药剂学-缓释控释制剂

制备：将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加 热至80度，在恒定的搅拌速率下加入茶碱，直至 形成浆料。将热浆料与微晶纤维素混合制软材， 用挤压机挤压成条状，滚圆机滚动成小丸，干燥 ，过筛。
注释：药物包埋在疏水性骨架材料中，降低药物 的润湿性，减缓水向丸内渗透和药物的溶解。
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二 、膜控型缓释、控释制
材料。
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
5 骨架型小丸 与骨架片的类型类似
小丸成型技术
滚动成丸法 挤压-滚圆法 离心-流化造丸法
小丸不受胃排空影响，吸收重现性好
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缓、控释制剂的制备
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挤出滚圆法制备茶碱骨架小丸
处方：主药与骨架材料之比为1:1，骨架材料为单 硬脂酸甘油酯和微晶纤维素（1:4）
接压片
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
2 缓释、控释颗粒（微囊）压制片
用不同溶解性能的粘合剂制粒，药颗粒在肠液中溶解所控 制。 释药速率：明胶>醋酸乙烯>虫胶
制成微囊后压片，片剂崩解后，药物的释放与微囊有关。 药物先包成控缓释小丸压片，药物的释放取决于小丸包衣
有缓释效果，溶出为药物释放和吸收的限 速步骤。 (4) 分配系数； 油水分配系数适中吸收好 (5)胃肠道稳定性。
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2、生物因素
(1) 生物半衰期
➢t1/2>24h，不采用缓释剂型； ➢t1/2<1h，不宜制成缓释剂型，因为维持治 疗浓度，必须加大单位给药剂量；
➢ 大多数药物在小肠吸收，药物释放不宜 设计成12小时以上；
➢如果结肠有吸收，可以设计成24小时缓 释。
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(2) 吸收速度 释放速度必须比吸收速度慢； 吸收速度慢的药物没有必要制成缓控释制
剂； 有特定吸收部位的药物不宜制成缓控释制
剂。 (3) 代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代谢作
用具有饱和性)。
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（二）设计要求
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释药原理和方法
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二 扩散原理
2.含水性孔道的包衣膜 水不溶性包衣膜中含致孔剂，无K参数，
制剂的释放接近零级释放
dQ ADC dt L
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释药原理和方法
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二 扩散原理
3.骨架型的药物扩散
控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程
Q
DS
(
p
/
)(2
A
Sp)t
1 2
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(2) pKa、解离度
大多数药物是弱酸或弱碱性药物，在 溶液中以解离和非解离型两种形式存在 。非解离型脂溶性大，容易透过生物膜 ，易吸收。
因此了解药物的pKa和吸收环境的pH 很重要。
当酸性药物的pKa大于消化道pH值时 ，非解离型多，碱性药物反之。
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(3) 溶解度； 溶解度很小的药物（0.01mg/ml）本身具
缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
1 骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 阿米替林缓释片
阿米替林 枸橼酸 HPMC( K4M) 乳糖 硬脂酸镁 乙醇
50mg 10mg 160mg 180mg 2mg
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
1 骨架片 2）蜡质类骨架片（溶蚀性骨架片） 借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物 辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等 释药：蜡材料被消化，溶蚀 制备：辅料融化，加药，制粒，压片
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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缓、控释制剂概述
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缓释制剂的英文名：sustained-release preparations 控释制剂的英文名：controlled-release preparations
国外缓、控释制剂的英文名：extened-release preparations, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations.
1、药物选择 半衰期2-8小时 不适合制成缓控释制剂：剂量很大（1g） ；药效剧烈；溶解吸收很差；剂量需要精密 调节；抗菌效果依赖于峰浓度的抗生素。 2、生物利用度：一般在普通制剂的80%120%，应根据药物在胃肠道的吸收速度控制 药物的释放速度。
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3、峰谷浓度比值 缓控释制剂稳态的峰谷浓度比值应该比普通 制剂小，零级释放制剂应更小。
美国药典将缓、控释制剂归入 modified-release preparations
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缓、控释制剂概述
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二 特点
1.减少服药次数
对半衰期短的或需要频 繁给药的药物减少服药 次数；
2. 保持血药浓度平稳，避 免峰谷现象
有利于降低药物的毒副 作用；
3. 可发挥最佳治疗效果
4. 某些制剂可定时定位释 放药物
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DDS的目的：通过适宜的制剂手段使药 物在必要的时间内，在适宜的部位按 一定的速度释放，并在较长时间内维 持有效的血药浓度，或使药物载体到 达特定的靶器官释放药物，以减小毒 副作用、提高疗效。
DDS与普通制剂相比具有疗效高、作用 时间长和不良反应少等优点。
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第二节 缓控释给药系统
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一 溶出原理
根据noyes-whitney溶出速度公式， 减小药物的溶解度，增大药物的粒径，可 降低药物的溶出速度。
dC/dt=KS (CS-C)
在漏槽条件下，C→0：dC/dt=KSCs
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释药原理和方法
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制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素， 睾丸素丙酸酯）；
Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数； P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度； λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量
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释药原理和方法
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Q DS( p / )(2A Sp)t12
假设： ①药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state)； ②A≫S，即存在过量的溶质； ③理想的漏槽状态(sink condition)； ④药物颗粒比骨架小得多； ⑤D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。
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第二节 释药的原理和方法
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库 型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均 匀分散在各种载体材料中，则形成骨架 型缓、控释制剂。
药物被包裹在高分子聚合物膜内， 则形成贮库型缓、控释制剂。
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释药原理和方法
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释药原理： 一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换原理
一 概念 缓释制剂(sustained-release preparations)
用药后在较长时间内持续释放药物以达到长 效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程。 控释制剂(controlled-release preparations) 药物在预定的时间内自动以预定速度释放， 使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围 的制剂；其药物释放主要是零级或接近零级 过程。
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释药原理和方法
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缺点： 只适用于解离型药物 交换容量小，剂量大的药物不适合
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第三节 缓、控释制剂的制备
一、骨架型缓、控释制剂 二、膜控型缓、控释制剂 一、渗透泵片缓、控释制剂
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缓、控释制剂的制备
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一 骨架型缓释、控释制剂
溶蚀性骨架材料
与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿 托品鞣酸盐，鱼精蛋白胰岛素）；
控制粒子大小；
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二 扩散原理
1.水不溶性包衣膜
dQ ADKC dt L
dQ/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数 K—药物在膜和囊心之间的分配系数；L—包衣层厚度
；ΔC—膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程
片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片 芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液， 由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔 恒速持续流出
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释药原理和方法
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四 渗透压原理
dV kA( P)
dt h
原理 若dV/dt 为水渗透进入膜的流速，K、A 、
h分别为膜的渗透系数、面积和厚度，Δπ 为渗透压差，ΔP 为流体静压差， Δπ>>ΔP则
缓控迟释制剂
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第一节 概述
药物制剂发展的四个阶段：
第一代：普通制剂 第二代：缓释制剂、肠溶制剂 第三代：控释制剂 第四代：靶向制剂
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普通制剂主要立足于： 提高药物的稳定性 促进溶出 改善色香味
第二至四代药物制剂统称为药物传递系 统(drug delivery system, DDS)
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释药原理和方法
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四 渗透压原理
若上式右端保持不变，则 dV kA
dt h
如以dQ/dt 表示药物通过细孔释放速率， Cs为膜内药物饱和溶液浓度，则
dQ Cs dV kACs
dt
dt h
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即 以零级速率释放药物。
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释药原理和方法
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缓、控释制剂的制备