药物治疗关节炎疼痛的应用及进展

二、布洛芬治疗关节炎疼痛的作用机制
在高剂量时，布洛芬的主要作用是抑制COX-2并在一定程度上抑制COX-1：表现为使炎症前细胞因子产物、氧自由基、氮氧化物、过（氧化）亚硝酸盐及白细胞黏附因子表达降低。在低剂量时，布洛芬通过影响神经系统的COX-2或COX-1、氮氧化物和介导疼痛感觉的受体作用而发挥外周与中枢的止痛作用。布洛芬的止痛作用可能主要是由于Ｓ（+）异构体抑制了背角和脊髓丘脑中心的COX-2，并抑制了氮氧化合物合成酶。
药物治疗关节炎疼痛的应用及进展
引起关节炎的病因有很多，但其主要症状皆表现为疼痛；而布洛芬正是一种疗效确切且安全的解热镇痛药物。
一、概述
引起关节炎的原因很多，如细菌感染引起的化脓性关节炎，自身免疫或变态反应引起的风湿性关节炎或类风湿关节炎，代谢障碍所致的痛风性关节炎及外伤所致的外伤性关节炎等。关节炎根据症状和病程可分为急性和慢性两类。急性关节炎起病急，患者关节红、肿、痛、热，并有功能障碍及全身发热等症状；慢性关节炎则主要表现为关节肿、痛、畸形及不同程度的功能障碍。关节炎的早期病变仅侵害关节滑膜，晚期则关节软骨及骨质均可能发生变化甚至破坏。比较常见的关节炎有类风湿关节炎、外伤性关节炎及骨关节炎等。类风湿性关节炎多见于青壮年，起病缓慢，常发生于手足小关节及骶髂部，并逐渐累及全身关节。初始患病关节亦表现出红、肿、痛及活动不便等，久则关节畸形或强直。外伤性关节炎多因外伤或持续慢性劳损引起关节软骨发生退行性变或形成骨刺，表现为患病关节肿、痛及运动障碍，易发生在持重关节、如肩、膝、踝等关节，在运动员及青壮年中多见。骨性关节炎由组织变性及积累性劳损引起，多见于肥胖超重的中老年人，最常发病的部位是膝、手指、颈、腰椎等处，症状主要为关节疼痛、僵硬（经轻微活动后会觉疼痛减轻），重者可出现关节肿胀、肌肉萎缩等。
布洛芬与阿司匹林相比：其中有3项研究涉及阿司匹林，研究结果发现布洛芬的疗效与阿司匹林类似或优于阿司匹林。一项为时8周的多中心研究入选了437名患有膝、髋或肩关节骨关节炎的患者，其中222名患者口服布洛芬1800mg/d，215名患者口服阿司匹林3600mg/d。8周后评价疼痛缓解情况，功能恢复情况等。患者每两周回访1次，评价（1）活动相关疼痛的严重程度，（2）疾病对功能的影响，（3）感觉不适与致残情况，并对药物耐受性进行评价。其中有378名患者完成试验研究并提供了完整的数据资料。结果表明，在疼痛缓解，功能恢复等方面，二者的疗效类似。也就是说，1800mg/d布洛芬与3600mg/d阿司匹林的疗效相当。但阿司匹林胃肠道不良反应的发生率显著高于布洛芬。因此，布洛芬的安全性和耐受性更好。另一项入选85名患者的双盲研究则发现1200mg/d的布洛芬与4500mg/d的单药阿司匹林或与对乙酰氨基酚联用的疗效类似。
关节炎发作时多有关节肿胀，关节软骨及滑膜组织出现炎性改变，释放导致疼痛的各种细胞因子及物质。布洛芬具有抗炎镇痛双重作用，因此不仅能缓解疼痛，而且对软骨和滑膜组织的代谢也有影响。体液中分子标志物的释放可以反应出关节组织代谢的情况。最近一些研究发现骨关节炎患者尿中CTX-2（2型胶原纤维C端交联尾肽）和Glc-Gal-PYD（葡萄糖－半乳糖－吡啶诺林）的含量升高。Gineyts等人的研究入选了201名膝关节骨关节炎发作的患者，随机接受布洛芬2400mg/d或安慰剂治疗，并分别测定基线时及接受治疗4-6周后尿中CTX-2和Glc-Gal-PYD含量水平。治疗4-6周后安慰剂组中关节肿胀者尿CTX-2和Glc-Gal-PYD含量明显升高，而布洛芬组关节肿胀的患者中则为观察到明显升高。该研究表明大剂量布洛芬（2400mg/d）治疗骨关节炎可部分预防滑膜组织代谢，从而发挥治疗作用。
最新临床试验显示，布洛芬迅速镇痛及短期疗效明显优于对乙酰氨基酚，对关节僵硬的改善及生理功能的恢复也有良好效果。
四、最新试验结果
2004年发表在风湿病年报（Annals of the Rheumatic Diseases）的IPSO研究（the randomized Ibuprofen, Paracetamol Study in Osteoarthritis）是一项随机、双盲、多中心研究。共入选了222名骨关节炎患者，随机分为两组，其中156名患者（70%）有膝关节疼痛，66名患者（30%）有髋关节疼痛。入选患者年龄在50-85岁之间，均有膝关节或髋关节疼痛，疼痛分值在直观类比标尺（VAS 0-100mm）上平均50mm。排除患有严重呼吸、肝脏疾病或肾功能不全的患者，或近期使用过激素的患者。洗脱期后，患者随机分别接受布洛芬200mg，每日3次；或对乙酰氨基酚500mg，每日3次。共治疗14天。初级研究结果为试验给药首剂6小时内，每小时测定VAS疼痛程度。其他的研究结果还包括日常疼痛，整体治疗评价，睡眠质量及功能致残情况，并随访药物不良反应。这222名研究对象被随机分组，其中212名患者完成整个研究。对乙酰氨基酚组有2例因疗效差退出研究。布洛芬组和对乙酰氨基酚组分别有1名和2名患者因为不良反应退出研究。两组患者的基线特征类似，平均年龄66岁，骨关节炎平均患病时间为4.5年。70%患有膝关节骨关节炎，30%患有髋关节骨关节炎，基线水平平均VAS分值为71.7mm。
回顾各类文献可知，布洛芬对于类风湿关节炎及骨关节患者具有较好的疗效、耐受性以及安全性。
三、布洛芬在类风湿关节炎和骨关节炎中的应用回顾
类风湿关节炎是一种以慢性关节炎症特征的系统性疾病，尽管病因不明，但治疗上主要是缓解疼痛，控制炎症和维持功能。一旦出现关节固定与畸形，疗效较差。活动性类风湿关节炎的患者需要用药控制疼痛及炎症。John等人回顾并分析了布洛芬治疗类风湿关节炎的临床试验，结果表明布洛芬在类风湿关节炎的系统性治疗中，耐受性较好，大剂量布洛芬具有抗炎作用。
骨关节炎是引起老年人疼痛的常见原因，多数骨关节炎患者因疼痛就诊。疼痛原因与滑膜炎症，关节软骨硬化，受压并发生微梗死，骨刺形成，牵拉关节囊和肌腱等因素有关。对乙酰氨基酚或某种非甾体类抗炎药（NSAID）是治疗的一线用药。非甾体类抗炎药具有镇痛和抗炎的双重作用，因此在骨关节炎的治疗中扮演了重要的角色。一般根据药物的疗效，耐受情况及患者的治疗反应情况由医生选择合适的非甾体类抗炎药。布洛芬因其疗效确切，副作用低而应用广泛。
Roy等人回顾了布洛芬治疗骨关节炎疗效观察的28项临床试验。这28项临床试验中共有1331名患者接受布洛芬治疗。由于试验设计及服药剂量等问题，布洛芬对治疗骨关节炎的疗效结果不一，其中有17项试验中布洛芬的服用剂量低于推荐的治疗剂量1600-2400mg/d。但多数研究表明布洛芬组的疗效并不比对照组逊色，且耐受性和安全性较好。在这28项研究中，布洛芬分别与安慰剂，单药阿司匹林或与对乙酰氨基酚联用及其他非甾体类抗炎药进行疗效比较：
布洛芬与吲哚美辛相比：一项大型随机双盲研究历时6个月，入选了232名骨00mg每日3次（117名），或吲哚美辛25mg每日3次（115名）。如果症状未缓解，剂量最高可至布洛芬1800mg/d，或吲哚美辛150mg/d。第8周治疗失败的患者退出研究；第12周疗效满意者，药物减量至最小维持量。结果表明两种药物的疗效类似，但布洛芬的不良反应发生少，安全性和耐受性优于吲哚美辛。
结果显示，6小时内疼痛缓解程度布洛芬组明显优于对乙酰氨基酚组，6小时布洛芬组患者VAS分值平均下降91.2，而对乙酰氨基酚组则平均下降63。服用单剂布洛芬的患者平均疼痛峰值低于服用对乙酰氨基酚的患者。无论患者累及膝关节还是髋关节，初级研究结果均显示了布洛芬较好的疗效。治疗1天后，两组VAS分值均有所下降，但布洛芬组在治疗的第1至13天，VAS分值下降幅度大，VAS分值明显低于对乙酰氨基酚组。研究期间，与对乙酰氨基酚组相比，布洛芬组的疼痛程度明显改善。但两种药物对睡眠质量的影响类似。尽管两组在研究期间，残疾分值均有所改善，但布洛芬组患者的关节僵硬(P <0.002)及生理功能的恢复(P <0.002)优于对乙酰氨基酚组患者。布洛芬组的整体疗效评价更高。该研究期间，有23%的研究对象报告了不良反应，两组的发生率相似，不良事件无差别。无1例严重不良反应报告。
布洛芬是一种疗效确切、安全的非甾体类抗炎、解热、镇痛药物，1964年由美国Boots公司首先研制并于1969年在英国上市。布洛芬的副作用在所有非甾体类抗炎药中是非常低的，所以在临床上被广泛使用。布洛芬口服易吸收，与食物同服时吸收减慢，但不影响吸收量，其血浆蛋白结合率(药物在血浆中于血浆蛋白质结合的百分率)为99%，服药后1.2小时～2.1小时血药浓度达峰值；半衰期(药物血浆浓度从最高值下降一半所需的时间)一般为1.8小时～2小时。60%～90%在肝脏内代谢，24小时经肾脏由尿液排出体外。
布洛芬与安慰剂相比：每日600-1200mg的布洛芬与安慰剂相比，疗效并无显著差别。但剂量为1200mg/d的布洛芬疗效则优于安慰剂组。而且布洛芬的镇痛疗效与剂量相关，1600-2400mg的布洛芬治疗疗效更佳，明显优于安慰剂组。布洛芬的副作用极少，没有1例患者因发生不良反应而退出研究。接受布洛芬治疗的患者不良反应的发生率与安慰剂类似。
与对乙酰氨基酚相比：近来许多研究发现，布洛芬400mg治疗其他原因引起的疼痛，如发作性紧张性头痛，会阴部疼痛及咽部疼痛等，在起效时间及整体止痛疗效方面，均优于1000mg对乙酰氨基酚。但在骨关节炎方面，对比二者疗效的试验研究并不多。
Bradley等人在1991年进行的一项研究，入选了184名膝关节骨关节炎的患者，随机接受布洛芬1200—2400mg/d，或对乙酰氨基酚4000mg/d治疗4周后，两种药物在对行走疼痛的缓解程度、行走50英尺所需时间及残疾分值方面疗效类似，但布洛芬对静息痛的缓解程度优于对乙酰氨基酚。
尽管先前的一些研究提示，布洛芬在膝关节炎的短期治疗中，疗效与对乙酰氨基酚类似，但最近的IPSO研究表明布洛芬治疗膝关节和髋关节骨关节炎的即刻及短期疗效均明显优于对乙酰氨基酚，不仅能缓解疼痛，对关节僵硬的改善及生理功能的恢复都有良好的治疗效果。IPSO研究表明，对骨关节炎疼痛的治疗，布洛芬无论是单剂给药还是分次给药，疗效均优于对乙酰氨基酚单剂给药或分次给药。对乙酰氨基酚是治疗全身骨关节炎美国风湿病协会的推荐用药，但根据该研究结果，布洛芬的疗效/耐受比优于对乙酰氨基酚，也是治疗骨关节炎的一线用药。