阿兹海默病药物治疗现状和发展

阿兹海默症药物治疗现状和发展

阿兹海默症（Alzheiner disease，AD），是一种原发性灰质脑病。目前，较为准确的解释为，AD是一种进行性认知功能障碍和记忆损伤为特征的神经退行性疾病，临床表现为全面持久的智能减退。表现为智力下降，记忆损伤，思维语言功能不全，行为障碍等一系病症。病程为进行性，一般历时8 ~10年，最后发展为严重痴呆，常因伴随压力性溃疡、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体性疾病或衰竭而导致死亡。在老年痴呆患者中数量过半。据统计，我国AD患病人数已超过500万，占全世界患病人数的1/4。而且，随着我国老龄化的进程进一步加快，这个数字将会变得日益庞大。【1】

1AD的发病机制

自1907年，阿洛伊斯·阿尔兹海默博士发现第一例AD患者以来，各界科学家已为之奋斗100年有余。现已成为老年人第5位致死因素。是一种全世界致残率高和负担重的疾病。【2】所以，对AD的治疗药物急需完善，对AD的病理特征和发病机制急需研究清楚。近年来的研究表明，AD的病理特征概括为：①β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积所形成的老年斑（sp）②细胞内异常磷酸化的tau蛋白聚集形成神经纤维缠结（NFTS）③脑皮层和海马区神经元细胞丢失。【3】

根据发病来源，AD分为家族遗传性AD(FAD)和散发性AD(SAD)。AD 在60岁以下发作属早起发作型，这类大多数属于FAD。SAD可能与生活环境以及个人习惯有密切关系。至今，对AD的发病机制存在种种假说，但是并没有一个确切全面的解释。学术界主要有以下几种AD发病机制的学术假说：①胆碱能神经元损伤机制假说②Aβ的神经毒性机制假说③tau蛋白过磷酸化机制假说④氧化应激作用机制假说⑤金属作用机制假说⑥钙离子调节作用机制假说。【4】这些假说促进了人们探索有效的治疗AD的方法。

2 AD的治疗药物

现阶段人们并没有发现治愈AD的有效药物，仍以缓解并发症和预防方面为主。基于不同的假说，提出了多种药物治疗的途径。本文就各种途径中的主要药物治疗作一综述。

2.1 作用于胆碱能系统的药物

脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相关的。早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害,导致突触部位乙酰胆碱含量的下降,从而对病人的学习、记忆能力产生影响。

2.1.1胆碱酯酶抑制剂(AchEI)

通过AchEI来抑制AchE的活性，减少乙酰胆碱的降解，间接提高乙酰胆碱的含量。，从理论和临床均已证明是比较有效的，其适应证主要局限于轻度至中度AD。【5】

他克林(tacrine)是FDA于1993年批准的第一种用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的中枢可逆性胆碱酯酶抑制剂。治疗后病人的思维，记忆，和认知等技能得到有效的提高，延缓病情发展，是世纪初被认为治疗AD 最有效的药物。【6】但是作用时间短，有较强的肝毒性和肠胃反应，限制了它的临床应用。

多奈哌齐是第二代治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂,于1997年被FDA批准用于临床。对中枢AchE有更高的选择性，无明显的肝毒性。由于AricePt可逆性地抑制胆碱性神经内神经突触间隙内乙酰胆碱的水解,增加感受器对乙酰胆碱的使用量,所以可提高阿尔兹海默病患者脑部的胆碱能神经功能。【7】用于治疗轻，中度的AD患者，安全有效，不良反应少。

石杉碱甲（HupA）从石杉科石杉属植物蛇足石杉中提取的生物碱。是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，有效缓解 AD 患者的记忆减退，治疗指数高于他克林、毒扁豆碱(physostigmine)和加兰他敏(galanthamine)。【8】另外，其具有防止细胞发生过氧化反应，减少 Aβ沉淀，防止因谷氨酸盐、缺血引起的细胞毒性和凋亡。【9】

2.1.2 作用于NMDA受体的药物

谷氨酸盐是脑中兴奋性递质，过度兴奋会导致神经元损害，形成类似 AD 病理的老年斑和神经纤维缠结，称之为兴奋性中毒，最终会导致神经元内钙过度沉积。【10】因此，阻断 NMDA 介导的谷氨酸作用的途径对神经元具有保护作用。

美金刚( 易倍申) 是第一个可治疗中、重度 AD，且不良反应较小的 NMDA受体阻断药，药物耐受性良好。【11】它是一弱的 NMDA 受体拮抗剂，不影响 NMDA 受体的生理活性，但在谷氨酸慢性刺激的情况下可保护兴奋性毒性物质对细胞的损害。【12】

2.1.3作用于M1受体的药物

主要分布于脑部,为突触后受体,在阿尔茨海默病人脑中基本未受到伤害。因此,应用M1受体激动剂治疗阿尔茨海默病,对于阿尔茨海默病人认知能力的损害可能起到恢复或部分恢复作用。占诺美林(xanomeline)、米拉美林(milameline)、AF系列化合物、SB202026、YM796、WAL2014、PD151832等均为M1受体激动剂或部分激动剂。【13】

2.2 抑制Aβ异常聚集的药物

Aβ蛋白是由其前体蛋白(APP)在异常位点断裂形成的断片。由于 A β的产生与代谢、解离与凝聚的不均衡，异常多的 Aβ逐渐聚积形成老年斑，从而导致了其他如神经纤维缠结、轴突和神经细胞缺失等病理改变【14】。因此，Aβ聚积被认为是 AD 病理发生的起始因素。

β－分泌酶抑制剂，研究显示，淀粉样前体蛋白裂解酶 1( BACE1) 显示了β－分泌酶的所有特性，属于天冬氨酸蛋白酶。β－分泌酶还有第二种亚型 BACE2，主要分布在心脏、肾脏和胎盘，但在脑组织中很少。因此，可推断 BACE2 在 Aβ的产生中不占重要地位，【15】而针对 BACE1 的抑制剂应该可以间接减少 Aβ的生成。目前，此类药品主要有肽类和非肽类 2 种。

γ－分泌酶抑制剂，γ－分泌酶作为直接催化产生 Aβ的关键酶，抑制其活性是治疗 AD 的极具诱惑性的靶点。另外，还可通过 Notch 信号转导通路等影响胚胎发育、细胞黏附、细胞间相互作用、造血等多种生理功能，非特异性地抑制其活性可产生许多明显而严重的不良反应。【16】现已有多种γ－分泌酶抑制剂进入临床研究阶段，包括: MK － 0752、semagacestat ( LY －450139) 、NIC5 － 15、E －2012、CHF5074 、PF － 3084014、BMS －708163 及 begacestat ( GSI － 953) 等。【2】

非甾体抗炎药物，目前多选用环氧合酶-2 抑制剂( COX-2Is) ，临床常用药物如: 布洛芬、双氢麦角胺( 商品名: 喜得镇) 、吲哚美辛( 商品名: 消炎痛) 。非甾体抗炎药物可通过改变γ-分泌酶活性，从而减少 Aβ的产生，也可通过抑制环氧合酶( COX) 具有消炎、解热的性质和功能。【4】雌激素 17-β雌二醇具有抑制 Aβ生产的作用。【4】

2.3 tau蛋白过磷酸化抑制剂

在AD患者的脑部，tau蛋白磷酸化和去磷酸化失去平衡，过度磷酸化的tau蛋白形成双螺旋丝（PHF）及NFT。沉积于脑中，导致神经元变形。有研究认为小分子tau蛋白抑制剂可能成为有潜力的AD治疗药。

2.4 其他类药物

2.4.1 抗氧化剂

过氧化在AD发病机制中起重要作用，抗氧化剂是指能清除人体内的自由基或防止自由基产生过氧化物的物质。抗氧化药物通过消除自由基或阻止其形成来阻止神经细胞的退化,使用抗氧化剂治疗AD被认为是一种有效的途径。已有一些抗氧化剂实验性地应用于 AD的预防或治疗研究。如: 维生素 E、维生素 C、艾地苯醌、褪黑素及银杏叶提取物。【17】最常用的抗氧剂维生素E(tocophero,l VitE)可消除自由基,保护