注射用水制备工艺

杭州易舒特药业有限公司ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
-1-
赵文
制药用水制备工艺及其质量控制
1.注射用水的制备工艺
蒸馏法仍是目前我国法规认可的制取注射用水的唯一方法。 美国药典:可采用反渗透法，但必须在线控制TOC和电导率。 英国药典和欧洲药典：可采用反渗透法，但必须在线控制微 生物限度、TOC和电导率。 日本药典：可采用反渗透法，但必须增加TOC的检测项目。 注射用水制备和贮存的关键是防止细菌内毒素的污染。 源水必须采用符合《中国药典》标准的纯化水。
杭州易舒特药业有限公司
-6-
赵文
制药用水制备工艺及其质量控制
2.多效蒸馏水机(避免交叉污染的工程措施) • • 冷凝器 宜采用双管板结构的冷凝器。 在冷却水和蒸馏水双侧分别加装 压力表(蒸馏水一侧应选用隔膜 式压力表)，并保证蒸馏水一侧 有较高的压力，防止冷却水和蒸 馏水间可能出现的交叉污染。 冷却水最好使用纯化水或软化水， 以防冷凝器的内管结垢，影响传 导热交换，并因日后除垢时很容 易对管路造成腐蚀而穿孔。 冷凝器上排除不凝性气体的排气 装置应装有0.22μm的疏水性除 菌空气过滤器。 杭州易舒特药业有限公司
制药用水制备工艺及其质量控制
三.注射用水的制备
1. 注射用水的制备工艺 2. 多效蒸馏水机 3. 注射用水的水质监控 4. 注射用水制备阶段的常见问题
http://www.jhdxjk.com http://dx.yutian.cc www.8b2.net www.qixingedu.com/dxb http://dx.4yang.com/ http://www.dn1234.com/zjdx/dx/ www.et110.com http://www.dx04131.com/ http://dx.587766.com/ www.dk110.cn/
杭州易舒特药业有限公司
-5-
赵文
制药用水制备工艺及其质量控制
2.多效蒸馏水机(避免交叉污染的工程措施)
防止因供水阀和蒸馏器液面控制不当造成未汽化的水混入蒸馏 水中引起交叉污染的措施 采用一效液位与进料水阀联锁控制。 避免不合格水送入贮罐的措施 在注射用水出水口安装水温、电导率、TOC等水质在线检 测装置，并通过自控功能与两位三通阀连锁，自动排放不合格 蒸馏水。 保持出水温度恒定的措施 注射用水的贮存温度从多效蒸馏水机出水口就需开始加以 控制，通过自控功能自动调节出水温度，当蒸馏水的温度高于 设定值时，冷却水开启，低于设定值时，冷却水关闭，使出水 温度保持稳定。
杭州易舒特药业有限公司
-8-
赵文
制药用水制备工艺及其质量控制
2.多效蒸馏水机(运行控制)
应实时记录出水温度、电导率、TOC等水质监测指标和（或） 检测指标、工业蒸汽的压力、进料水压力、一效液位、冷凝器 冷却水的进出压力、温度等运行参数数据备查。一般工业蒸汽 的压力应为0.3-0.4 MPa，进料水压力应为0.4-0.6 MPa。 停机后或开机前，应将冷凝器、进水管道和水泵、排水管道中 滞留的存留水排尽。 每隔1-2年用清洗剂对设备进行除垢。
杭州易舒特药业有限公司
- 10 -
赵文
制药用水制备工艺及其质量控制
4. 注射用水制备阶段的常见问题
♦ 多效蒸馏水机纯化水输送泵前、后管路较长又无将滞留的存 留水排尽的措施。 ♦ 冷凝器未采用双管板设计的结构，又不定期检漏或（并）在 蒸馏水和冷却水双侧加装压力表并保证蒸馏水一侧有较高的 压力。 ♦ 冷凝器的排气口上未安装0.22μm的疏水性除菌空气过滤器,或 疏忽对该过滤器的有效管理。 ♦ 出水口缺电导率、温度的在线监控设施。 ♦ 从多效蒸馏水机出水口接至贮罐的一段管道连接不当，无法 将冷凝器中滞留的存留水和管路中的积水排空或未纳入循环 系统进行定期清洗（消毒）。
杭州易舒特药业有限公司
- 12 -
赵文
-3-
赵文
制药用水制备工艺及其质量控制
2.多效蒸馏水机(工艺流程图)
冷却水进口 冷却水出口
废气排放
热交换器 1
热交换器 2
热交换器 3
冷 凝器
热交换器 4
热交换器 5
WFI 储罐
1号柱
冷凝水 -4-
纯蒸汽＋蒸馏水 去离子水 工业蒸汽
2号柱
3号柱
纯蒸汽 流量控制孔
4号柱
废水排放
5号柱 纯化 水
杭州易舒特药业有限公司
赵文
泄漏液
•
•
-7-
制药用水制备工艺及其质量控制
2.多效蒸馏水机(材质和安装)
蒸发器、预热器、冷凝器及管道等与纯蒸汽和注射用水接触部 位的材料应选用SBU316 L不锈钢材质并附有材质报告单。 选用合适的纯化水进料泵，应有排尽残留余水的装置。 注射用水出水口除安装温度、电导率、TOC检测仪表和防止不 合格水流入贮罐的三通阀外，还需安装取样阀和接入纯蒸汽。 从出水口接入贮罐的这段管道需有一定的坡度，以防死水结存。 工业蒸汽入口管路上应安装安全阀、压力表，并有蒸汽过滤装 置，降低对一效壳程管壁的腐蚀。 排水管道宜单独设置，不宜插入排水沟液面下，以防倒吸。 选用聚四氟乙烯垫圈、隔膜阀、隔膜式压力表等合适的配件。 选用适配的疏水器。
杭州易舒特药业有限公司
-9-
赵文
制药用水制备工艺及其质量控制
3. 注射用水的水质监控
电导率监测(在线或离线)：《中国药典》2010年版规定的注射 用水电导率应≤1.0μs/cm(电阻率≥1.0MΩ· cm)，现场实际控制时 应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。 总有机碳(TOC)监测(在线或离线)：《中国药典》2010年版规 定的注射用水总有机碳含量应≤0.5mg/L，现场实际控制时应按 制定的警戒限度和纠偏限度执行。 现场质量检测：如无电导率、总有机碳监测手段，一般应至少 检查pH、氯化物、氨、易氧化物等指标。检测频次应符合规程 要求，一般应至少每隔2小时检测一次。应特别关注检查氨对 照管所用的无氨水的制备或来源，现场无氨水的贮存条件是否 密闭，是否规定有效期。
杭州易舒特药业有限公司
- 11 -
赵文
制药用水制备工艺及其质量控制
4. 注射用水制备阶段的常见问题
♦ 防止不合格水进入贮罐的措施不可靠。 ♦ 未制定出水温度、电导率和TOC的警戒水平、纠偏水平，或 直接将药典标准作为警戒水平或纠偏水平。 ♦ SOP中未明确规定将滞留的存留水排尽的操作程序，或实际 未执行。 ♦ 实际运行时出水温度、电导率等监测检验指标超出纠偏限度。 ♦ 原始记录内容不全，不能系统地反映机组的运行状况并始终 处在可控状态。或自动记录的原始数据因保存不当褪色或计 算机数据丢失。 ♦ 制剂配制所用注射用水未明确生产的时间，与生产用水时间 矛盾。
杭州易舒特药业有限公司
-2-
赵文
制药用水制备工艺及其质量控制
2.多效蒸馏水机(除内毒素原理)
利用内毒素的不挥发 性，通过蒸发-冷凝再蒸发-再冷凝的多 次过程，最后将内毒 素从冷凝水中排除。 为了防止内毒素随水 蒸汽的雾滴进入注射 用水中，蒸馏器内部 设有汽液分离装置 （螺旋分离、隔沫档 板）。
杭州易舒特药业有限公司
赵文
制药用水制备工艺及其质量控制
2.多效蒸馏水机(避免交叉污染的工程措施) 防止工业蒸汽泄漏于原料水之间或者窜入二效，造成交叉污染 的措施 一效蒸馏柱采用双管板（双重管壁）技术结构。双管板是 指胀管板和焊管板内外双层焊接，在胀管板和焊管板之间有10 mm的间隙，如工业蒸汽有泄漏，则从胀管板一端渗出，若进 料水一端有泄漏，则从焊管板一端渗出。 避免蒸汽压力过低导致水中CO2、NH3等不能完全挥发而发生 pH值及铵盐不合格现象的措施 采用自动控制系统，自动调节蒸汽压力和进料水量的关系， 当工业蒸汽压力大于设定值时，进料水泵会自动开启，同时蒸 汽压力越大，进料水调节阀开启度越大，流量也越大。