第2章讲 液体制剂(乳剂)

⑵非离子型乳化剂（续）
蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。
非离子型乳化剂口服一般认为没有毒性，用 于静脉给药有一定的毒性，但其中的 Pluronic F68的毒性很低；
一般它们都有轻微的溶血作用，其溶血作用 的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类>聚氧乙烯 脂肪酸酯类>聚山梨酯类（Tween ），在 Tween类中，溶血作用的顺序为：Tween 20>Tween 60>Tween 40>Tween 80。
常用的O/W型乳化剂有氢氧化镁、氢氧化铝、 二氧化硅、硅皂土、白陶土等，W/O型乳化剂 有氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。
（三）乳化剂的乳化机理
当液滴的分散度很大时，具有很大的吸附能 力，乳化剂能被吸附于液滴的周围，在降低 油、水两相表面张力和表面自由能；同时， 有规律地排列在液滴表面形成乳化剂膜，可 阻止液滴合并。形成乳化剂膜有：
三、乳剂的附加剂
乳剂为热力学不稳定体系，为增加乳剂的稳定 性，改善乳剂的口感，通常需要向乳剂中加入 辅助乳化剂、防腐剂、抗氧剂、调味剂等。
1．辅助乳化剂 ⑴增加水相粘度的辅助乳化剂 ⑵增加油相粘度的辅助乳化剂
2．防腐剂 3．抗氧剂 4. 甜味剂及香料
1．辅助乳化剂
辅助乳化剂乳化能力一般很弱或无乳化能力， 主要是与乳化剂合用增加乳剂的粘度，并能增 强乳化膜的强度，防止乳滴合并，从而增加乳 剂的稳定性。
③固体粉末乳化膜
固体粉末作乳化剂时，由于它对水相和油 相有不同的亲和力，因此对油水两相表面 张力有不同程度的降低，在乳化过程中固 体粉末被吸附于乳滴表面，形成固体粉末 乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定 性。如二氧化硅、硅藻土等。
④复合凝聚膜
当由两种或两种以上的物质作乳化剂时在 液 滴 周 围 可 形 成 复 合 凝 聚 膜 （ Complex condensed film）。 胆固醇在水中可形成胆固醇的不溶性单分 子膜，将十六烷基硫酸钠水溶液恰好注入 到上述水层下的膜内，可使膜物质与注入 物质（水溶性）之间结合而形成坚固的复 合凝聚膜。
②多分子乳化膜
高分子化合物作乳化剂可以在分散的油滴周围形成 多分子乳化膜。 当高分子被吸附在油滴表面时，并不能有效地降低 表面张力，但能形成坚固的多分子乳化膜，象在油 滴周围包了一层衣，能有效地阻碍油滴的合并。 另外，高分子化合物还可增加连续相的粘度，有利 于提高乳剂的稳定性，如明胶、阿拉伯胶等。
⑤静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有靶向性。
二、乳化剂
乳化剂是乳剂的重要组成部分，在乳剂 形成、稳定性及药效发挥等方面起着重 要作用。 （一）乳化剂的基本要求 （二）乳化剂的种类 （三）乳化剂的乳化机理
（一）乳化剂的基本要求
一种好的乳化剂应具备下列条件： ①具有较强的乳化能力。乳化能力——乳化剂显 著降低油/水两相之间的表面张力的能力，并在 乳滴周围形成牢固的乳化膜的能力； ②有一定的生理适应性，无毒，无刺激性，可 以口服、外用或注射给药； ③受各种因素的影响小。乳剂处方中除药物外， 常加有许多其它成分，如酸、碱、辅助乳化剂等， 乳化剂应不受这些成分的影响。
⑵非离子型乳化剂：
在药剂学中较为常用，如脂肪酸山梨坦（即span 类，如20，40，60，80等，W/O型） 聚山梨酯（即Tween类，如Tween 20，40，60， 80等，属于O/W型乳化剂）； 聚氧乙烯脂肪酸酯类（商品名称为Myrij, 如Myrij 45，49，52等，O/W型）； 聚 氧 乙 烯 脂 肪 醇 醚 类 （ 商 品 名 称 为 Brij ， 如 Brij 30，35，O/W型）； 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（商品名Poloxamer， Pluronsions)
又称二级乳，是由初乳（一级乳）进一步乳化 而成的复合型乳剂，分为W/O/W和O/W/O 两种类型，其分散相分别为W/O型和O/W型 乳剂。 复乳的特点是具有两层或多层液体乳膜结构， 故可更有效地控制药物的扩散速率。 复乳乳滴粒径一般在50μm以下。 复乳可以口服也可以注射，通常：外水相的 W/O/W型复乳可用于肌内注射或静脉注射； 外油相的O/W/O型复乳只可用于肌内、皮下 或腹腔注射。
乳化剂在液滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢 固，所形成的乳剂越稳定。
图2-6 乳化剂在O/W型乳剂界面形成乳化膜的类型
①单分子乳化膜
表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律 地定向排列，形成单分子乳化剂膜，明显地降低 了表面张力，并可防止液滴相遇时合并，增加了 乳剂的稳定性。 如乳化剂是离子型表面活性剂，则形成的单分子 乳化膜是离子化的，由于同种电荷相互排斥而使 乳剂更加稳定。 非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳 化膜，由于从溶液中吸附离子，也可以带电。
⑴增加水相粘度的辅助乳化剂有：甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、 琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、 果胶、皂土等。
（二）乳剂的基本组成
为了得到稳定的乳剂，除水相、油相外，还必 须加入第三种物质，这种物质称为乳化剂，即 乳剂由水相、油相和乳化剂组成，三者缺一不 可。
乳剂的类型主要取决于乳化剂的种类、性质及 相体积比(φ)。
相体积比是分散相的容积分数占整个乳剂容积 的百分比。
对于微乳，其处方组成中除水相、油相、乳化 剂外，通常还需加入助乳化剂，在制备微乳时， 乳化剂与助乳化剂的质量比对微乳的粒径，稳 定性影响很大。
表2-6 O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别
O/W型乳剂
W/O型乳剂
外观
通常为乳白色
接近油的颜色
稀释
可用水稀释
可用油稀释
导电性
导电
不导电或几乎不导电
水溶性颜料
外相染色
内相染色
油溶性颜料
内相染色
外相染色
2. 亚微乳(Submicroemulsion)
粒径在0.1~0.5m范围的乳剂称为亚微 乳，常作为胃肠外给药的载体（静脉注 射乳剂）。它具有以下特点： 可提高药物的稳定性，降低毒副作用； 增加药物的体内或经皮吸收； 使药物缓释、控释或具有靶向性； 提供高能量的静脉注射脂肪乳，副作用 小而药效长的环胞菌素静注脂肪乳属亚 微乳。
4. 微乳(microemulsion)
微乳是粒径为10~100nm的乳滴分 散在另一种液体中形成的胶体分散体 系，外观上是透明液体。
微乳乳滴多为球形，大小较均匀，始 终保持均匀透明，经加热或离心也不 能使之分层，多属热力学稳定体系。
微乳近年来受到国内外学者的广泛关 注[5]，它主要用作药物的胶体性载体， 具有以下特点：
目前尚没有一种乳化剂能全部符合上述条件，但 仍然可作为选择或评价乳化剂的相对标准。
（二）乳化剂的种类
1. 高分子化合物 2. 表面活性剂类 3. 固体粉末类
1.（天然）高分子化合物
天然高分子化合物类乳化剂主要有：
⑴阿拉伯胶(acacia) ⑵西黄蓍胶(tragacanth) ⑶明胶(gelatin) ⑷磷脂(lecithin) 特点：亲水性强，在液滴周围能形成稳定的多 分子膜，并能增加乳剂的粘度，从而增加乳剂 的稳定性。 除磷脂以外，皆不能或很少降低两相间的界面 张力，故所需用量较大，用手工制备乳剂时作 功较多。使用这类乳化剂需加入防腐剂。
1. 普通乳(emulsion) 2. 亚微乳(submicroemulsion) 3. 复乳(multiple emulsions) 4. 微乳(microemulsion)
1. 普通乳(emulsion)
普通乳的粒径较大，通常在1~100m范围， 在热力学和动力学上均属于不稳定体系。 根据分散相的不同，普通乳可分为两类： 水包油型，常简写为油/水(O/W)，其中： 油为分散相，水为分散介质； 油包水型，常简写为水/油(W/O)，其中： 水为分散相，油为分散介质。
2. （合成）表面活性剂类
这类乳化剂能显著地降低油水两相间的界 面张力，定向排列在液滴周围形成单分子 膜，故制成的乳剂稳定性不如高分子化合 物。通常使用混合乳化剂形成复合凝聚膜， 增加乳剂的稳定性。 ⑴阴离子型乳化剂 ⑵非离子型乳化剂
⑴阴离子型乳化剂：
如硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸 钾、硬脂酸钙（W/O）、十二烷基硫酸 钠等，常作为外用乳剂的乳化剂。
3. 固体粉末类
这一类乳化剂为微细不溶性固体粉末，能被油 水两相润湿到一定程度，可聚集在油-水界面形 成固体微粒膜，不受电解质影响，和非离子表 面活性剂合用效果更好。
固体粉末乳化剂能形成何种类型的乳剂，决定 于固体粉末与水相的接触面θ，θ<90°则形成 O/W型乳剂，θ>90°则形成W/O型乳剂。
①单分子乳化膜
②多分子乳化膜
③固体粉末乳化膜
④复合凝聚膜
图2-5 乳化膜示意图
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亲水乳化剂可降低水膜的表面张力，水成为连续 相，形成O/W型乳剂；
疏水乳化剂可降低油膜的表面张力，油成为连续 相，形成W/O型乳剂。
因此乳剂的类型主要取决于乳化剂在两液相中的 相对润湿性与溶解度，使乳化剂润湿或溶解得较 多的一相是连续相，这就是Bancroft规则。
第二章 液体制剂
第七节 乳剂
乳剂(emulsions)又称乳浊液，系指两种互不相 溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在 另一种液体中所形成的非均相分散体系。其中 一种液体为水或水溶液称为水相，用W表示，另 一种是与水不相混溶的有机液体，统称为油相， 用O表示.
在乳剂中以小液滴状态存在的一相称为分散相、 内 相 或 不 连 续 相 ， 液 滴 的 直 径 为 0.1~100μm ； 另一相则称为分散介质、外相或连续相。
⑴阿拉伯胶(acacia)
是阿拉伯酸的钾、钙、镁盐的混合物，是一种乳 化 能 力 较 强 的 O/W 型 乳 化 剂 ， 常 用 浓 度 为 5%~15%，在pH值4~10范围内乳剂稳定。 因本品粘度低，单独用作乳化剂制成的乳剂容易 分层，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂、海藻酸钠等 合用。