FDA仿制药(原料药)中的杂质研究(中文版)

?简化新药申请: 原料药中的杂质

ANDAs：原料药中的杂质

I．介绍
该指南提供关于使用化学合成生产的原料药中杂质的包括相关报告、鉴定和质控的化学、
制造和控制（CMC）信息的修订的建议，适用于下列申请的提交：
首次简化新药申请（ANDAs ）
药物主文件（DMF ）（含II类DMF ）
原料药的工艺或合成变更的ANDA补充
该指南也提供建立原料药杂质可接受标准的建议。
下列类型的原料药不包含在该指南中：
生物/生物技术产品
肽
寡核苷酸
放射性药物
发酵产品
来自发酵产品的半合成产品
植物药
动物或植物来源的粗品
FDA 的指南文件，包括本指南在内，没有法定的强制执行的责任。相反地，指南描述的
是官方目前对这个问题的思考与观点，应仅视为建议，除非引用了具体的药政或法定要求。
官方指南中所用的应当一词意味着建议或推荐什么事情，但并不是必需的。
II．背景
在1999年11月，FDA首次出版了该指南的第1版。因为ICH的工业指南Q3A：原料药中的杂质（修订本1）(Q3A(R)，
2003年)变更了对于新药申请（NDAs ）的原料药中有关杂质的推荐内容，我们就开始努力修订针对于ANDAs3 的该指南。
在2005年1月31 日（70 FR 4857），FDA 向公从发布可获得修订稿草案以评价。该评价期于2005年6月6 日结束。
当局收到了大量的注解，在开始处理该指南定案时进行了认真的考虑。
FDA相信Q3A(R)指南的大部分内容适合于ANDAs，特别见I-V部分和附件，限度 。
III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准
申请人在提交ANDAs、DMFs（含II类DMF ）和原料药的工艺或合成变更的ANDA补充时， 5
需提交必要的标准以保证原料药的特性、规格、质量和纯度。提交的资料应在原料药标准
中列出杂质并为这些杂质设定可接受标准。
A. 原料药标准中杂质名单
我们建议原料药标准中包含杂质的名单。稳定性研究、化学开发研究和例行批分析可以用
于帮助预测可能存在于工业化产品中的这些杂质。根据采用所确定的工业化生产工艺生产
的批次中发现的杂质而制定的原料药标准中的杂质名单是非常重要的。
申请人同样应将原料药标准中对于杂质的纳入和排除的基本原则包含于提交资料中。该基
本原则中含有对于所考虑批次中观察到的杂质谱连同采用所确定的工业化生产工艺生产
的批次中的观察到杂质谱的讨论是非常重要的。
在该指南中，包含在原料药标准中的具有确定的可接受标准的单个杂质被称为特定

杂质。
特定杂质可以是确定的或未确定的。我们建议被估计高于Q3A(R)中的鉴别限度所存在的特
定确定杂质连同特定未确定杂质应包含于杂质名单中。对于已知具有不同寻常效能的或产
生毒性或非期望的药理作用的杂质，我们建议分析规程的定量和/或检测限应符合该杂质所
期望控制的限度水平。
当特定未确定杂质被列入原料药标准中，我们建议申请人同样描述在建立该杂质的限度水
平时试图鉴别的努力并清楚地陈述所用的程序和所做的假设。采用适当的定性分析说明标
识（如：未确定A，相对保留时间为0.9的未确定）与特定非确定杂质相关联是非常重要的。
我们建议你同样包含未超过鉴别限度的任何非特定杂质的一般可接受标准和总杂质的可
接受标准（见Q3A(R)附件1）。
在适合情况下，原料药标准应包含下列类型杂质的名单：
有机杂质
- 各特定确定杂质
- 各特定未确定杂质
- 可接受标准超过Q3A(R)附件1中鉴定限度的任意非特定杂质
- 总杂质
残留溶剂
无机杂质
B. 为杂质设定可接受标准
在建立杂质可接受标准时，首先关键考虑该杂质是否在美国药典（USP ）中详细说明。如
果USP中某个专论含有一个特定杂质的限度时，我们建议该可接受标准不要设定的高于其
官方药典限度。
然而，如果一个特定杂质的限度水平高于USP中所指定的限度时，我们建议进行确认，然
后，如果得到了适当的确认，申请人可以请求USP修订可接受标准。
如果一个特定杂质的限度不存在于USP中，我们建议你通过与仿制药参比药物制剂（RLD ）
中杂质的观测量比较来确认杂质。你的可接受标准应小于RLD中观测到的限度水平。或者，
该可接受标准也可以根据通过科学文献、代谢物数据或毒性研究所确认的限度水平来设
定。
在某种情况下，可接受标准可能需要设定得比确认限度低以确保制剂质量。比如，如果一
个代谢物杂质的限度太高，其他质量特性，如效能可能会受到严重的影响。在此情况下，
我们建议该杂质可接受标准设定的比确认限度低。
即使USP专论中所列的非特定（其他）杂质的可接受标准较高，ANDAs中非特定杂质的可
接受标准也应设定不超过Q3A(R)附件1中的鉴别限度。如果USP专论中所列的非特定（其
他）杂质的可接受标准低于Q3A(R)附件1中的鉴别限度，那么该非特定杂质的可接受标准
应按USP限度设定。
IV．杂质的确认限度
确认是确定在对被考虑限度水平的单个杂质或给定杂质谱的生物学安全性所获取和评价
数据的过程。在适用情况下，我们建议申请人提交包含安全性考

虑在内的建立杂质可接受
标准的基本原则。
当符合下列一个或多个条件时，一个杂质被认为是确认的。
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准未超过仿制药参比药物制剂中的观测限 度水平。
杂质是原料药的一个重要代谢物。
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准被科学文献充分证明。
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准已被毒性研究充分评价的。
尽管定量结构活性关系（QSAR）程序可以用于推测单个杂质或给定杂质谱的毒性，但结
果通常不认为对确认目的是决定性的。
A. 确认限度
Q3A(R)中被推荐的确认限度 是基于原料药的最大日剂量。当超过这些确认限度，我们建
议杂质限度水平要经确认。在某种情况下，增加或降低确认杂质的限度是适宜的。比如：
当有证据事先已表明在特定药物分类或治疗分类中的一个杂质是与病人的副作用有关的
时候，建立一个较低的确认限度是非常重要的。相反地，与安全性相关较低时，对确认杂
质设定一个较高的限度可能是适宜的。因此，我们将考虑在鉴于所出版的诸如发病人群、
药物类效应和历史安全性数据后可根据情况而选择另一个确认限度的申请。
B. 确认程序
该指南附件中的决策树描述了当超过了Q3A(R)推荐的通常的确认限度时一个杂质的确认
应考虑什么。在某些情况下，相对于提交额外的数据，将杂质水平降到限度以下可能是最
简单的行动方针。也可选择从科学文献中获得的足够的数据来确认杂质，所考虑的研究是
否适合于确认杂质将依赖于大量的参数，包括发病人群、日剂量和给药途径及给药持续时
间。这些研究可以采用含控制量杂质的原料药进行，也可以使用分离的杂质进行研究。下
面是对确认杂质的方法的描述。
1. 对比分析研究
ANDA含盖的原料药中所存的杂质可以采用同一经验证的稳定性指示分析方法（如：对比
HPLC研究）与RLD中原料药进行对比分析而确认。
如果ANDA原料药中存在的特定杂质的量与RLD中观测到的水平相似，则可以认为该特定
杂质是确认的。
2. 科学文献和重要代谢物
如果特定未确定杂质的限度水平被科学文献充分的证明，则更多的确认是认为不必要的。
另外，杂质又是原料药的重要代谢药，通常则认为杂质是确认的。
3. 毒性研究
毒性试验是确认杂质最后选择的方法。我们建议该试验仅在杂质不能使用上述程序（IV部
分，B，1或2）中任意一种方法确认时才使用。该试验是设计用于检测在试验系统中诱发
一般毒性或基因毒作用的化合物。实施时，该试验应采用原

料药或含控制量杂质的原料药
进行试验，也可以采用分离的杂质进行试验。

附件：原料药中杂质的鉴定限度和确认限度
附件注释
a
如果杂质具有不寻常毒性则较低的限度是适宜的。

b
比如，该杂质的已知安全性数据和其结构分类需要在其观测水平进行暴露吗？

c
与Q3A(R)附件3不同，对于ANDA，当符合下列一个或多个条件时，杂质是认为确认的：
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准未超过仿制药参比药物制剂制剂中的观 测限度水平。
杂质是原料药的一个重要代谢物。
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准被科学文献充分证明。
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准已被毒性研究充分评价的。
d
如适合，应进行最小量（如：潜在基因毒性）筛选。体外检测点突变和染色体畸变被认为
是适宜的最小量筛选。
e
如果一般毒性研究是适合的，设计一项或多项研究以提供对未确定和确定物质的对比。该

项研究持续时间应基于可获得的相关信息并采用最可能使杂质毒性检测出的物种进行试
验。具体问题具体分析，特别是对于单剂量药物，单剂量研究可能是适宜的。通常的，14-90
天的持续时间是适宜的。