ 缺陷：试验方案设计、实施及研究结果评
价和报道上不够规范、科学。 ▪ 可行性：许多国家明令禁止。
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9. 不良反应监测和上市许可取消
▪ 上市后的安全性继续评价并非可有可无。 尚需关注罕见的不良反应。
▪ 开展者：开发厂家，或者药品监督管理部 门委托的研究机构。
▪ 技术评审耗时：数月~数年。 ▪ 通过后的批件：新药证书和生产文号。对
境外生产的药物颁发进口注册证。 ▪ 较快的通过：癌症，艾滋病。
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“新药申请”的含义
▪ SFDA《药品注册管理办法》（p.412~442） 规定：新药申请，是指未曾在中国境内上 市销售的药品的注册申请。对已上市药品 改变剂型、改变给药途径、增加新适应症 的药品注册，按照新药申请的程序申报。
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ห้องสมุดไป่ตู้. III期临床试验
▪ 更大范围的病人志愿者。老人（耐受性 差）、儿童（突变敏感性、迟发毒性和不 同的药代动力学）的安全性。
▪ 多中心临床试验，进一步评价疗效和安全 性，计算benefit/risk ratio。
▪ N足够大的RCT，random control trial。 ▪ 结果应有可重复性。 ▪ 对照：placebo或已上市药品。
商带来社会责任感的正面形象塑造。 ▪ 重返市场的案例：1950‘s被禁用的反应停，
在1998年6月被FDA批准用于治疗麻风性结节 性红斑。
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动物实验的内容：
▪ 非临床药理学：有药效？剂量-效应关系存 在？新化合物在不同种属间表现的差异？ 有效剂量和治疗指数？
▪ 药代动力学：吸收、分布、生物转化、排 泄速率及程度。
▪ 临床前毒理学：发现LD50，单次给药和连 续给药的毒性剂量、确定安全剂量范围， 毒副反应、“三致”效应、药物依赖性。
第一章 药品研究开发概述
张晋昕 2011年9月22日
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一、药品研究开发的特点（1）
▪ 涉及学科多：化学、基础医学、临床医学、 统计学、材料学等。
▪ 投入高：1996年，美国，11.25亿美元/药
▪ 开发周期长：平均11~15年/药，甚至>20年
（化合物筛选→批准上市）
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一、药品研究开发的特点（2）
力学规律，为III期临床试验提供研究设计和 给药方案的依据。 ▪ 常用随机盲法对照临床试验。 ▪ 评估benefit/risk ratio，明确是否进一步研究。
头痛→脱发！不能接受。晚期癌症患者常接
受毒性较大的药物。
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以下情形需要中止研究
▪ 不可接受的benefit/risk ratio ▪ 不良耐受性导致的过多不良反应 ▪ 生物利用度低导致疗效差或无效 ▪ 剂型不稳定或易分解 ▪ 生产投资超过预计的收益
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3. 申请临床研究
▪ 临床前研究必须符合《药物非临床研究质 量管理规范认证管理办法（试行）》， 2007.04
▪ 美国“研究新药申请（investigational new drug application）”,IND申请。我国“药 物临床试验批件申请”。
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4. I期临床试验
▪ 新药初次用于人体；单一剂量→ 多个剂量。 10~100健康志愿者。研究期间需住院，24h严 密监护。
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III期临床试验的目标
▪ 增加患者接触试验药物的机会，增加人数、 增加用药时间。
▪ 为不同患者人群确定理想的用药剂量方案。 ▪ 评价试验药物在治疗目标适应症时的总体
疗效和安全性。
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7. 获得上市许可
▪ 用于技术评审的报告：对I~III期做总结， 由研究者或/申办者撰写。
▪ 药品监督管理部门：FDA，SFDA（ State food and drug administration ）。
▪ Computer-aid-design,CAD提高了筛选效率。 ▪ 筛选的效率低，缺乏主动性、创造性，结果
不可预测；而活性化合物的分子修饰，疗效 往往不超过先导化合物。 ▪ 新思路：组合化学、基因芯片高通量筛选。
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2. 非临床研究或临床前研究
▪ 过程：药物的合成工艺、提取方法、理化 性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备 工艺、检验方法、质量指标、稳定性、动 物药理、毒理、药代动力学研究等。
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我国的困境
▪ 自主创新能力较差。 ▪ 2001年加入WTO之后，仿制药受限。
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二、新药研究开发的流程
发现苗头化合物→非临床研究→ 申请临床研究→I期临床试验→II 期临床试验→ III期临床试验→获 得上市许可→IV期临床试验→不 良反应监测和上市许可取消
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1. 发现苗头化合物
▪ 全世界每年有成万上亿的化合物接受药理活 性筛选。多数为化学合成，部分来自植物、 动物或人体提取的化合物分子。
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8. IV期临床试验
▪ 新药获准上市后，在广泛使用条件下考察 疗效和不良反应。
▪ 患者常常数以千计，不再经过严格选择和 控制。重新认识benefit/risk ratio。
▪ 增加适应症——有的国家认为是“III期临 床试验B”。
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Seeding study / marketing trial
▪ 初步的临床药理学及人体安全性评价，观测 人体耐受情况（可接受的最大剂量及其不良 反应）和药代动力学（吸收、分布、转化和 排泄）。为制订给药方案提供依据。
▪ 其中，动力学观察中用到数学建模和统计学 分析。
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5. II期临床试验
▪ 病人志愿者100~500例。 ▪ 初步评价疗效和安全性，了解患者的药代动
▪ 成功率低：1万个合成的化合物中，进入人 体研究月10个。I期临床试验淘汰30%，II 期再淘汰50~55%，最后，只有1~2个获准 上市。
▪ 成功后的收益高：辉瑞1998年4月上市“盐 酸西地那非”当年的销售额5.51亿美元， 下一年6.17亿美元。
▪ 国际多数公司将销售额的15~20%用于开发 新药。（其他行业，全美均数3.9%）
▪ 确证药品引起一定的不良反应后，应修改 说明书、增加警示语，或者限制药品使用 范围。严重时，取消上市许可。
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谁提出从市场撤销？
▪ 官方，或者制药公司。 ▪ 罗氏1998，降压药Mibefradil,Posicor; ▪ 拜耳2001，降胆固醇药Baycol Cerivastatin。 ▪ 经济效益上给厂商带来灾难，社会效益给厂
▪ 目的：推广产品，鼓励医生处方。 ▪ 做法：与同类竞争药品比较。 ▪ 缺陷：试验方案设计、实施及研究结果评
价和报道上不够规范、科学。 ▪ 可行性：许多国家明令禁止。
18
9. 不良反应监测和上市许可取消
▪ 上市后的安全性继续评价并非可有可无。 尚需关注罕见的不良反应。
▪ 开展者：开发厂家，或者药品监督管理部 门委托的研究机构。
▪ 技术评审耗时：数月~数年。 ▪ 通过后的批件：新药证书和生产文号。对
境外生产的药物颁发进口注册证。 ▪ 较快的通过：癌症，艾滋病。
15
“新药申请”的含义
▪ SFDA《药品注册管理办法》（p.412~442） 规定：新药申请，是指未曾在中国境内上 市销售的药品的注册申请。对已上市药品 改变剂型、改变给药途径、增加新适应症 的药品注册，按照新药申请的程序申报。
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ห้องสมุดไป่ตู้. III期临床试验
▪ 更大范围的病人志愿者。老人（耐受性 差）、儿童（突变敏感性、迟发毒性和不 同的药代动力学）的安全性。
▪ 多中心临床试验，进一步评价疗效和安全 性，计算benefit/risk ratio。
▪ N足够大的RCT，random control trial。 ▪ 结果应有可重复性。 ▪ 对照：placebo或已上市药品。
商带来社会责任感的正面形象塑造。 ▪ 重返市场的案例：1950‘s被禁用的反应停，
在1998年6月被FDA批准用于治疗麻风性结节 性红斑。
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