精神药物及其应用新进展

• 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大 脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活 动亢进
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多巴胺与抗精神病药

D2阻断可能是抗精神病药所必须的,目前凡是临床有
效的抗精神病药无一例外地必然有D2受体阻滞的特
点

中脑边缘叶D2受体拮抗可改善阳性症状 中脑皮层DA阻断与阴性症状加剧有关 黑质-纹状体和中脑皮层5-HT2A阻断: 增强DA传导,改 善阴性症状和减少EPSs发生
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TCAs & MAO-I
Class Example Mode of action Efficacy CV side Toxic in effects overdose
TCAs
imipramine amitriptyline
re-uptake inhibitor
+
+
+
MAO-I
tranylcypromine moclobemide
MAO- inh.
+
+
+
药理作用广泛
SSRIs的作用机理
一、抑制5-HT再摄取
二、增加5-HT释放
非典型抗精神病药(atypical antipsychotics)
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多巴胺假说的更新

精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓
度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加

DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同
的临床症状群有关

原发性前额叶DA功能降低——引起阴性症状
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抗精神病药受体亲和力比较 Ki (nmol)
药物 氟哌啶醇 利培酮 奥氮平 氯氮平 D1 25 75 31 85 D2 1 3 11 125 5HT2A 78 0.6 4 12 M1 1475 1 46 H1 3630 155 7 6
剂量mg/d
6-20 2-6 5-20 200-600
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5-HT、NE和DA在CNS中的作用
5-HT、NE的作用：情绪、认知、行为、睡眠、食 欲、感知觉、伤害感受、调节交感神经系统、温 度调节 DA的作用：情绪、认知、运动功能、动机、躯动 力、攻击性、愉快感
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不同的单胺神经递质在抑郁症中可能 扮演不同的角色 NE 能量 兴趣
萝芙木中草药 MAOIS（非选择性） TCAS（非选择性）
1970-1980年 亚型选择性 选择性NE
MAO-AIS
选择性5HT 米安舍林
再摄取抑制剂
RI
曲唑酮
（如马普替林） （如氯丙咪嗪）
1990-2000年 选择性可逆性MAOI 瑞玻西汀
SSRIs
曲唑酮 米氮平
达体朗 中草药等
吗氯贝胺
SNRIs SARI NDRI 度洛西汀 尼法唑酮 氨非他酮
佐替平：多受体作用－5HT2A、2C、6、7；D2、1、3、4；H1、α1；
氯氮平受体作用很复杂 临床应用： 1、可能最有效，但也最危险 2、可减轻冲动和激越 3、可减少TD发生 4、可降低自杀率 5、但非一线用药 6、粒缺发生率0.5-2%，监测WBC，半 年内每周一次，以后每二周一次
7、增加癫痫的危险，超过500mg/d ，须加服抗痉挛药，EEG监测 8、明显增加体重，升高血糖、血脂 9、明显的抗胆碱副作用 10、镇静、口涎 11、合并用药、增加严重合并症发生 以上影响生活质量和用药依从性
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5-HT2A受体的重要性

5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主 要作用位点
•
•
阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关
阻滞5-HT2A可以减少EPSs
•
•
致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合
阻滞5-HT2A可以提高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑
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多巴胺通路与经典抗精神病药


黑质纹状体通路——EPSs
中脑边缘通路——抗精神病作用


中脑皮质通路——多种作用（阴性症状）
结节漏斗通路——催乳素分泌
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经典抗精神病药作用机制
• 对中脑-大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2 受体阻断效应：阳性症状的疗效和继发认知和阴性 症状 • 对黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体阻断效应：运 动障碍和EPSs • D2受体占有与抗精神病作用的相关性：65~70%为 有效阈值， >80%时，EPSs↑ • 氯氮平改变了抗精神病药的基本特性—D2受体阻断 机制
5HT1a 5HT1b 5HT2 5HT3 H1 M1
抗抑郁 抗抑郁、抗焦虑 镇静、抗躁狂 抗阴性症状、抗EPS 改善认知、抑制呕吐 镇静、抗焦虑 抗EPSs
性功能障碍 － － 体重增加(5HT2c) － 过度镇静、体重增加 认知损害、自主神经 系统症状
抗精神病药受体药理学特点比较
D1
D2
MUSC
第二代抗精神病药陆续引进

Risperidone (Risperdal): April 1997


Olanzapine (Zyprexa):
Quetiapine (Seroquel): Abilify (Generic):
April 1999
Oct. 2001 Dec. 2004
抗精神病药市场(处方情况)
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NE和5-HT在 抗抑郁药作用 机制方面起着 重要作用
抗抑郁药虽然有不同的 作用模式，但均影响着 NE和(或)5-HT
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抗抑郁药物作用机理
一、突触前膜再摄取抑制作用
二、自受体阻断作用——增加相关递质释放
三、突触后膜受体激动或阻断
四、单胺氧化酶抑制
瑞波西汀
NaSSA
米氮平, 米安色林 28
药物对5-HT和NE的选择性
双重作用的药 选择NE的药 选择5-HT的药
文拉法辛
瑞波西汀
阿米替林
去甲丙咪嗪
氟西汀 度洛西汀 舍曲林 西酞普兰 丙咪嗪 Clomipramine 帕罗西汀 米那普仑
0.001
0.1
10
1000
KiS (Ki Uptake NA/Ki Uptake 5-HT)

继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进——引起
阳性症状
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多巴胺假说的更新
• DA阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药 主要阻断DA传递 • 经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重 阴性症状
•
D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而D2受体 的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活 作用
5HT2A/D2受体阻断剂具有 良好的疗效和最佳的 耐受性。
非典型药物的多受体作用 1、多受体，疗效更好？ 2、多受体作用，不良反应多。
奥氮平：多受体作用－5HT2A，2C、3、6；D2、D1、D3、D4、α1、H1、 M1(11种受体) 喹硫平：多受体作用－5HT2A，5HT6、5HT7；D2、 α1、α2、H1(7种受体) 洛沙平: 多受体作用－5HT2A、6、7；D2、1、4；M1、H1、α1、NRI(10种 受体作用)
•传统药物及氯氮平占所有患者的63％；维思通为20％
(稳定期＆急性期病人)
思瑞康 再普乐 1% 2% 仿制 利培酮 3% 仿制其他 新型 10%
传统药 50% 维思通 20%
氯氮平 14%
2005Q3 IMS
抗抑郁药
抗抑郁药的发展
1950-1960年 酶抑制剂 再摄取抑制剂 受体激动/阻断剂 其他
氟哌啶醇
氯氮平
喹硫平
5-HT2
1
2
H1
利培酮
奥氮平
新一代抗精神病药的疗效

阳性症状: 新型抗精神病药优于或等同经典
抗精神病药

阴性症状: 新型抗精神病药优于经典抗精神
病药对原发性阴性症状可能有效
来自百度文库
其它症状: 焦虑/抑郁和认知症状明显优于经 典抗精神病药，敌对攻击与经典抗精神病药 相近
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抗抑郁药 （2006）
经典的
三环类
选择性的
非选择性的
SSRI
西酞普兰 (艾司西酞普兰) 氟西汀 氟伏沙明 帕罗西汀
NDRI
丁氨苯丙酮-SR
MAOI
苯乙肼 反苯环丙胺
SARI
曲唑酮
SNRI
-文拉法辛XR 度洛西汀
RIMA
吗氯贝胺
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舍曲林
NRI
精神药物及其应用新进展
广东省人民医院心理科 广东省精神卫生研究所
贾福军 教授
内 容


抗精神病药
抗抑郁药


抗躁狂药
抗焦虑药
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抗精神病药
精神分裂症的症状群
阳性症状 焦虑抑郁 阴性症状
敌对攻击
认知症状
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抗精神病药的分类

典型抗精神病药（typical antipsychotics）
>1000 2 1.9 1.9 19 7
喹硫平
齐哌西酮
455
330
160
9.7
220
0.31
120
7
11
5.3
150-750
80-200
>5000 12
抗精神病药受体阻滞作用与临床效应
受体
D1
D2 D4
治疗作用
抑制TD
抗阳性症状、止吐 抗阳性症状 镇静
不良反应
－
EPSs、泌乳 － 低血压、性障碍
1 2
19
新一代抗精神病药的优缺点


优点: EPSs、TD少或无 利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应 迄今未发现过量中毒报道 较少增加催乳素分泌（利培酮和阿密舒必利除外） 较少发生性功能障碍 缺点: 体重增加(5-HT2C、 H1受体阻断) 体位性低血压(α1受体阻断) 过度镇静 (H1受体阻断) 抗胆碱能不良反应(M1受体阻断)
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根据药理作用分类

非典型抗精神病药
•
非典型抗精神病药的受体结合特性
•
5－HT2A > > D2
•
主要分三类：
• • •
主要为5-HT2A/D2：维思通、齐哌西酮和寿廷多
多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平 选择性作用于D2：阿米舒必利、阿立哌唑
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DA和5-HT假说之间的联系

5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电生理特性恢复从而改善 阴性症状
5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复


5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少 EPSs
5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要 标志 SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA 释放
焦虑 激惹
冲动
5-HT
心情 食欲 情绪 认知功能 性欲
动机
攻击
驱动力
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DA
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摘自J. Clin. Psychiatry 2000; 60(9): 623-631
5-HT、NE功能不足的表现
5-HT：
抑郁情绪、焦虑、惊 恐发作、恐怖症、强 NE： 迫症、对食物的渴求、 贪食 注意力不集中、记忆力 下降、信息加工过程缓 慢、精神运动迟滞、疲 乏
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10
经典抗精神病药
受体结合特征:
疗效: 不良反应:
主要为D2受体
阳性症状为主 EPSs, TD、心动过速、S-T改变 、Q-Tc延长、猝死、体重增加 、性功能减退、认知损害、继发
性阴性症状
依从性：
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差
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5-HT与抗精神病药
50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关 5-HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂 症的病因学有关 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无 法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致， 而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善 阴性症状来治疗精神分裂症 对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs，而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的 抑制，使DA的释放轻度增加，抵消了部分DA拮抗作用，减少EPSs
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非典型抗精神病药作用机制
• 高5-HT2A拮抗（超出对D2的拮抗）： • 多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、 DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动 态平衡 • D2受体占有的快速解离：持续的D2受体占有并非抗精神病药 疗效所必备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性 • 受体亚型选择性作用：D4拮抗、 D2部分激动、D1激动；5HT1A激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动、NMDA激动与谷氨酸 释放抑制、AMPA/KA拮抗； α1和α2拮抗；M2、4激动和M1、3、5 拮抗 • 不同脑区相对选择性作用：