七叶皂苷钠治疗脑血管病的药理机制与临床

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七叶皂苷钠治疗脑血管病的药理机制与临床*
张 玲,孟宪春,张富赓
(天津市环湖医院,天津 300060)
中图分类号:R972 文献标识码:A 文章编号:1006-5687(2010)02-0069-04
脑血管病是广泛的血管源性病因引起的中枢神经系统(CNS)疾病的总称。

这类疾病由脑供血不足导致脑梗死,或有血管破裂血液流入脑实质及蛛网膜下腔引起的神经功能障碍[1]。

流行病学研究显示,脑血管病居全球死亡原因第二位[2],也是发达国家四大主要致死原因之一[3]。

七叶皂苷钠(sodi u m aesci n ate)2005年收载于 中国药典 [4],是从七叶树科植物天师粟Aescu l u s w ils onii Rehd干燥成熟果实娑罗子中提取的三萜皂苷的钠盐,有 和 两构型,其中 -七叶皂苷钠具有药理活性[5],其相对分子质量为1153.24,具有消炎、抗渗出、消肿胀、增加静脉张力、改善血液循环、恢复毛细血管正常通透性及纠正脑功能失常、减轻脑水肿等作用,在临床上应用范围广泛[6]。

近年来对该药物在治疗脑血管病药理机制方面的研究不断深入,临床应用亦取得了很好的效果。

本文介绍七叶皂苷治疗脑血管疾病的药理与临床研究新进展,为临床合理应用提供依据。

1 药理作用研究
七叶皂苷钠能促使肌体提高ACT H和可的松的血浆浓度,早期的药理研究表明[5],七叶皂苷钠具有消除水肿、抗炎和提高静脉张力的作用。

近年来随着对其药理作用机制研究的不断深入,显示其对于治疗脑血管病具有多方面作用。

1 1 清除氧自由基 脑缺血再灌注是一个复杂的病理生理过程,脑缺血时血管受阻,局部组织血流下降或终止,导致细胞功能障碍或形态破坏,再灌注后被阻的血管再通或周围侧支循环开放,使缺血组织部分或全部恢复血液供应,但此时反而导致该组织原有病变加重引起再灌注损伤。

目前认为缺血再灌注后氧自由基增多是导致脑损伤加重的主要原因[7]。

大脑组织含高浓度的不饱和脂肪酸,其耗氧量很大,对氧化损伤极为敏感;有些脑组织富含铁质,后者亦会生成自由基和脂
*收稿日期:2009-11-03
质过氧化物的催化剂[8]。

脑组织缺血期氧自由基在短时间内爆发性增多,大量生成的氧自由基作用于生物膜发生脂质过氧化,产生MDA(丙二醛)等有毒醛基产物,攻击细胞膜及细胞内结构,导致其结构破坏和功能丧失;同时自由基也可造成微血管通透性增加及微循环障碍。

超氧化物歧化酶(SOD)可以通过催化超氧阴离子发生歧化反应清除自由基,在体内形成一套解毒系统,从而对肌体起保护作用[9],但SOD所含巯基易被自由基氧化而使酶失活。

由于缺血后再灌注时氧自由基仍大量生成,SOD受自由基的影响,其催化活性仍不能恢复正常。

王超等[10]给予大鼠七叶皂苷钠后缺血脑组织中SOD的活性明显提高,表明七叶皂苷钠对氧自由基的产生具有抑制作用,同时也增加内源性氧自由基清除系统的功能,达到对缺血脑组织的保护。

1 2 抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达 VEGF 又称血管通透因子,是一种具有肝素活性的生长因子,因其特异性促进内皮细胞增殖,参与血管生长,并增加血管通透性,在胚胎发育、伤口愈合、炎症、肿瘤和缺血缺氧等多种生理病理过程中均发挥着重要作用。

多种细胞,如巨噬细胞、成纤维细胞、胶质细胞、神经元、内皮细胞和肿瘤细胞等均能表达VEGF,且在正常人组织中VEGF呈低水平表达,而在缺血性心肌细胞和肿瘤细胞中呈高水平表达。

Lennm yr F等[11]发现,VEGF 在脑缺血周边区24h达高峰,持续到第7d,表达细胞主要为小神经胶质细胞和巨噬细胞,这提示脑组织缺血时VEGF的表达增加,同时发现脑组织含水量增加,富含 型胶原的脑血床基膜破坏,提示VEGF在缺血早期有增加血脑屏障通透性的作用。

由此推测VEGF 与缺血再灌注后血脑屏障开放、脑水肿形成有关,引起缺血性脑损伤。

基质金属蛋白酶(MM Ps)是分解细胞外基质(ex tracellular m atri x,EC M)的蛋白酶类中最重要的一类,其中MM P-2/9是MMPs家族的成员。

近几年的研究表明,MM P-2/9参与了缺血和出血性脑损伤[12],由于MMP-2/9的作用使EC M降解的正常平衡被破坏,从而导致多种病理过程的发生,如髓鞘脱失、血脑屏障损伤等。

许宏伟等[13]研究推测VEGF表达增加可能作为媒介之一诱导了脑内MMP-9的表达,降解微血管基底膜和细胞外基质,破坏血管壁的完整性,从而影响到血脑屏障通透性和脑水肿的变化。

由于VEGF与MM P-9关系密切,VEGF在继发性脑损伤中扮演了一个关键性的角色。

七叶皂苷钠可通过对VEGF表达的抑制来稳定血脑屏障通透性,恢复毛细血管正常通透性,控制炎症,发挥其对抗脑损伤后继发性脑水肿的作用。

1 3 抑制神经胶质原纤维蛋白(GFAP) 大脑的微血管系统均由星形胶质细胞包被,这对于血脑屏障完整形态的保持很有必要。

GFAP是星形胶质细胞的特异蛋白和细胞骨架成分之一,其表达的高低反映星形胶质细胞的活化状态。

应激反应的星形胶质细胞可以产生多种细胞因子和炎症介质,介导炎症反应,促进内皮细胞坏死,引起血脑屏障的开放[14]。

谢晓利等[15]研究发现,在脑血肿周围和皮质区GFAP阳性细胞给予七叶皂苷钠治疗后,该细胞明显减少,提示七叶皂苷钠可通过抑制和(或)延缓星形胶质细胞的过度活化,减少细胞因子和炎症介质的释放而减轻脑水肿。

1 4 抑制肿瘤坏死因子- (TNF- ) TNF- 是一种具有广泛生物学功能的多肽类细胞因子,是肌体炎症及免疫应答的重要调节因子。

大量研究显示,在中枢神经系统中,神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等都可产生TNF- ,TNF- 在脑缺血后的损伤作用已得到广泛证实。

许宏伟等[16]研究并推测七叶皂苷钠可通过对TNF- 表达的抑制来稳定大鼠血脑屏障通透性,恢复毛细血管正常通透性,控制炎症,发挥其抗脑损伤继发性脑水肿的作用。

2 治疗脑血管疾病中的临床应用
2 1 脑梗死 脑梗死是由于脑血管阻塞引起的脑组织缺氧或营养缺乏,进而造成神经元、神经质及血管系统的缺血性坏死或软化。

脑梗死是缺血性中风的总称,其中包括脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性梗塞等。

脑梗死应尽早及时治疗,这对于降低病死率、减轻后遗症、促进功能恢复有着重要意义。

急性期的治疗原则是改善脑循环,防止脑水肿,治疗并发症。

有研究表明,七叶皂苷钠能显著减少脑梗死面积,降低过氧化物酶(MPO)活性以及黏附分子的表达,从而发挥有利于治疗脑梗死的作用[17]。

大量的临床事实证明应用七叶皂苷治疗脑梗死是安全,有效的[18,19]。

黄勤华等[20]观察了七叶皂苷钠对41例急性脑梗死患者的治疗作用,结果表明安全且效果较好。

近年来,七叶皂苷钠与多种药物,如奥扎格雷、降纤酶等联合使用治疗脑梗死均取得了较好的的疗效,联合给药组的疗效明显优于对照组[21,22]。

2 2 脑出血 脑出血是神经科的常见病及多发病,其脑损伤的病理生理机制还不十分明确,目前尚没有切实有效的治疗方法,因此其病死率和致残率仍很高。

脑水肿是脑出血后再损伤病情恶化的主要原因之一,脑水肿导致脑组织的血供受阻并造成神经细胞内环境的紊乱,进而加重神经细胞损伤,严重影响脑出血的预后。

脑出血早期及时有效地治疗对于减少病死率、降低致残率和提高生存质量尤为重要。

大量的临床经验证实,应用七叶皂苷能够明显抑制脑水肿的发生发展,
从而降低血肿周围水肿带对脑组织的损伤,对血肿周围缺血区有着重要意义,同时使血肿吸收时问缩短。

通过应用七叶皂苷钠治疗可明显提高脑出血后的生活质量,降低致残率,减少病死率[23]。

该药能有效地降低颅内压,缩短病程,与甘露醇合用还可避免单纯长期使用甘露醇所致的肾功能损害及水电解质平衡紊乱[24]。

宋强等[25]采用七叶皂苷钠对已实行微创清除术的脑出血患者进行治疗,结果表明安全有效。

2 3 脑水肿 脑水肿的原因系颅内压增高,影响颅内静脉回流,使血浆及血细胞渗出血管外或脑脊液循环障碍所致。

目前大多主张采用脱水剂降低颅内压治疗脑水肿,但当出血量、栓塞面积大或外伤等引起血肿,短期应用20%甘露醇效果欠佳时,易发生脑疝,而长期应用则加重心肾功能损害及电解质紊乱。

改用七叶皂苷钠治疗,能降低颅内压,提高血浆渗透压,减轻血浆渗出,对进一步减轻脑水肿有良好效果[26]。

有研究表明七叶皂苷钠能明显降低大鼠水肿脑组织含水量,电镜观察显示应用七叶皂苷钠后,血肿周围脑组织内星形细胞足突水肿明显减轻[27]。

在临床上,七叶皂苷钠被广泛应用于各种原因引起的脑水肿及伴发的脑神经功能失调[28-30],取得了较好的治疗效果。

3 展望
脑血管疾病是复杂多变的病种,病因病机复杂,为多因素致病,因此必须采取多环节、多途径、多靶点的综合救治措施,能取得最大疗效。

通过文献追踪发现,近年来临床上应用七叶皂苷钠治疗脑血管病取得了很好的效果,这与其具有的多靶点作用机制密切相关。

对七叶皂苷钠药理作用的研究表明,七叶皂苷钠虽对酶、细胞因子等具有一定的影响,但其具体机制尚不清楚,是今后仍需研究的要点。

七叶皂苷钠具有的不良反应[31],如静脉炎、肾脏损害等,虽然在临床应用中采取了相应的预防措施[32,33],但在一定程度上仍限制了七叶皂苷钠的使用。

总之,随着对七叶皂苷钠治疗脑血管病作用机制的了解以及在使用上的进一步完善,相信七叶皂苷钠在治疗脑血管病上会发挥更大的作用。

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他汀类药物安全性研究进展*
姚立枫
(天津市和平区四面钟医院,天津 300020)
摘 要 随着高脂血症发病率的上升,他汀类药物已经广泛应用于临床工作中,但是对于他汀类药物不良反应争议也越发激烈。

关于他汀类药物的不良反应报告正在呈上升趋势,现将他汀类不良反应及副作用的报告综述如下,希望对今后临床合理应用降脂药物起到提示作用。

关键词 他汀类药物,不良反应,副作用,用药安全
中图分类号:R969.3 文献标识码:A 文章编号:1006-5687(2010)02-0072-03
Safety for stat i ns
Y ao L ifeng
(T i anji n S i m i anzhong H osp i ta,l T ian ji n300020)
AB STRACT W ith the i ncrease o f the inc i dence o f hyperli p i de m i a,stati ns have been w i de ly used i n c li n ica l prac ti ce.H owever, the d i spute on t he adve rse effec ts o f sta ti ns is becom ing mo re and mo re drastic.T he nu mber o f the reports about the adverse drug reac tions of stati ns i s go ing up.In t h is paper,w e have rev ie w ed the adverse drug reac tions and the si de effects o f stati ns,hop i ng this w ill herea fter play a role f o r ra ti ona l c li n ica l u tiliza ti on o f stati ns.
K EY W ORDS stati ns,adverse drug reactions,side e ffects
近年来,随着人们生活水平的提高,饮食结构的变化,缺乏体育锻炼以及吸烟饮酒等诸多因素,高脂血症的发病率呈逐年上升趋势。

他汀类降脂药物已经广泛应用于临床多年,但其不良反应的报道也呈上升趋势。

比较严重的不良反应主要有肝损伤、肌病和神经系统不良反应等;其他常见不良反应有腹胀、腹泻、便秘、头痛、失眠、皮疹,血栓性血小板减少等。

此外,还可发生精神抑郁和多发生于面部、头皮、舌和四肢的感觉异常。

1 肝毒性
大部分他汀类药物经肝脏代谢均可产生肝毒性,但肝毒性的发生与药物剂量、联合应用和个体耐受性密切相关。

因此合理用药和规范用药并及时监测肝功能对于服用他汀类药物的病人来说意义重大。

他汀类药物肝毒性具有明显的剂量依赖性,临床研究表明,ALT升高与饮酒、体重增长、服药前肝功能异常和他汀类使用药物剂量的增加有关。

国外机构进行了多中心药物研究,将高胆固醇血症患者随机分为洛伐他汀2O m g1次/d、40m g1次/d、20m g2次/d和40m g2次/d及安慰剂5个组,持续用药48周,每6周测定1次肝功能。

研究排除服药前肝功能异常者,结果显示,ALT改变是与剂量相关,症状严重者分别有短暂的恶心、腹痛、食欲减退及疲劳症状,均在80m g/d 组[1]。

临床报道了1例口服阿伐他汀钙10m g患者,服药第2日丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和 -谷氨酰转移酶升高,引起药物性肝炎[2]。

他汀类其他药物的肝毒性临床报道也强调药物剂量与肝毒性有一定相关性。

对于肝功能损害较轻的患者,降低剂量同时给予护肝治疗,可以使调脂治疗得以继续。

而肝功能损害较重的的患者,需待肝功能好转后,在密切监测肝功能的前提下,可继续应用小剂量他汀类药物调脂。

周秋杰[3]观察氟伐他汀40mg/d对于急性心肌梗死患者调脂的疗效,发现有部分患者出现ALT轻度升高。

他汀类药物避免与其抑制剂合用,其抑制剂包括唑类抗菌药、西咪替丁、克拉霉素、环孢素、地尔硫艹
卓、红霉素、利托那韦和其他抗逆转录病毒药物、泰利霉素、维拉帕米、葡萄柚汁等,与上述药物合用可升高患者他汀类药物的血药浓度,从而增加不良反应,导致肝
*收稿日期:2009-11-08。