双胍类药物降糖以外的作用与机制
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加直 接相 关 。双 胍类 药物 可 以针对 性地 作 用于这 些 异常 有关 。 二 甲双 胍 不是 调脂 药 ，但在 临床 大规 模 通路 ，减 轻氧 化应 激 对组 织的 损伤 。研 究发 现 ，二 应用 中发现 它能改 善糖 尿病 患者 的 脂代 谢异 常 ：减
甲双 胍 的 结构 与晚 期ＡＧＥ 的 强力 抑 制剂 氦 基胍 相 少脂 肪氧 化 １ ％～３ ％ ，降 低游 离脂肪 酸 、低密 度 ｓ ０ ０ 似 ，可 以抑 制 晚期 ＡＧ ｓ 生成 与 堆 积 。双 胍类 对 脂蛋 白 、极 低密 度 脂 蛋 白与Ｌ （）￣ 油三 酯 水 平 Ｅ的 ｐａｆ 甘 ｌ
代 谢异 常 综合 征 有 密切 关 系 ，Ｃ 反应 蛋 白等 炎症 因 胍 类药 物不 但改 善机 体 对胰 岛素 的敏 感性 ，也 改善
２胞 子 的水 平也 与 高凝状 态 有密 切联 系 ，而双 胍 类有 降 胰 岛Ｂ ｍ 分泌胰 岛素 的功能 。 低 凝血 因子Ｖ Ⅱ、凝 血 因子 ｘⅢ、Ｐ 一和 Ｃ反应 蛋 ＡＩ１
０ 妇 组 近 年 的研 究 还 发 现 ，二 甲双 胍 可 以 降 低 血 压 开 放 式 研 究 方 法 ，３ 名ＰＣ０ｓ 女 被分 为 ２ ，一 ８０ 次 ｄ， ｌ 与心 率 。糖 尿病 时胰 岛素 传递 信 号异 常 ，导 致血 管 组 口服 二 甲双 胍 （ ５ ｍｇ，２ ／） 另一 组 ｇ服 罗 ４ 次／ ） 个 收缩 增 强 ，引 起高 血 压 。正 常时胰 岛素 通过 Ｐ 一 激 格 列 酮 （ｍｇ， １ ｄ ，共 治疗 ３ 月 ； 比较 她们 治 Ｉ３ 酶 通路 激 活Ｎ０合 酶 ，升 高 平滑 肌 细 胞上 钠 泵 活 性 疗 前 后血 中 的睾 丸 酮（ ） Ｔ 、胰 岛素 （ ） Ｉ 、性 激素 结 ＮＳ
液 高黏 、高 凝状 态 ，显示 其在 降 糖以 外抗 动脉 粥样 活化 有抑 制 作用 ：在 二 甲双胍 处理 的脐 静脉 内皮细
硬化 、抗血 栓方 面的 多重作用 。 Ｊ
改善血脂异常
激活Ｐ ２ｊ 有研 究者 在链脲 菌素糖 尿病 大鼠 ＫＣＤ ｐ。还
２ 糖 尿病 患 者 血 中的 游 离 脂 肪 酸 （Ｆ 、甘 和Ｇ 大 鼠中观察 到 ，二 甲双胍 可以使血 浆的抗 氧化 型 Ｆ Ａ） Ｋ 倍。最近 ，Ｂ ｉｗ ｎｅ－ｔ ｅ ｓ ｅ ｇｒ ４ ｓ ￣ １ 了二 甲双 发现 油三酯水平升高 ，是引起肥胖与胰岛素抵抗和肝糖 活性 增高４ 生 成增加 的主要 原 因 。游 离脂 肪酸 增 高肝 细 胞 内６ 胍通过 降｛Ａ Ｅ 前 体 甲基乙 二醛生成 ，避免 了高血 一 ￣ Ｇ ｓ 磷酸 葡 萄糖 浓 度 ，通过 升 高 乙酰 辅 酶Ａ、柠 檬酸 水 糖对血管内皮的损伤。有人对切除２ 肝并在术后４ｈ ／ ３ ８ 平 ，抑制 肝糖 原分 解途 径 中的 关键 酶 ，从而 抑制 己 注 射 内毒 素的脓 毒 症大 鼠模 型给 予二 甲双 胍 ，观 察 Ｌ６ ＮＦ ｏ 和 糖 激 酶 ，导 致 葡 萄 糖摄 入 与 氧 化 的 减 少 。甘 油 三 到其 显著抑制 炎性 细胞 因子Ｉ一，Ｉ —【 中性粒 细 酯（ Ｇ 升 高 抑制 载 脂 蛋 白（ ｐ ） Ｔ ） Ａ ｏＢ 在肝 内的 降解 ，
白水平 ，抑 制纤 维 蛋 白原交 联和 降低 血小 板聚 集性 的作用 。所 以 能改善 凝血 纤 溶 系统的 功能 ，纠正血
抗氧化作用
有人观察到 二 甲双胍 对高糖诱导 的Ｐ ＫＣｐ 通路 ２ 胞 中 ，虽然 高糖 可以 引起氧 自由基 的 明显升 高 ，但
是Ｐ 的激活被 完全抑制 ，加入Ｈ２ 同样无法 ＫＣ ｐ２ Ｏ也
经验交 流
暇＿
双胍 类药物降糖 以外的作用与机制
广 东 东 Байду номын сангаас康 华 医院 内分 泌风 湿 免疲 学 中心 马学毅
抗动脉粥样硬 化和抗血栓作用
与Ｌ 受 体结 合不 强 ，清除减 少 ，在血 管 内皮 细胞 ＤＬ
葡萄 糖毒性 的氧化 应激 对组 织产 生 的损 害主 要 产生 过 多氧 自由基及 脂蛋 白非 酶糖 化 ，使吞 噬 细胞
噬细 胞分 化 ，抑制 脂 质在斑 块 中沉 积 ，抑制 平滑 肌 代谢 异 常 的表 现 。 有人 给 轻 度２ 型糖 尿 病人 服用 二 细 胞增 殖 ，这 些均有 利 于稳 定动 脉粥 样斑 块 ，减 少 甲双 胍２５ ／ ４ 月后 ，明 显改 善 了血 浆 脂 蛋 白水 ． 日３＇ ｇ －
与 多元醇通 路 、蛋 白激 酶Ｃ Ｐ ） （ ＫＣ 通路 、晚期 糖基化 转变 为泡沫 细 胞 ，促进 血管 内动脉 粥样 硬化 斑块 形
终末 产物 （ Ｅ ） ＡＧ ｓ 通路和 氨基 已糖 通路等 代谢 通路有 成。在相同的胆固醇水平时，糖尿病患者患心血管 关 ，这些 通路 异 常与 高糖 状态 下糖 酵 解 中间产物 增 疾病 的危 险 比非糖 尿病 人高 ２ 倍 ，主 要 与脂 代谢 ～４
心 脏终 点事 件 。现 已知 ，凝血 系统的 几 个主 要促 进 平 ，降糖效 果 也优 于单 纯饮 食控 制者 。因此 ，二 甲 因子 ，如 纤溶 酶原 激活物 抑制 剂（ ＡＩ１、凝血 因子 双胍特别有利于糖尿病合并大血管并发症者预防及 Ｐ 一） ＶⅡ和凝 血 因子 ｘⅢ和Ｖ ＩＷｉ ｅ ｒｎ 因子水平 ，和 减 少心 脑血 管疾 病 的终 点事 件 。通 过 降低Ｆ Ａ，双 ＯＩ ｌ ｂ ａ ｄ ｌ Ｆ
胞的增高，预防了脓毒症引起的肝损害 Ｊ 。但二甲双
形 成过 多的过 氧 化低 密 度 脂蛋 白（ ＤＬ颗 粒 ，它 们 胍 的抗氧化作 用的机理仍不 清楚。 Ｌ ）
２６ 药品评价 ２１年第７ ０ ｏ 卷第１ ３ 期
经 验交流
匿圈
降低血 压与心率的作用
患 者 的 临 床 生 化 与 激 素 水 平 的 变 化 。 研 究 采 用
血管内皮具有保护作用 ，如改善 内皮介导的舒张功 （ 期服 用二 甲双 胍 可使血 甘油 三酯平 均 降低 １％～ 长 ０
能 、抑制 单 核 细胞 的 黏 附 、降低 黏 附分 子 、Ｃ 应 ２ ％ ，使胆 固醇 降 低５ ～１％） 反 ０ ％ ０ ，轻 度 升高 高 密 度
Ｊ 蛋 白和 纤 维蛋 白原 的水 平 。它能 抑制 单核 细 胞 向 巨 脂蛋 白水 平 。而 这 些都 是 糖 尿病 患者 常 见 的脂 质
甲双 胍 的 结构 与晚 期ＡＧＥ 的 强力 抑 制剂 氦 基胍 相 少脂 肪氧 化 １ ％～３ ％ ，降 低游 离脂肪 酸 、低密 度 ｓ ０ ０ 似 ，可 以抑 制 晚期 ＡＧ ｓ 生成 与 堆 积 。双 胍类 对 脂蛋 白 、极 低密 度 脂 蛋 白与Ｌ （）￣ 油三 酯 水 平 Ｅ的 ｐａｆ 甘 ｌ
代 谢异 常 综合 征 有 密切 关 系 ，Ｃ 反应 蛋 白等 炎症 因 胍 类药 物不 但改 善机 体 对胰 岛素 的敏 感性 ，也 改善
２胞 子 的水 平也 与 高凝状 态 有密 切联 系 ，而双 胍 类有 降 胰 岛Ｂ ｍ 分泌胰 岛素 的功能 。 低 凝血 因子Ｖ Ⅱ、凝 血 因子 ｘⅢ、Ｐ 一和 Ｃ反应 蛋 ＡＩ１
０ 妇 组 近 年 的研 究 还 发 现 ，二 甲双 胍 可 以 降 低 血 压 开 放 式 研 究 方 法 ，３ 名ＰＣ０ｓ 女 被分 为 ２ ，一 ８０ 次 ｄ， ｌ 与心 率 。糖 尿病 时胰 岛素 传递 信 号异 常 ，导 致血 管 组 口服 二 甲双 胍 （ ５ ｍｇ，２ ／） 另一 组 ｇ服 罗 ４ 次／ ） 个 收缩 增 强 ，引 起高 血 压 。正 常时胰 岛素 通过 Ｐ 一 激 格 列 酮 （ｍｇ， １ ｄ ，共 治疗 ３ 月 ； 比较 她们 治 Ｉ３ 酶 通路 激 活Ｎ０合 酶 ，升 高 平滑 肌 细 胞上 钠 泵 活 性 疗 前 后血 中 的睾 丸 酮（ ） Ｔ 、胰 岛素 （ ） Ｉ 、性 激素 结 ＮＳ
液 高黏 、高 凝状 态 ，显示 其在 降 糖以 外抗 动脉 粥样 活化 有抑 制 作用 ：在 二 甲双胍 处理 的脐 静脉 内皮细
硬化 、抗血 栓方 面的 多重作用 。 Ｊ
改善血脂异常
激活Ｐ ２ｊ 有研 究者 在链脲 菌素糖 尿病 大鼠 ＫＣＤ ｐ。还
２ 糖 尿病 患 者 血 中的 游 离 脂 肪 酸 （Ｆ 、甘 和Ｇ 大 鼠中观察 到 ，二 甲双胍 可以使血 浆的抗 氧化 型 Ｆ Ａ） Ｋ 倍。最近 ，Ｂ ｉｗ ｎｅ－ｔ ｅ ｓ ｅ ｇｒ ４ ｓ ￣ １ 了二 甲双 发现 油三酯水平升高 ，是引起肥胖与胰岛素抵抗和肝糖 活性 增高４ 生 成增加 的主要 原 因 。游 离脂 肪酸 增 高肝 细 胞 内６ 胍通过 降｛Ａ Ｅ 前 体 甲基乙 二醛生成 ，避免 了高血 一 ￣ Ｇ ｓ 磷酸 葡 萄糖 浓 度 ，通过 升 高 乙酰 辅 酶Ａ、柠 檬酸 水 糖对血管内皮的损伤。有人对切除２ 肝并在术后４ｈ ／ ３ ８ 平 ，抑制 肝糖 原分 解途 径 中的 关键 酶 ，从而 抑制 己 注 射 内毒 素的脓 毒 症大 鼠模 型给 予二 甲双 胍 ，观 察 Ｌ６ ＮＦ ｏ 和 糖 激 酶 ，导 致 葡 萄 糖摄 入 与 氧 化 的 减 少 。甘 油 三 到其 显著抑制 炎性 细胞 因子Ｉ一，Ｉ —【 中性粒 细 酯（ Ｇ 升 高 抑制 载 脂 蛋 白（ ｐ ） Ｔ ） Ａ ｏＢ 在肝 内的 降解 ，
白水平 ，抑 制纤 维 蛋 白原交 联和 降低 血小 板聚 集性 的作用 。所 以 能改善 凝血 纤 溶 系统的 功能 ，纠正血
抗氧化作用
有人观察到 二 甲双胍 对高糖诱导 的Ｐ ＫＣｐ 通路 ２ 胞 中 ，虽然 高糖 可以 引起氧 自由基 的 明显升 高 ，但
是Ｐ 的激活被 完全抑制 ，加入Ｈ２ 同样无法 ＫＣ ｐ２ Ｏ也
经验交 流
暇＿
双胍 类药物降糖 以外的作用与机制
广 东 东 Байду номын сангаас康 华 医院 内分 泌风 湿 免疲 学 中心 马学毅
抗动脉粥样硬 化和抗血栓作用
与Ｌ 受 体结 合不 强 ，清除减 少 ，在血 管 内皮 细胞 ＤＬ
葡萄 糖毒性 的氧化 应激 对组 织产 生 的损 害主 要 产生 过 多氧 自由基及 脂蛋 白非 酶糖 化 ，使吞 噬 细胞
噬细 胞分 化 ，抑制 脂 质在斑 块 中沉 积 ，抑制 平滑 肌 代谢 异 常 的表 现 。 有人 给 轻 度２ 型糖 尿 病人 服用 二 细 胞增 殖 ，这 些均有 利 于稳 定动 脉粥 样斑 块 ，减 少 甲双 胍２５ ／ ４ 月后 ，明 显改 善 了血 浆 脂 蛋 白水 ． 日３＇ ｇ －
与 多元醇通 路 、蛋 白激 酶Ｃ Ｐ ） （ ＫＣ 通路 、晚期 糖基化 转变 为泡沫 细 胞 ，促进 血管 内动脉 粥样 硬化 斑块 形
终末 产物 （ Ｅ ） ＡＧ ｓ 通路和 氨基 已糖 通路等 代谢 通路有 成。在相同的胆固醇水平时，糖尿病患者患心血管 关 ，这些 通路 异 常与 高糖 状态 下糖 酵 解 中间产物 增 疾病 的危 险 比非糖 尿病 人高 ２ 倍 ，主 要 与脂 代谢 ～４
心 脏终 点事 件 。现 已知 ，凝血 系统的 几 个主 要促 进 平 ，降糖效 果 也优 于单 纯饮 食控 制者 。因此 ，二 甲 因子 ，如 纤溶 酶原 激活物 抑制 剂（ ＡＩ１、凝血 因子 双胍特别有利于糖尿病合并大血管并发症者预防及 Ｐ 一） ＶⅡ和凝 血 因子 ｘⅢ和Ｖ ＩＷｉ ｅ ｒｎ 因子水平 ，和 减 少心 脑血 管疾 病 的终 点事 件 。通 过 降低Ｆ Ａ，双 ＯＩ ｌ ｂ ａ ｄ ｌ Ｆ
胞的增高，预防了脓毒症引起的肝损害 Ｊ 。但二甲双
形 成过 多的过 氧 化低 密 度 脂蛋 白（ ＤＬ颗 粒 ，它 们 胍 的抗氧化作 用的机理仍不 清楚。 Ｌ ）
２６ 药品评价 ２１年第７ ０ ｏ 卷第１ ３ 期
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降低血 压与心率的作用
患 者 的 临 床 生 化 与 激 素 水 平 的 变 化 。 研 究 采 用
血管内皮具有保护作用 ，如改善 内皮介导的舒张功 （ 期服 用二 甲双 胍 可使血 甘油 三酯平 均 降低 １％～ 长 ０
能 、抑制 单 核 细胞 的 黏 附 、降低 黏 附分 子 、Ｃ 应 ２ ％ ，使胆 固醇 降 低５ ～１％） 反 ０ ％ ０ ，轻 度 升高 高 密 度
Ｊ 蛋 白和 纤 维蛋 白原 的水 平 。它能 抑制 单核 细 胞 向 巨 脂蛋 白水 平 。而 这 些都 是 糖 尿病 患者 常 见 的脂 质