2015新活素讲课

新活素IV期临床试验
BELIEVE试验
ADHERE
FUSION-I试验 ASCEND-HF试验 NAPA试验
与正性肌力药治疗相比，采用利钠肽或血管扩张剂治疗能够显著降低住 院死亡率。
脑钠肽用于慢性心衰患者的长期治疗安全，耐受性好 与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者院外生存时间更长 脑利钠肽可一定程度缓解呼吸困难，对患者肾功能无影响。急性心衰患 者应用脑利钠肽进行治疗十分安全。 脑利钠肽能改善应用心肺分流术(CPB)进行冠状动脉搭桥手术(CABG)患者 术后肾功能，从而改善生存质量。
具体病情而定
在第一支应用有效的基础上再连续应用
应用期间收缩压不应低于95mmHg
单支新活素缓解急性左心衰应用体会
1支新活素（0.5mg）溶于NS
50mL
负荷量：5-8mL在10min内静推
维持量：
3-5mL/h泵入，总维持时间约12小时左右
平均心衰症状缓解时间为15-30min
继续联用其它抗心衰药物维持
BNP在心衰中的临床应用
PROACTION试验－早期急诊室应用研究
51%症状缓解回家 (n=61) 53例病情稳定出院 6例出院后30天再次住院 住院时间4.6天 (门诊观察+住院)
标准治疗+ rhBNP (n=120)
59例住院
ADHF受试者 (n=237)
治疗时间≥12小时 标准治疗+安慰剂
15例出院后30天再次住院 64例住院 住院时间8.3天 (门诊观察+住院) 49例病情稳定出院
LV EF
主要 观测 指标
24小 时尿 量
心血管 事件
用药时间：72h
NT-proBNP
P=0.03 NT-proBNP
n=793 用药前 72h 7d
指
标
P=0.08
平均值
标准差 t检验
6580
3343
4471
2189 0.03
2394
2179 0.08
与给药前相比，用药72h后， NT-proBNP值显著下降（P<0.05）
事件
是
否
40（4.5%）
851（95.5%）
36（4.1%）
844（95.9%）
67（7.5%）
824（92.5%）
30天内再次心衰：4.5%
30天内再住院率：4.1%
病死率：7.5%
30天内再住院率为4.1%，低于IV期临床报道的5.6% 30天总体病死率为7.5%，低于IV期临床报道的9.4%
结
常规治疗方法 （利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等）
维持剂量分组
0.01μg/kg/min
用药时间分组
0.015μg/kg/min
用药时间分组
24小时
组1
48小时
组2
24小时
组3
48小时
组4
疗效评价
• 呼吸困难均显著改善（P<0.01）
• LVEF显著提高（P<0.01） • 不同剂量组间再住院率、病死率无显著差异（P>0.05）


新活素应用体会

配制：1支新活素（0.5mg）溶于NS 50mL， 溶液终浓度为
10ug/mL
负荷量：1ug/kg，约5-8mL在10min内静推（患者以50-80kg
计算）
维持量：
0.01ug/kg/min，约3-5mL/h泵入（患者以50-80kg
计算）
新活素应用体会

维持时间：从10余小时至数天不等，多在1-3天之间，根据患者
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那有 是时 因候 为你 这觉 次得 的很 收艰 获难 可 能 很 大
严重心力衰竭患者长期静脉治疗 的安全性和耐受性评价
Clyde W, Yancy, MD

BNP在心衰中的临床应用
FUSION试验－试验设计
• 试验设计 – 多中心、随机开放研究 – 随机分到三组： （１）常规治疗组（n=69） （２）常规治疗+Nesiritide组（n=72） :负荷剂量1.0μg/kg， 维持剂量0.005μg/kg/min ，静脉滴注4-6小时 （３）常规治疗+Nesiritide组（n=69） :负荷剂量2.0μg/kg， 维持剂量0.01μg/kg/min ，静脉滴注4-6小时
出院后30天再住院率比较
– 全部原因的再住院率降低57 ％ – 总住院时间降低45％
BNP在心衰中的临床应用
美国ADHERE心衰登记中心
– 脑钠肽已成为临床治疗心衰最常用的血管活性 药物，平均用药时间为3天 – 与多巴酚丁胺相比，脑钠肽能显著降低心衰患 者死亡率
BNP在心衰中的临床应用
FUSION试验 (Follow-Up Serial Infusion of Nesiritide)
第12周治疗结束时临床评价－全部心衰患者
项目 非住院患者生存率
患者死亡率
各种原因住院率 非住院生存天数 均值± 标准差 第25个百分点
7 (10%)
37 (54%)
6 (8%)
32 (44%)
3 (4%)
33 (48%)
9 (6%)
65 (46%)
73.9 ± 17.8 73.8
76.1 ± 15.3 74.2
八个中心
北京中心（北京、山西、内蒙、新疆） 上海中心（上海、合肥） 广东中心（广东、广西、海南） 东北中心（黑龙江、吉林、辽宁） 湖南中心 浙江中心 湖北河南中心 福建中心
临床
牵头人
胡大一教授 葛均波教授 林曙光教授 李为民教授 赵水平教授 王建安教授 黄从新教授 浦晓东教授
急性心衰患者
入组
IV期 临床
人脑利钠肽在急性心力衰竭治疗中的作用
烟台毓璜顶医院心内科 孙晓健
心力衰竭 和器官充血
呼吸衰竭
液体 肝充血
PAP
急性心力衰竭
肾充血
M Legrand et al. Crit Care Med 2014
血管内皮细胞 释放C型利钠 肽
心室释放B型 利钠肽 心房释放A型 利钠肽
抑制肾素血管紧张 素和内皮素 降低外周血管阻 力（降低血压）
扩血管-利尿钠-抗增殖系统
重组人脑利钠肽 rhBNP，奈西利肽 （国产商品名：新活素）
• DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂
• 32个氨基酸
• 分子量：3464 Da • 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性
D M K R G F S P K M V Q G S R I S S S
利钠
人脑利钠肽在急性心力衰竭治疗中的作用
人脑利钠肽在急性心力衰竭治疗中的作用
人脑利钠肽在急性心力衰竭治疗中的作用
三种调节容量药物互补关系
利尿剂
排钠 血管扩张 RASS激活
扩张血管 激活或不激 活RASS 排钠 血管扩张 抑制RASS
联用这三种不同药物对消除充血有协同互补作用
Dohi K et al. Novel Diuretic Strategies for the Treatment of Heart Failure in Japan.Circ J. 2014 Jul 9. [Epub ahead of print]
1. 临床应用新活素能显著降低NTproBNP水平，显著增加尿量 2. 临床应用新活素能有效改善患 者心功能 3. 临床事件发生率低于IV期临床， 足疗程使用患者获益更多
论
奈西利肽指南推荐
1 2012ESC急慢性心衰 诊断治疗指南推荐
rhBNP与心衰常规治疗药物如利尿剂联用，可显
著缓解心衰患者呼吸困难症状。
(n=117)
45%症状缓解回家 (n=53)
急诊室/观察室 急诊室门诊治疗 住院观察室治疗
30天再住院例数
Data on file. Scios Inc. August 2002
BNP在心衰中的临床应用
PROACTION试验－结论
住院率比较
– 全部原因的住院率降低11％ – 因心衰的住院率降低21％
BNP 分泌
BNP前体原 信号肽
BNP前体 心肌细胞
丝氨酸蛋白酶
心力衰竭与BNP/ NT-proBNP
心功能代偿期
去甲肾上腺素
BNP 利钠肽
缩血管-抗利钠系统
扩血管-利尿钠系统
心力衰竭-BNP相对/绝对不足
BNP
去甲肾上腺素 血管紧张素 II 醛固酮 内皮素 加压素
ANP
缩血管-抗利钠-促增殖系统
– 每周滴注一次，滴注12周 ，后续４周随访期。
BNP在心衰中的临床应用
FUSION试验－有效性分析
标准治疗 (n=69) 29 (42%) Nesiritide 0.005 Nesiritide 0.01 (n=72) 39 (54%) (n=69) 35 (51%) 2个Nesiritide 组 (n=141) 74 (52%)
第25个百分点
61.2
74.6
75.3
75.0
BNP在心衰中的临床应用
FUSION试验－结论
• 与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者非住 院生存时间更长 • 高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡、 再住院病例数更少
IV期
新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、 慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的2160例IV期 临床试验
30min-72h 观察点
7天 观察点
30天 观察截止
评估临床状况 明确诊断 符合入选条件 无排除标准
所有患者均接受 常规治疗+新活素
左室舒张 末期前后 径
左室收缩 末期前后 径
NTpro BNP
左房
舒张末 期容积 收缩末 期容积
负荷剂量 维持剂量
1.5μg /kg 0.015μg/ （kg·min）
用药24hr
用药5-7天 用药30天后
-40.29%
+76.59%
+12.08%
NT-proBNP
24小时尿量
LVEF
方案
回顾
重组人脑利钠肽（rhBNP，新活素）治疗急性
心力衰竭疗效和安全性的全国多中心注册研究
观察
给药后30min-72h 入院 给药前 给药后7天 随访
流程图
入选
0
0-8h 观察点
平均24小时尿量
P=0.03 平均24小时尿量(ml)
n=826 平均值 标准差 t检验 用药前 1407.14 797.36 用药后 48-72h 2009.00 781.56 0.03 用药后 6-7d 1984.36 766.99 0.12
指
标
P=0.12
与给药前相比，用药72h后， 尿量显著增加（P<0.05）
权威指南 推荐
3
2
ACC/AHA 2013 成人心力 衰竭诊断和治疗指南推荐
rhBNP 降低左室充盈压，变量影响心输出 量、尿量和尿钠排泄。
2014年中国心力衰竭 诊断和治疗指南推荐
是一种兼具多重作用的药物，促进钠排泄和利尿作
用；还可抑制RAAS和交感神经系统。
新活素应用体会
急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性发作； 急性大面积心梗；
指
射血分数
P=0.02 P=0.00
标
射血分数(%)
n=846 平均值 标准差 t检验 用药前 43.84 12.32 72h 46.10 0.02 0.02 30d 57.24 13.36 0.00
与给药前相比，用药72h、30天后， 射血分数显著增加（P<0.05）
临床
30天再心衰 30天再住院 死亡
78.9 ± 10.9 79.0
77.5 ± 13.8 77.6
BNP在心衰中的临床应用
FUSION试验－有效性分析
第12周治疗结束时临床评价－高危心衰患者
项目 非住院生存患者 患者死亡数 各种原因住院 非住院生存天数 均值± 标准差 67.2± 22.3 76.3 ± 16.8 77.2 ± 14.0 76.7 ± 15.5 标准治疗 (n=23) 5 (22%) 4 (17%) 17 (74%) Nesiritide 0.005 (n=24) 14 (58%) 1 (4%) 10 (42%) Nesiritide 0.01 (n=20) 7 (35%) 1 (5%) 12 (60%) 2个 Nesiritide组 (n=44) 21 (48%) 2 (5%) 22 (50%)
C G
S
SLeabharlann S G L H G R C R K V L
新活素的多效性药理作用
扩张血管 高效利尿
抑制RAAS
抗心脏重塑
rhBNP相关临床试验
临床试验
VMAC试验
PROACTION试验
结论
脑利钠肽降低PCWP比硝酸甘油更迅速、更显著；对心衰患者左室负荷 的改善优于硝酸甘油
脑利钠肽的降压作用具有选择性 可降低患者住院率及30天再住院率，同时减少住院天数 迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学； 用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状； 与利尿剂合用可显著增加尿量； 显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后 改善左室舒张末期和收缩末期容量指数，显著改善心脏功能，延缓心脏 重塑