造影剂肾病的发病机制及预防研究进展

造影剂肾病的发病机制及预防研究进展
【关键词】造影剂肾病；氧化应激；细胞凋亡；水化
随着最近几年来迅速崛起的心、脑血管介入医治学和外周放射介入医治和多种医学影像学检查技术的进展；含碘对照剂即对照剂的大量应用临床。

由此引发的急性肾损伤已成为不可轻忽的临床问题。

据统计［1］，对照剂是造成住院病人急性肾损伤的要紧缘故之一，在院内取得性急性肾损伤中位列第三。

为此，了解对照剂的肾毒性机制从而预防对照剂肾病的发生具有重大意义。

本文就最近几年来对照剂肾病的概念和诊断标准、危险因素、发病机制及预防等方面的研究进展综述如下。

1对照剂肾病的概念和诊断标准
对照剂急性肾损伤是指利用含碘对照剂（contrast medium，CM）后2～3天内显现的无其他缘故可说明的急性肾功能消退；后又将其命名为造影剂肾病（Contrast-induced nephropathy，CIN）。

最近几年最新推荐的诊断标准是：接触 CM 后 48 h 内肾功能降低，与基线相较，SCr较基础值增高≥ mg/dl 或 50%，伴少尿（＜ mL/h/kg）持续≥ 6 h［2］。

而多数学者以为血清肌酐仅能作为肾脏损伤的一个晚期指标；随着研究的深切，一些具有潜在意义的肾损伤初期标志物慢慢被熟悉：如尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（uNGAL）、血清胱
蛋白酶抑制剂C等是继血肌酐后反映肾功能损伤的加倍靠得住的指标，理论上这些指标都有利于咱们熟悉初期肾损伤并进行更踊跃的干与，但应用于临床仍需进一步研究。

2对照剂肾病的危险因素
对照剂的剂量、利用频率及类型一样来讲，关于依照SCr推算的GFR（estimated glomerular filtration rate,eGFR）＜60ml/min/的患者，CM用量小于100ml较为平安。

新近研究显示，CM 剂量/肌酐清除率的比值更成心义,比值高于，发生CIAKI的风险增加。

至于对照剂平安利用的频率，由于肾功能正常者，CM 的清除时刻为24小时，而关于 CKD伴肾功能明显消退者，CM 在体内停留时刻可能长达1周；因此，多数学者建议任何情形下，两次利用 CM 的距离时刻不该少于72h；而对已有肾功能损伤的患者，两次利用CM的距离时刻可能需要1~2周。

在诱发CIN的因素中，表现不同类型对照剂的要紧参数有：渗透压（Osmolality）、粘滞度（Viscosity）及分子毒性（Molecular Toxicity）。

Barrett和Carlisle既往通过对对照剂实验的荟萃分析说明：渗透压越高、粘滞度越大的对照剂CIN发生率也越高。

但是，等渗对照剂的渗透压虽比低渗对照剂更低，但等渗对照剂能使流经肾脏的血流量明显减少；且在流经肾髄质的高渗环境时会有更多的水分
被肾小管重吸收，使CM变得更粘稠，在肾小管内流动更缓慢，延长了CM 与肾小管细胞接触的时刻，增强了CM 的毒性作用［3］。

但最近几年发布的CARE研究［4］亦显示等渗对照剂与低渗对照剂在引发CIN 方面并无显著不同。

肾功能不全多项研究及分析说明基线血清肌酐异样、肾小球滤过率降低或慢性肾功能不满是对照剂应用后急性肾损伤的独立危险因素。

当前普遍以为据SCr推算的肾小球率过滤（eGFR）＜60 ml/min/ m2是个截点，成为容易引发CIN的高危人群；一些大样本研究显示，当eGFR ＜30 ml/min/ m2时有30%~40%的成年人诱发CIN，其中2%-8%需要血液透析医治；但当eGFR水平处于50~59 ml/min/ m2时，在较年轻的人群中却未取得与其相同的结果；故一些学者建议将上述截点下调为eGFR＜30 ml/min/ m2，是不是合理尚需进一步验证［5］。

糖尿病Lautin等报导在既没有糖尿病也没有肾功能不全的患者中，CIN的发病率是2%,有糖尿病的人CIN发病率是16%。

Mehran 等［6］报导1500例糖尿病行PCI 术的患者，发觉造影剂用量大于100ml 者中CIN的发病率乃至达％。

研究者因此以为糖尿病是CIN的独立危险因素；但最近几年来的一些研究却没有进一步证明这一推断，如Parfrey等［7］对糖尿病患者的一项前瞻性研究显示，与对照组相较有85%糖尿病者并无因利用对照剂而显现肾功能损伤表现（以血肌酐升高50%作为标准），故以为糖尿病仅是诱发CIN的一项重要危险因素。

其它CIN的传统危险因素除慢性肾脏疾病或糖尿病外还包括：高龄、利用对照剂的同时应用肾毒性药物、血容量不足、充血性心力衰竭等。

其他有争议的危险因素要紧包括应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物、多发性骨髓瘤、女性、肝硬化和肾脏移植等。

最近几年以为代谢综合征、糖尿病前期、高尿酸血症等也可能是CIN潜在的危险因素［8］。

3对照剂肾病的发病机制
血流动力学的转变有研究发觉注射对照剂后可观看到肾血管迅速而短暂的舒张，随之可见血管收缩，同时可见肾脏内皮质血流增加髓质血流显著减少的现象［9］。

初期血管扩张可能与肾皮质从肾髓质盗血有关，而后的肾血流转变为对照剂引发持续的血管收缩、红细胞聚集在髓质区使血流缓慢，引发肾血流阻力增加、肾血流量减少、肾小球滤过率下降，从而致使肾缺血；加上生理情形下，肾皮质的高灌注，血流量达g/min,氧分压在50mmHg；而髓质的肾小管区血流量那么只有g/min，氧分压水平可低至20mmHg，处在缺氧的边缘。

同时肾髓质髓袢是盐的重吸收部位，以耗能的主动转运为主；这一生明白得剖及高氧耗特点，也是对照剂造成肾髓质缺血尤其显著的基础。

关于造影剂造成髓质血管收缩和髓质缺血的机制，多项研究显示可能与肾内血管活性物质改变有关，包括腺苷、血管加压素、血管紧张素二、
多巴胺-一、内皮素等缩血管物质活性增加，同时肾内扩张血管物质如NO和前列腺素活性下降，这些因素转变一起引发和加重髓质缺血缺氧［10］。

对照剂的直接肾小管损伤作用在细胞培育等体外实验中发觉，对照剂能够直接损伤肾小管细胞。

动物实验显示，对照剂可抑制肾小管细胞增殖，引发线粒体功能和线粒体膜转变、细胞外腺苷浓度升高、肾小管细胞质的空泡变性。

临床研究也说明，对照剂使近端肾小管细胞的线粒体损伤、细胞色素C释放、致使细胞能量衰竭、质膜完整性遭破坏、细胞内钙离子失衡、肾小管细胞极性被破坏等。

同时对照剂可通过球管反馈（TGF）机制和增加肾小管内压致使肾小球滤过率下降；还可增加尿酸盐的形成、尿酸盐沉积等引发肾小管阻塞，或引发Tamm-Horsfall(TH)蛋白分泌和沉淀，致使肾小管阻塞，进一步损伤肾小管［11］。

氧化应激损伤氧化应激损伤被以为是CIN的重要发病机制之一。

动物实验证明，对照剂不仅能直接致使氧自由基的产生，还能降低肾皮质的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，从而升高肾组织中氧自由基的水平。

显著增加的氧自由基具有直接的细胞毒性而致肾损伤［12］。

Parvez等观看到CIN大鼠模型中肾组织的脂质过氧化物增加，进一步证明脂质过氧化物反映也可能是对照剂致使组织损伤的缘故之一。

临床研究也说明，造影后脂质过氧化反映增强，应用过氧化
氢酶,超氧化物歧化酶等都可减缓对照剂所致的血流动力学异样及肾功能的改变，从而证明了氧自由基在CIN中的致病作用。

细胞凋亡对照剂对肾小管细胞具有直接毒性作用,和细胞外高渗环境通过增进氧自由基生成而引发的氧化应激，都可诱导肾小管上皮细胞凋亡。

Beei等用高渗对照剂给大鼠造影后，可在髓爬升支粗段检测到凋亡标志的DNA片段。

最近有研究发觉，对照剂能够抑制培育的人脐静脉内皮细胞增殖，增进其凋亡［13］。

在Hizoh等［14］的研究中，他们将MDCK细胞别离置于高渗性离子型对照剂、低渗性非离子型对照剂及甘露醇、高渗盐水等高渗溶液中，发此刻高渗性溶液显现了细胞核碎裂、DNA片段的裂解。

因此他们提出高渗环境使细胞内氧浓度下降，氧自由基增多，最终致使细胞的程序性死亡。

凋亡细胞通常不引发周围组织的炎性反映，并使再生时所需的组织构架得以保留，这与对照剂所致急性肾衰竭的可逆性相关。

4对照剂肾病的预防
关于CIN尚无特殊医治方式，因此预防CIN的发生超级重要。

挑选并躲开危险人群、选择适合的对照剂种类并操纵其用量、利用低渗性离子型对照剂和非离子型对照剂等都可减少CIN的发生率。

另外，通过一些方式能够在必然程度上预防对照剂肾病的发生。

水化水化是被临床医师普遍同意用于降低CIN发生率的方
式。

水化通过血管内扩容将增加肾血流量和肾小球过滤率，减轻对照剂引发的血流动力学的转变，减少对照剂滞留肾脏的时刻，加速小管内尿酸、排泄物清除；同时，有效的水化性利尿致使肾内前列腺环素的产生增加，可引发肾髓质相应区域血管舒张，发挥神经激素的有利效应，从而降低对照剂肾病的发生率。

关于水化方案，目前多主张应用%氯化钠水化预防方案。

至于水化时刻，建议应于注射CM前4小时开始并持续至CM用后12小时，按1ml/kg/hr的速度静脉滴注等渗盐水。

抗氧化剂临床研究较多的N-乙酰半胱氨酸，可能通过抗氧化效应、诱导谷胱甘肽合成、扩张肾血管、抑制血管紧张素转化酶的生成和稳固NO等多重机制来减少对照剂对肾功能的损害。

已有实验证明，乙酰半胱氨酸能有效降低对照剂肾病的发生，且其成效在必然范围内成剂量依托关系［15］；但研究显示，N-乙酰半胱氨酸用量过大并非有利无害，用标准剂量（600mg 2次/天）的患者较用负荷剂量（1200mg 2次/天）的患者CIN的发病率更低。

血液滤过与血液透析血液滤过那么是指利用流体静脉梯度促血浆液体通过滤过膜滤过。

研究显示血液滤过可有效预防CIN的发生，专门是显著减少大剂量利用造影剂后发生CIN的可能性，改善院内及远期成效。

理论上血液透析可有效清除造影剂，但是研究并没发觉预防性血透可较水化有更好地减少CIN的发生率，这可能与血透致使血
容量减低，造成肾脏缺血所至，因此不推荐预防性血液透析［16］。

其它随着对CIN的进一步熟悉，他汀类药物，腺苷拮抗剂(氨茶碱制剂、茶碱)、多巴胺a1兴奋剂非诺多泮、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、L-精氨酸、类胰岛素生长因子(IGF)、前列腺素E1等近来均有报导其对CIN有不同程度的预防作用，但仍需要更多实验来证明其有效性［17］。

5结语
愈来愈多的对照剂相关的介入检查及医治应用于临床的同时，其带来的对照剂肾病的发病率日趋增加，这引发了临床医生的普遍关注；尽管在对照剂肾病发病机制的熟悉上已亦不断深切；但迄今仍无确信高效的主动防治CIN的方式，目前大体以被动预防为主，因此，针对CIN从预防到医治都还有很多问题值得研究、探访。

【参考文献】
［１］McCullough PA,Sandberg of contrast - induced nephropathy［J］. Rev Cardiovase Med,2003,4 (suppl5): S3-S9.
［2］Ravindra L Mehta，John A kellum,Sudhir v Shah,et Kidney Injury Network: report of an initiative to improve
outcomes in acute kidney injury［J］. Critical Care 2007,11:R31.
［3］Richard ,Brendan ,et of Iodinated Contrast Material–induced Nephropathy with Intravenous Administration ［J］. Radiology,2007,243:622-628.
［4］Solomon RJ,Natarajan MK,Doucet S,et angiography in renally impaired patients(CARE) study: a randomized double blind trial of contrast induced nephropathy in patients with chronic kidney disease［J］. Circulation,2007,115(25):3189-3196.
［5］Peter A, Acute Kidney Injury［J］. J Am Coll Cardiol,2020,51:1419-1428.
［6］Mehran R．Contrast-Induced nephropathy remains a serious complication of PCI．［J］ J Interv Cardiol，2007，20(3):236-240.
［7］Tadhg Nephropathy: Risk Factors［J］. Am J ,183(6).
［8］Toprak, and new risk factors for contrast induced
nephropathy［J］. The Journal of ,.
［9］Norman EL,Vandana contrast nephropathy［J］. Curr Interv Card Rep,2000,2(4):335.
［10］Arakawa K,Suzuki H,Naitoh M,et of adenosine in the renal responses to contrast medium［J］. Kidney ,49:1199-1206.
［11］Asif A，Preston RA，Roth nephropathy．［J］ Am J Ther,2003,10(2):137-147.
［12］Katholi RE,Woods WT Jr,Taylor GJ,et free radicals and contrast nephropathy［J］. Am J Kidney ,32:64-71.
［13］Hirano K,Huang X,Yoshikoshi A,et of angiography contrast media on viability of endotherial cells in cultures ［J］. Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2004,33:205-210.
［14］Hizoh I,Haller renal tubular cell apoptosis: hypertonic versus oxidative stress［J］. Invest ,37:428-434.
［15］Giancarlo Marenzi, et and Contrast-Induced Nephropathy in Primary Angioplasty［J］.N Engl J Med,2006,354:2773-2782.
［16］Moreos SK，Thomsen HS，Webb JAW，et al．Dialysis and contrast media［J］. Eur Radiol，2002，12(12)：3026-3030．
［17］Michael ,et Pleiotropy Against Renal Injury［J］. Journal of the CardioMetabolic Syndrome,2020,4(1),e4-e9.。