FDA仿制药(原料药)中的杂质研究(中文版)
原料药出口DMF注册文件中的杂质研究
原料药出口DMF注册文件中的杂质研究中国是世界上原料药出口大国，而美国则是原料药进口大国，每年消耗各种原料药的费用约达40亿美元，占世界原料药市场的1/3。
因此，美国市场成为对中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。
美国食品与药品推行FDA认证。
FDA对原料药及制剂生产、销售的所有方面进行相应的法律监管，以确保这些产品符合联邦食品、药品、化妆品法案的要求。
FDA要求从国外进口的制剂药或原料药厂商必须向FDA当局申请DMF（drug master file）注册，递交涵盖药品生产全过程CMC（chemistry，manufacturing and control）的DMF文件。
美国原料药GMP标准采用人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）于2000年公布的Q7A（good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients）标准，此标准由ICH 推荐欧洲共同体、日本和美国的药政部门共同采用，并很快被100多个国家和地区的制药行业所认可采用。
FDA认证的科学性和严谨性，使其已成为世界公认的标准，是目前国际上对质量要求很高的药品认证之一。
随着这几年我国药品GMP 的实施、发展和原料药企业对GMP认识的不断加深，在质量管理体系方面，特别是部分具有前瞻性的出口企业，一直在不断完善和规范企业自身的质量管理控制，以顺应国际市场质量管理规范的要求。
但是，大多数的原料药生产企业的质量管理体系还不是很规范，存在着诸多问题，因此在编写DMF文件时会出现许多不足之处，而DMF文件作为药品出口的敲门砖，如果没有通过审核，则会直接影响企业的原料药出口贸易。
本文以美国对进口原料药注册的标准为依据，就我国原料药生产企业在编写DMF文件中涉及的杂质相关问题进行探讨。
在DMF文件“原料药物特性确认”部分中，杂质是一个重要内容。
应该包括有关杂质的信息，包括杂质的分析方法、杂质的定性（化学结构、分子式等）、杂质限度（总杂质、单独杂质）等。
FDA最新版-药物分析程序及方法验证指导原则-中文翻译版
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则目录1.介绍 (1)2.背景 (2)3.分析方法开发 (3)4.分析程序内容 (3)A.原则/范围 (4)B.仪器/设备 (4)C.操作参数 (4)D.试剂/标准 (4)E.样品制备 (4)F. .................................................................................................................... 标准对照品溶液的制备 (5)G.步骤 (5)H.系统适应性 (5)I.计算 (5)J.数据报告 (5)5.参考标准和教材 (6)6 分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6)A.非药典分析方法 (6)B.验证特征 (7)C.药典分析方法 (8)7.统计分析和模型 (8)A.统计 (8)B.模型 (8)8.生命周期管理分析程序 (9)A.重新验证 (9)B.分析方法的可比性研究 (10)1.另一种分析方法 (10)2.分析方法转移的研究 (11)C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11)9.美国FDA 方法验证 (12)10.参考文献前言本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。
它不会创造或赋予或任何人的任何权利，不约束FDA 或公众。
您可以使用另一种方法，如果该方法符合适用的法律和法规的要求。
如果你想讨论一个替代方法，请与FDA 工作人员负责实施本指南。
如果你不能确定适当的FDA 工作人员，请拨打本指南的标题页上所列的电话号码。
介绍：该修订指南草案将取代行业2000 年的指导分析方法和方法验证草案，并最终确定后，也将取代1987 年美国FDA 行业指南《提交的样品和分析数据的方法验证》。
该草案提供了有关申请人如何提交分析程序和方法验证数据来支持说明原料药和制剂具有强度、质量、纯度和效用的文件。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
美国FDA对原料药杂质的看法
美国FDA对原料药杂质的看法
高注质
【期刊名称】《医药月刊》
【年(卷),期】1991(000)006
【总页数】3页(P13-15)
【作者】高注质
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.4
【相关文献】
1.通过美国FDA检查我国化学原料药企业的出路 [J], 翟铁伟;韩志伟
2.通过美国FDA检查我国化学原料药企业的出路 [J], 韩志伟;翟铁伟
3.中国原料药如何进入欧美市场？之一：谈美国FDA对原料药的管理制度 [J], 王虹;魏永成;吴兴宇
4.美国FDA关于原料药晶体的要求 [J],
5.美国FDA对原料药厂的要求 [J], 袁松范
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对美国FDA推出的两个仿制药研发模板(原料药 制剂)的解读与点评(DOC)
对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。
作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。
关键词：FDA 仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。
在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。
两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。
由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。
只能通过测定原研制剂样品结果来推断。
1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性1.2 杂质测定结果汇总与解析表2 杂质测定结果汇总与解析341.3 对上表的注解1) 应为0天样品。
2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。
3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。
4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
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药物标准研究的几个重要指导原则
106FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则(讨论稿)介绍
发布日期20060228栏目化药药物评价>>化药质量控制标题FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍作者史继峰部门正文内容审评七室史继峰摘要：本文主要介绍了FDA关于仿制药杂质研究的最新指导原则。
该指导原则对1999年版的同名指导原则进行了修订，文中对仿制药的杂质研究及限度控制进行了详细阐述。
介绍该指导原则，希对我国仿制药研制有一些提示。
关键字：FDA 仿制药杂质研究指导原则仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）于2005年1月28日在FDA网站发布。
FDA对1999年版同名指导原则进行修订是基于以下两点考虑：其一，为了与2003年ICH修订的Q3A（R）“新药原料药杂质研究指导原则”相一致，对仿制药申请（ANDAs）同名指导原则中的“杂质列表、可接受的标准及杂质的合理控制（限度与方法）内容进行更新。
其二，删除1999年版指导原则中与Q3A（R）叙述重复的部分（如杂质分类、分析过程及方法等等）。
限于篇幅，本文仅对其最重要部分“杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）”（原文第四部分）作介绍。
杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）A 质控限度的考虑ICH Q3A (R)中推荐的“质控限度”是根据原料药每日剂量来制订的。
如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。
某些情况下，“质控限度”可调高或降低。
比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。
相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。
FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。
B 杂质限度的研究方法如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)中推荐的“质控限度”，那么可以参考附录1中的决策树来制订杂质的合理限度。
一般情况下，与其提供额外的论证资料还不如把杂质水平控制在限度值以下更为简便。
FDA 对杂质的看法
全文：美国FDA对原料药杂质的看法第六图书馆美国FDA原料药杂质医药月刊高注质不详1991第六图书馆品（ＦＥＢＲＵＡＲＹ，１９１９１）ＵＳＭＥＦＥＮＡＭＩＡＣＩＲＥＦＥＲＥＮ—ＰＣＤＳＴＡＮＲＤＵＳ反铂标准品（ＵＮＥ１，ＰＪ１９）９１ＣＥＳＴＡＮＤＡＲＤＰ甲灭酸标准品（ＵＳＭ—ＡＲＣＨ１，１９９１）ＵＳＤＩＰＬＵＴＥＤＩＮＴＲＯＧＬＹＣＥＲＩＲ—Ｎ我们知道，目前在国内尚未普遍收到第３、第４增补版，我们把内容作简要的介绍，希望同行对有关产品的检测要求引起重视，特别是对一些外销的产品更应及时对ＥＦＥＲＥＮＣＥＳＴＡＮＤＡＲＤＰ稀释硝ＵＳ酸甘油标准品（ＪＵＮＥ１．１９９１）ＵＳＰＴＲＡＮＳｐＬＡＴＩＮＲＥＦＥＲＥＮＣＥ照，采取措施，达到标准。
美国ＦＡ对原料药杂质的看法Ｄ高注质在过去几年里，美国ＦＤＡ日益重视原料药中出现的杂质及其鉴定和限量，这是有许会有很大差异。
通常每一合成方法是与特定的杂质有关的，所以对现有生产工艺进行改动或者用不同的生产工艺就必须要有相应的多理由的。
理由之一：杂质的鉴定和定量方法的改进和提高使加紧控制成为可能，大多数企业都能利用色谱方法（特别是高压液相色谱方法）把原料药中的杂质分开，而且，具有高度的准确性、精密性、灵敏性和线性。
此外，ＦＤＡ特别重视药物的安全性，所以对具有致畸、致癌的杂质更为关注。
不论是合成带来的，还是降解产生的，只有少数方法来控制和检测可能会形成的杂质。
这一要求对新化合物和巳收载的药物是同样适用的。
大家知道，法定方法（别是非专一性的特滴定法）能检测不出在新合成方法中产生可的杂质。
实上，国药典在“注意事项事美总（ＧｅｅａｔｃｓｎｒｌＮｏｉｅ）中巳提到，在考虑产品的杂质时，不能兼顾到每一合成方法可能几个杂质会造成药物的毒副反应，特别是杂质的浓度为百万分之几时更是如比。
然而，也确有几个记录在案的例子，如地昔帕明盐酸盐（ＤｅｉｒｍｉｅＨｙｒｃ１ｒｄ）其中ｓｐａｎｄ０ｈ０ｉｅ，有一个杂质是有致畸性和致癌性的。
原料药中的杂质研究
原料药中的杂质研究摘要：本文概述了原料药中杂质，重点阐述了杂质的分类，并制定合理的限度，分析方法与建立标准指出了其在原料药质量控制中的重要性。
关键词：原料药杂质分类限度在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继发布了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。
一、杂质概述杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。
药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。
二、杂质的分类1.无机杂质[3]无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。
包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。
此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。
2.有机杂质（也称有关物质）：主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。
有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。
对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。
毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
3.有机溶剂残留，干燥失重和水分此三项为原料药常规的检查项目。
对美国FDA推荐的两个仿制药研发_省略_理性地制订杂质控制策略和质量标准_谢沐风
B C D E
0.01％ 0.07％ ≤0.02％ 1.0％
0.10％ 0.09％ 0.11％ 0.30％
剂限度反推后酌情 制订 0.15％ 遵循ICH原料药质 控限 0.15％ 同上 0.15％ 1.0％ 同上 同制剂，并未提高 限度
增加1.2％，所 增加0.5％，所 有样品测定结 有样品测定结 果≤2.0％ 果≤1.3％ 未变化 未变化 未变化 未变化 未变化 未变化
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)
・ 911 ・
供试品溶液浓度为 2 mg/ml，自身对照溶液浓 度为 0.01 mg/ml，系 0.5％自身对照、而非目前国 内流行采用的 0.2％～ 0.1％自身对照。Y 轴的此种 比例，使得观察视野设置得当、合理。否则，视野 被过度放大，进而导致对微量杂质过度研究。 系统适用性试验规定 ： 自身对照溶液连续进样 5 次、RSD 不超过 10％，可见发达国家对杂质测定 结果的准确度要求很低 ； 而我国为了追求准确测定， 做了大量“精益求精”工作， 这些都是“用力过猛、 研发过度”的表现。 系统适用性试验用溶液仅采用杂质 B 来验证 该杂质峰与主成分峰的分离度，而未再采用其他杂 质，盖因杂质 B 与主成分峰离得最近 ( 各杂质与 主成分峰相对保留时间依次为 ： 杂质 E/0.49、杂质 A/0.70、杂质 B/0.89、杂质 C/1.44、杂质 D/1.66、 杂质 F/2.55 )，只要该杂质峰与主成分峰分离，其 他杂质峰就一定能与主成分峰分离。
一杂质略显不足 ( 其他共有杂质可以 )，此时应采 用“二极管阵列检测器”或“质谱”予以深度定性 验证。 其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行 处理。 1.3.3 仿制制剂 计算制剂总杂质时未计入杂质 B、C、D 和 F， 因为这 4 个杂质均属于工艺杂质、不会在制剂中增 加，故无需关注，在制剂质量标准中也无需制订。 1.3.4 其他
FDA对药物杂质的控制要求医学知识
➢ 在药物中出现旳种类与几率并不固定。所以，在药物旳临床前与临床研究中，极难对 这些杂质旳安全性进行评估。
➢ 为将这些杂质可能带来旳安全性隐患降至最小，ICH旳杂质指导原则Q3A(R)和 Q3B(R)对其程度用鉴定限（Identification Threshold）做了明确旳要求，要求在原料 药原则中任何单个非特定杂质旳程度不得超出鉴定限。
0.05%
1 每日原料药旳服用量。 2 更高旳报告限必须提供充分旳理由。 3 假如杂质旳毒性尤其高则适合于更低旳报告限。
Control of Impurities: Compendia & ICH
Establishing Acceptance Criteria for Impurities
• Acceptance criteria (limits) for impurities should be set no higher than the level that has been qualified.
• 杂质分类 • 有机杂质 • 合成杂质(Synthetic Impurity)或工艺杂质
有机杂质起源
常见旳降解反应
常见旳降解反应
拟定降解产物-强制降解研究 （Forced Degradation Study)
强制降解试验：将原料药或制剂置于比一般储存条件剧烈得多旳试验条件下进行稳定 性考察旳一系列试验。
Stress Type 强制降解类型
Solution Stress 溶液降解
Stress 固态降解
Common Stress 常用强制降解
Acid 酸 Base 碱 H2O2 双氧水 Heat 加热 UV & Visuable Light 紫外光和可见光（300-800nm） Thermal 加热 Heat/humidity 加热/湿度 UV & Visuable Light 紫外光和可见光（300-800nm）
FDA官员原料药检查指南7356.002F(2003年版翻译中文)排版打印
FDA检查员指导手册7356.002F(2003年版)原料药生产检查（药品质量保证）第一部分背景总则法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP的要求，而原料药也不例外。
对于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区别对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。
对于原料药或药物成分来说，FDA并没有为此而专门发布cGMP法规文件（就像我们现在有的制剂cGMP法规一样）。
因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中关于制剂的要求。
其实，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效。
这些理念包括使用合适的设备；聘用经过培训且通过资质确认的人员；建立充分合理的书面程序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。
2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）上与其他政府监管部门共同努力，采用了针对API行业cGMP的国际性指南，也就是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量管理的指南。
ICH Q7A正体现了FDA对于原料药现行GMP体系的要求。
因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。
然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都可以采用。
在本程序中所使用的术语“活性药物成分”（原料药）的含义与ICH Q7A中的定义一致。
在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。
这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功能。
USP29-1086药典药品中的杂质(中+英 已校)
<1086> IMPURITIES IN OFFICIAL ARTICLES<1086>药典药品中的杂质Concepts about purity change with time and are inseparable from developments in analytical chemistry. If a material previously considered to be pure can be resolved into more than one component, that material can be redefined into new terms of purity and impurity. Inorganic, organic, biochemical, isomeric, or polymeric components can all be considered impurities. Microbiological species or strains are sometimes described in similar terms of resolving into more than one component.关于纯度的概念随时间的改变而改变，并且与分析化学的发展息息相关。
如果之前被认为是纯净的物料可以被分解成不只一个组分，那么那个物料可重新定义为纯度和杂质的新术语。
无机的、有机的、生物化学的、同质异构或聚合组分可以全部看作是杂质。
微生物种类或菌种如果可以分解为不只一个组分时，用同样的术语来描述。
Communications about compendial articles may be improved by including in this Pharmacopeia the definitions of terms and the contexts in which these terms are used. (See Definitions below.) There has been much activity and discussion in recent years about term definition. Certain industry-wide concerns about terminology and context deserve widespread publication and ready retrievability and are included here. (See Industrial Concepts below.) See Foreign Substances and Impurities, in the section Tests and Assays, under General Notices and Requirements, as well as the recently adopted general chapter, Ordinary Impurities 〈466〉. Some other general chapters added over the years have also addressed topics of purity or impurity as these have come into focus or as analytical methodology has become available. Analytical aspects are enlarged upon in the chapter Validation of Compendial Methods 〈1225〉.关于药典产品的交流，可以通过包括在该药典中的术语定义和使用这些术语的背景的方式（参见以下的定义）得到改进。
Q3A（R2）-新原料药中的杂质（中英文）-finial
Q3A（R2）-新原料药中的杂质（中英文）-finialINTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USEICH H ARMONISED T RIPARTITE G UIDELINEI MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCESQ3A(R2)Current Step 4 versiondated 25 October 2006This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.Q3A(R2) Document HistoryCurrent Step 4 versionI MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCESICH Harmonised Tripartite GuidelineHaving reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meetingon 7 February 2002, this guideline is recommended foradoption to the three regulatory parties to ICH.Attachment 2 has been revised on 25 October 2006.TABLE OF CONTENTS1.PREAMBLE (4)2.CLASSIFICATION OF IMPURITIES (4)3.RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROLOF IMPURITIES (6)3.1Organic Impurities (6)3.2Inorganic Impurities (7)3.3Solvents (7)4.ANALYTICAL PROCEDURES (8)5.REPORTING IMPURITY CONTENT OF BATCHES (9)6.LISTING OF IMPURITIES IN SPECIFICATIONS (11)7.QUALIFICATION OF IMPURITIES (13)8.GLOSSARY (15)ATTACHMENT 1 (18)ATTACHMENT 2 (19)ATTACHMENT 3 (22)I MPURITIES I N N EW D RUG S UBSTANCES新原料药中的杂质1. PREAMBLE 序言This document is intended to provide guidance for registration applications on the content and qualification of impurities in new drug substances produced by chemical syntheses and not previously registered in a region or member state. It is not intended to apply to new drug substances used during the clinical research stage of development. The following types of drug substances are not covered in this guideline: biological/biotechnological, peptide, oligonucleotide, radiopharmaceutical, fermentation product and semi-synthetic products derived therefrom, herbal products, and crude products of animal or plant origin.本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。
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- 各特定确定杂质
- 各特定未确定杂质
- 可接受标准超过Q3A(R)附件1中鉴定限度的任意非特定杂质
- 总杂质
残留溶剂
无机杂质
B. 为杂质设定可接受标准
在建立杂质可接受标准时，首先关键考虑该杂质是否在美国药典（USP ）中详细说明。如
A. 确认限度
Q3A(R)中被推荐的确认限度 是基于原料药的最大日剂量。当超过这些确认限度，我们建
议杂质限度水平要经确认。在某种情况下，增加或降低确认杂质的限度是适宜的。比如：
当有证据事先已表明在特定药物分类或治疗分类中的一个杂质是与病人的副作用有关的
果USP中某个专论含有一个特定杂质的限度时，我们建议该可接受标准不要设定的高于其
官方药典限度。
然而，如果一个特定杂质的限度水平高于USP中所指定的限度时，我们建议进行确认，然
后，如果得到了适当的确认，申请人可以请求USP修订可接受标准。
如果一个特定杂质的限度不存在于USP中，我们建议你通过与仿制药参比药物制剂（RLD ）
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准已被毒性研究充分评价的。
d
如适合，应进行最小量（如：潜在基因毒性）筛选。体外检测点突变和染色体畸变被认为
是适宜的最小量筛选。
e
如果一般毒性研究是适合的，设计一项或多项研究以提供对未确定和确定物质的对比。该
项研究持续时间应基于可获得的相关信息并采用最可能使杂质毒性检测出的物种进行试
面是对确认杂质的方法的描述。
1. 对比分析研究
ANDA含盖的原料药中所存的杂质可以采用同一经验证的稳定性指示分析方法（如：对比
HPLC研究）与RLD中原料药进行对比分析而确认。
如果ANDA原料药中存在的特定杂质的量与RLD中观测到的水平相似，则可以认为该特定
杂质是确认的。
2. 科学文献和重要代谢物
原料药的工艺或合成变更的ANDA补充
该指南也提供建立原料药杂质可接受标准的建议。
下列类型的原料药不包含在该指南中：
生物/生物技术产品
肽
寡核苷酸
放射性药物
发酵产品
来自发酵产品的半合成产品
植物药
的批次中发现的杂质而制定的原料药标准中的杂质名单是非常重要的。
申请人同样应将原料药标准中对于杂质的纳入和排除的基本原则包含于提交资料中。该基
本原则中含有对于所考虑批次中观察到的杂质谱连同采用所确定的工业化生产工艺生产
的批次中的观察到杂质谱的讨论是非常重要的。
在该指南中，包含在原料药标准中的具有确定的可接受标准的单个杂质被称为特定杂质。
中杂质的观测量比较来确认杂质。你的可接受标准应小于RLD中观测到的限度水平。或者，
该可接受标准也可以根据通过科学文献、代谢物数据或毒性研究所确认的限度水平来设
定。
在某种情况下，可接受标准可能需要设定得比确认限度低以确保制剂质量。比如，如果一
个代谢物杂质的限度太高，其他质量特性，如效能可能会受到严重的影响。在此情况下，
特定杂质可以是确定的或未确定的。我们建议被估计高于Q3A(R)中的鉴别限度所存在的特
定确定杂质连同特定未确定杂质应包含于杂质名单中。对于已知具有不同寻常效能的或产
生毒性或非期望的药理作用的杂质，我们建议分析规程的定量和/或检测限应符合该杂质所
期望控制的限度水平。
当特定未确定杂质被列入原料药标准中，我们建议申请人同样描述在建立该杂质的限度水
平时试图鉴别的努力并清楚地陈述所用的程序和所做的假设。采用适当的定性分析说明标
识（如：未确定A，相对保留时间为0.9的未确定）与特定非确定杂质相关联是非常重要的。
我们建议你同样包含未超过鉴别限度的任何非特定杂质的一般可接受标准和总杂质的可
接受标准（见Q3A(R)附件1）。
在适合情况下，原料药标准应包含下列类型杂质的名单：
需提交必要的标准以保证原料药的特性、规格、质量和纯度。提交的资料应在原料药标准
中列出杂质并为这些杂质设定可接受标准。
A. 原料药标准中杂质名单
我们建议原料药标准中包含杂质的名单。稳定性研究、化学开发研究和例行批分析可以用
于帮助预测可能存在于工业化产品中的这些杂质。根据采用所确定的工业化生产工艺生产
FDA相信Q3A(R)指南的大部分内容适合于ANDAs，特别见I-V部分和附件，限度 。
III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准
申请人在提交ANDAs、DMFs（含II类DMF ）和原料药的工艺或合成变更的ANDA补充时， 5
杂质是原料药的一个重要代谢物。
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准被科学文献充分证明。
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准已被毒性研究充分评价的。
尽管定量结构活性关系（QSAR）程序可以用于推测单个杂质或给定杂质谱的毒性，但结
果通常不认为对确认目的是决定性的。
我们建议该杂质可接受标准设定的比确认限度低。
即使USP专论中所列的非特定（其他）杂质的可接受标准较高，ANDAs中非特定杂质的可
接受标准也应设定不超过Q3A(R)附件1中的鉴别限度。如果USP专论中所列的非特定（其
他）杂质的可接受标准低于Q3A(R)附件1中的鉴别限度，那么该非特定杂质的可接受标准
应按USP限度设定。
IV．杂质的确认限度
确认是确定在对被考虑限度水平的单个杂质或给定杂质谱的生物学安全性所获取和评价
数据的过程。在适用情况下，我们建议申请人提交包含安全性考虑在内的建立杂质可接受
标准的基本原则。
当符合下列一个或多个条件时，一个杂质被认为是确认的。
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准未超过仿制药参比药物制剂中的观测限 度水平。
验。具体问题具体分析，特别是对于单剂量药物，单剂量研究可能是适宜的。通常的，14-90
天的持续时间是适宜的。
一般毒性或基因毒作用的化合物。实施时，该试验应采用原料药或含控制量杂质的原料药
进行试验，也可以采用分离的杂质进行试验。
附件：原料药中杂质的鉴定限度和确认限度
附件注释
a
如果杂质具有不寻常毒性则较低的限度是适宜的。
b
比如，该杂质的已知安全性数据和其结构分类需要在其观测水平进行暴露吗？
时候，建立一个较低的确认限度是非常重要的。相反地，与安全性相关较低时，对确认杂
质设定一个较高的限度可能是适宜的。因此，我们将考虑在鉴于所出版的诸如发病人群、
药物类效应和历史安全性数据后可根据情况而选择另一个确认限度的申请。
B. 确认程序
该指南附件中的决策树描述了当超过了Q3A(R)推荐的通常的确认限度时一个杂质的确认
应考虑什么。在某些情况下，相对于提交额外的数据，将杂质水平降到限度以下可能是最
简单的行动方针。也可选择从科学文献中获得的足够的数据来确认杂质，所考虑的研究是
否适合于确认杂质将依赖于大量的参数，包括发病人群、日剂量和给药途径及给药持续时
间。这些研究可以采用含控制量杂质的原料药进行，也可以使用分离的杂质进行研究。下
动物或植物来源的粗品
FDA 的指南文件，包括本指南在内，没有法定的强制执行的责任。相反地，指南描述的
是官方目前对这个问题的思考与观点，应仅视为建议，除非引用了具体的药政或法定要求。
官方指南中所用的应当一词意味着建议或推荐什么事情，但并不是必需的。
II．背景
在1999年11月，FDA首次出版了该指南的第1版。因为ICH的工业指南Q3A：原料药中的杂质（修订本1）(Q3A(R)，
2003年)变更了对于新药申请（NDAs ）的原料药中有关杂质的推荐内容，我们就开始努力修订针对于ANDAs3 的该指南。
在2005年1月31 日（70 FR 4857），FDA 向公从发布可获得修订稿草案以评价。该评价期于2005年6月6 日结束。
当局收到了大量的注解，在开始处理该指南定案时进行了认真的考虑。
c
与Q3A(R)附件3不同，对于ANDA，当符合下列一个或多个条件时，杂质是认为确认的：
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准未超过仿制药参比药物制剂制剂中的观 测限度水平。
杂质是原料药的一个重要代谢物。
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准被科学文献充分证明。
如果特定未确定杂质的限度水平被科学文献充分的证明，则更多的确认是认为不必要的。
另外，杂质又是原料药的重要代谢药，通常则认为杂质是确认的。
3. 毒性研究
毒性试验是确认杂质最后选择的方法。我们建议该试验仅在杂质不能使用上述程序（IV部
分，B，1或2）中任意一种方法确认时才使用。该试验是设计用于检测在试验系统中诱发
简化新药申请: 原料药中的杂质
ANDAs：原料药中的杂质
I．介绍
该指南提供关于使用化学合成生产的原料药中杂质的包括相关报告、鉴定和质控的化学、
制造和控制（CMC）信息的修订的建议，适用下列申请的提交：
首次简化新药申请（ANDAs ）
药物主文件（DMF ）（含II类DMF ）