第二十一章 抗菌药物的药物代谢动力学
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药物代谢动力学研究方法和原理
药物代谢动力学研究方法和原理药物代谢动力学是药物研究中非常关键和重要的领域，用于了解人体内药物的代谢过程，研究药物的药效和毒性，并为药物治疗提供有力的科学依据。
药物代谢动力学的基本概念药物代谢是指药物在人体内被代谢成代谢产物并被排出体外的过程。
药物代谢通常分为两个阶段：一阶段代谢和二阶段代谢。
一阶段代谢通常是由细胞色素P450酶系统催化的氧化反应，包括氧化、还原和加羟基等反应。
而二阶段代谢主要是葡萄糖醛酸化反应，通常是由尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化的。
药物代谢动力学的原理药物代谢动力学主要涉及药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，并根据这些过程来研究药物在人体内的动态分布和代谢情况。
根据药物的吸收过程，药物在口服后会受到肠道和肝脏的“第一回路效应”的影响，这对于药物代谢的研究具有极为重要的意义。
药物代谢动力学的主要原理是通过观察药物在人体内的浓度变化，并利用相关的数学模型和计算方法，计算出药物的半衰期、生物利用度、清除率、体积分布率等参数，以了解药物在人体内的代谢情况。
药物代谢动力学的研究方法药物代谢动力学的研究方法主要包括体外实验方法、体内实验方法和计算模型方法。
体外实验方法：在体外实验中，通过将药物加入含有细胞色素P450酶体系的人类或动物肝微粒中，观察药物在体外被代谢的情况，确定药物与细胞色素P450酶之间的相互作用关系，并推算出药物的代谢动力学参数。
体内实验法：体内实验主要是通过对动物或人体进行药物加药和采样，然后利用化学方法对生物样本进行分析和计算，以确定药物在体内的代谢过程和解析参数。
计算模型方法：计算模型法主要是基于药物代谢的理论模型，通过对药物代谢的数学模型进行推演和计算，以预测药物代谢过程和动力学参数，并且通过匹配实验数据来验证模型的准确性。
总结药物代谢动力学是药物研究的重要领域，其原理和方法对药物研究和开发具有至关重要的意义。
未来，随着科技的不断进步和药物代谢动力学的研究深入，对于药物代谢动力学的研究方法和技术将会更加精细和有效，为药物治疗提供更加精准和个性化的治疗方案。
药理学-2--药物代谢动力学
三、药物通过细胞膜的方式
药物吸收、分布、代谢和排泄过程中，药物分 子要通过各种单层或多层细胞膜。尽管各种细胞 结构不尽相同，但其细胞膜是药物在体内转运的 基本屏障，药物的通过方式和影响因素相似。
药物分子通过 细胞膜的方式
1、滤过（水溶性扩散） 2、简单扩散（脂溶性扩散） 3、载体转运（包括主动转运和 易化扩散） 4、膜动转运（包括入胞和出胞）
指脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过 细胞膜，又称脂溶性扩散（lipid diffusion），也是一种 被动转运方式。绝大多数药物按此种方式通过生物膜。
影响简单扩 散的因素
药物的油水分配系数 膜两侧药物浓度差
离子障（ion trapping）
分子态药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；而离子型药物 极性高，不易通过细胞膜脂质层，这种现象称为离子障。
四、排泄
一、定义：药物在体内经吸收、分布、代谢后， 最后以原形或代谢产物的形式通过不同途径排出 体外，称为排泄。 二、途径：肾脏、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、 泪腺等。
四、排泄
（一）肾脏排泄：
肾小球过滤：肾小球毛细血管膜孔较大，除与血浆蛋白结合的 结合型药物外，游离型药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。 肾小管分泌：在近曲小管处肾小管的上皮细胞将某些药物主动 转运至尿中。 肾小管重吸收：是指被肾小球滤过的药物，在远曲小管时被动 转运回到血液的过程。
四、排泄
影响药物肾排泄的因素：
肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、尿 液的pH和肾血流量有关。
弱酸性药物在尿中非解离型多，重吸收多，排泄慢； 弱碱性药物在尿中非解离型少，重吸收少，排泄快。
四、排泄
（二）胆汁排泄：
肝肠循环：有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸等结合后排入 胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收进 入体循环的过程称为肝肠循环。洋地黄毒苷、地高辛、 地西泮等有明显肝肠循环，其半衰期会延长。
药物代谢动力学-药动学PPT课件
药物通过肾脏以尿液的形式排出体外，这是药物排泄的主要途径。
肾脏排泄
部分药物经肝脏代谢后，随胆汁排入肠道，最终以粪便的形式排出体外。
胆汁排泄
部分药物可通过皮肤排泄，以汗液的形式排出体外，但这种方式排泄的药物量相对较少。
皮肤排泄
药物排泄的途径
肝功能障碍
胆汁排泄主要依赖肝脏，肝功能障碍会影响药物的胆汁排泄。
胞饮和胞吐作用
药物分布的机制
如脂溶性、解离常数、分子大小等。
药物的理化性质
血流量影响药物在组织器官中的分布。
组织器官血流量
细胞膜通透性影响药物进入细胞的速度和程度。
细胞膜通透性
药物与组织成分的结合力影响其在组织中的浓度。
药物与组织的结合力
影响药物分布的因素
利用动物模型研究药物在体内的分布。
动物实验
通过药物代谢动力学研究，可以了解药物在体内的变化过程，降低不良反应的风险。
02
CHAPTER
药物吸收
药物通过细胞膜的被动转运，由高浓度区域向低浓度区域扩散，不需要能量。
被动扩散
主动转运
胞饮作用
药物通过细胞膜的主动转运，需要载体和能量，可以将药物从低浓度区域转运到高浓度区域。
大分子物质或团块被细胞膜包裹进入细胞内的过程。
药物代谢动力学-药动学ppt课件
目录
药物代谢动力学概述 药物吸收 药物分布 药物代谢 药物排泄 药物代谢动力学参数计算
01
CHAPTER
药物代谢动力学概述
药物代谢动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的学科。
定义
通过了解药物在体内的动态变化，为药物的合理使用、药物设计和新药开发提供科学依据。
第二十一章 抗菌药物的药物代谢动力学
【药物代谢动力学】 环丙沙星静脉注射和口服给药的平均t1/2分别为4.20小时 和4.11小时。由于受毒性反应的限制，该药的给药剂量难 以达到Cssmax/MIC值为10~12。增加强度值数可提高临 床的和病原学的有效率。强度指数大于125疗效佳，可使 病原学治愈率>80﹪；而低于此值者则<30﹪。
3、临床应用广泛 可用于治疗泌尿系统、呼吸系统和胃肠 道的感染等。大多可口服，应用方便，价格低廉，长期应 用，患者耐受性良好。
4、给药方案的优化 氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依赖性抗菌药物，且 PAE较长，为1.5-2.5小时，而且PAE值随着浓度增大而增加。评价其 临床疗效的PK/PD参数为Cmax和AUC/MIC(AUIC)。该类药物的 AUC/MIC与细菌学疗效最为相关，当Cmax/MIC>8或者 AUC/MIC≥100时，该类药物细菌学疗效较好，研究发现AUC24/MIC 为125这提示在24小时期间平均AUC相当于5倍MIC(如5×24=120)时 是细菌学和临床疗效的重要判断点(breakpoint)。但并非对所有细菌 都要大于125。多数给药为日剂量分1~2次给药。对于肺炎链球菌， 当AUC/MIC比值为30~40时，该药物的治愈率和细菌清除率较高；敏 感菌引起的呼吸道感染，采用一天两次疗法，效果较佳；单纯性膀胱 炎，可采用每日一次疗法(伊诺沙星400mg，环丙沙星500mg，诺氟 沙星800mg)。
【第一代】奈啶酸 仅用于敏感菌所致的泌尿道感染 【第二代】吡哌酸 【第三代】喹诺酮母核的第6位上引入氟，故又称氟喹诺酮
类。目前应用的主要药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙 星、洛美沙星等。
1、抗菌谱广 2、体内过程良好 （1）吸收：口服吸收迅速，当生物利用度并不完全相同。 （2）分布：本类药物均与血浆蛋白结合较少，游离浓度高，故向体液及
抗菌药物药代动力学 PPT精品课件
监测谷浓度是监测万古霉素血清水平最准确最 实用的方法。增加谷浓度至15-20 mg/L可以达到目 标AUC/MIC值，但是目前临床实验方法并不支持。 替代的方式是对于金黄色葡萄球菌感染的患者， 要求万古霉素MIC≥2 mg/L。但是也要注意增加剂 量以达到更高的谷浓度的同时可能会增加毒副作 用发生的风险
药历3
• 这是一例典型的根据药敏试验结果重新选择药物的案例
病历2
2、万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算， 包括肥胖患者。一般为15-20mg/kg，每8-12h给 药1次，然后根据实际血药浓度调整剂量，以获 得目标治疗浓度。
根据该患者的体重计算，该患者的初始剂量 不足。但是检测其血药浓度谷值是在用药5天后， 血药浓度也达到了稳态。从检测结果来看，血 药浓度已经达到了有效的谷浓度水平。
一项包含了94例医疗相关性肺炎病人的分析显示， 在发生与未发生肾毒性的病人中，万古霉素平均谷浓度 有显著差异，分别为：（20.8±9.9）mg/L和（14.3±6.7） mg/L，P＜0.001；并且谷浓度≥15 mg/L是肾毒性发生的
独立危险因素。
病历1
1、根据患者血液培养结果、过敏史及生பைடு நூலகம்理状况，选用万古霉素是合理的。
万古霉素静脉滴注主要用于治疗对甲氧西林 耐药的葡萄球菌引起的感染，对青霉素过敏的 患者及不能使用其他抗生素包括青霉素、头孢 菌素类，或使用后治疗无效的葡萄球菌、肠球 菌和棒状杆菌、类白喉杆菌属等感染患者，如 心内膜炎、骨髓炎、败血症或软组织感染。
病历1
2、肾功能正常的成年患者万古霉素的用 量一般为静脉输注1g q12h或0.5g q6h。理 想峰浓度（静脉输注后0.5-1h）为2540ug/ml，谷浓度为5-15 ug/ml。该患者用 药1周后血药浓度谷值为12.84ug/ml，没 有出现不良反应，说明对万古霉素耐受良 好。
药历3
• 这是一例典型的根据药敏试验结果重新选择药物的案例
病历2
2、万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算， 包括肥胖患者。一般为15-20mg/kg，每8-12h给 药1次，然后根据实际血药浓度调整剂量，以获 得目标治疗浓度。
根据该患者的体重计算，该患者的初始剂量 不足。但是检测其血药浓度谷值是在用药5天后， 血药浓度也达到了稳态。从检测结果来看，血 药浓度已经达到了有效的谷浓度水平。
一项包含了94例医疗相关性肺炎病人的分析显示， 在发生与未发生肾毒性的病人中，万古霉素平均谷浓度 有显著差异，分别为：（20.8±9.9）mg/L和（14.3±6.7） mg/L，P＜0.001；并且谷浓度≥15 mg/L是肾毒性发生的
独立危险因素。
病历1
1、根据患者血液培养结果、过敏史及生பைடு நூலகம்理状况，选用万古霉素是合理的。
万古霉素静脉滴注主要用于治疗对甲氧西林 耐药的葡萄球菌引起的感染，对青霉素过敏的 患者及不能使用其他抗生素包括青霉素、头孢 菌素类，或使用后治疗无效的葡萄球菌、肠球 菌和棒状杆菌、类白喉杆菌属等感染患者，如 心内膜炎、骨髓炎、败血症或软组织感染。
病历1
2、肾功能正常的成年患者万古霉素的用 量一般为静脉输注1g q12h或0.5g q6h。理 想峰浓度（静脉输注后0.5-1h）为2540ug/ml，谷浓度为5-15 ug/ml。该患者用 药1周后血药浓度谷值为12.84ug/ml，没 有出现不良反应，说明对万古霉素耐受良 好。
抗菌药物PK-PD
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数 合二为一 。
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：
结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。
Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)
给药方案设计
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀 灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学 相结合的原则给药。
T>MIC AUC>MIC 时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标：
AUC/MIC， T>MIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。
二、抗菌药物的药效动力学参数
5. 抗生素后效应（PAE） 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）
系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后， 细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物 对其作用靶细菌特有的效应。
二、抗菌药物的药效动力学参数
6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）
Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：
结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。
Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)
给药方案设计
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀 灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学 相结合的原则给药。
T>MIC AUC>MIC 时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标：
AUC/MIC， T>MIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。
二、抗菌药物的药效动力学参数
5. 抗生素后效应（PAE） 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）
系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后， 细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物 对其作用靶细菌特有的效应。
二、抗菌药物的药效动力学参数
6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）
Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
药物代谢动力学ppt课件
4、经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂
精选课件
15
精选课件
16
吸收速度与程度主要取决于药物的理
化性质、剂型、剂量和给药途径。 1）消化道吸收 (1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油 (舌下给药)以简单扩散方式被吸收。 (2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃
粘膜吸收。 (3)小肠、大肠：大多数药物在小肠被
吸收。
精选课件
44
静脉注射2g磺胺药，其血药浓度为 10mg% ， 经 计 算 其 表 观 分 布 容 积 为
D
A、0.5L B、2L
C、5L
D、20L
E、200L
精选课件
45
（三）血浆清除率
每单位时间内能将多少升血中的某药全 部消除(L/min或h)。
消除速率常数(K)
某单位时间内药物被消除的百分速率数。
(2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血 药浓度改为对数尺度时呈直线。
精选课件
39精选课件ຫໍສະໝຸດ 40四、药代动力学重要参数
• 生物利用度 • 表观分布容积 • 血浆清除率 • 血浆半衰期
精选课件
41
（一）生物利用度：
不同剂型的药物能吸收并经首过消除 后进入体循环的相对份量及速度。
A(进入体循环药物量） F(生物利用度)=
由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子 物质也能选择性地通过生物膜。
精选课件
7
精选课件
8
(2)影响扩散速度的因素：
①膜两侧的药物浓度差。
②药物的理化性质：分子量小、脂 溶性大、极性小、非解离型的药物易 通过生物膜转运，反之难跨膜转运。
精选课件
9
2、主动转运：是一种逆浓度(或电位) 差的转运。
特点：需要载体，消耗能量，有饱和 现象和竞争性抑制。
精选课件
15
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16
吸收速度与程度主要取决于药物的理
化性质、剂型、剂量和给药途径。 1）消化道吸收 (1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油 (舌下给药)以简单扩散方式被吸收。 (2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃
粘膜吸收。 (3)小肠、大肠：大多数药物在小肠被
吸收。
精选课件
44
静脉注射2g磺胺药，其血药浓度为 10mg% ， 经 计 算 其 表 观 分 布 容 积 为
D
A、0.5L B、2L
C、5L
D、20L
E、200L
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45
（三）血浆清除率
每单位时间内能将多少升血中的某药全 部消除(L/min或h)。
消除速率常数(K)
某单位时间内药物被消除的百分速率数。
(2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血 药浓度改为对数尺度时呈直线。
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39精选课件ຫໍສະໝຸດ 40四、药代动力学重要参数
• 生物利用度 • 表观分布容积 • 血浆清除率 • 血浆半衰期
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41
（一）生物利用度：
不同剂型的药物能吸收并经首过消除 后进入体循环的相对份量及速度。
A(进入体循环药物量） F(生物利用度)=
由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子 物质也能选择性地通过生物膜。
精选课件
7
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8
(2)影响扩散速度的因素：
①膜两侧的药物浓度差。
②药物的理化性质：分子量小、脂 溶性大、极性小、非解离型的药物易 通过生物膜转运，反之难跨膜转运。
精选课件
9
2、主动转运：是一种逆浓度(或电位) 差的转运。
特点：需要载体，消耗能量，有饱和 现象和竞争性抑制。
抗菌药物
3.代谢或生物转化（metabolism or biotransformation）：许多药物在体内经肝脏或 其他组织器官（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转 化酶作用，第一步，可通过氧化、还原或水解， 使多数药物灭活，少数反而活化；第二步，与体 内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有 利于排出体外。 生物转化与排泄统称消除. 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是促进药物生物 转化的主要酶，称之肝药酶，现已发现70余种， 因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、 营养），酶水平或活性的个体差异较大的酶是 CYP2D6和CYP2C。 肝药酶易受药物的诱导或抑制。如许多大环内酯 类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对 肝药酶有抑制作用。
成分 头胞呋辛 商品名 新福欣 剂型 1.5g/支 用法 3.0g Bid
头胞哌酮+舒巴坦
舒普深
铃兰欣 新瑞普欣
1.0g/支
1.0g/支 1.5g/支 1.0g/支 1.0g/支 1.0g/支
2.0g Bid
2.0g Bid 3.0g Bid 2.0g Bid 2.0g Bid 2.0g Bid
头胞噻肟钠 头胞他啶
3.时间依赖性且PAE或t1/2较长的抗菌药物： 如阿齐霉素等大环内酯类、链阳菌素、碳 青霉烯类、万古霉素等。主要评价指标： AUC/MIC,PAE 如氟康唑，AUC0∝/MIC=20可获得较好疗效。
抗生素后效应（PAE）：PAE是评价抗菌药物疗效的一个重要指标，指 细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制 的效应。
药代动力学与药效学关系图
1.浓度依赖性药物：氨基糖苷类、氟喹诺 酮类、甲硝唑、两性霉素B等.其对致病菌 的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临 床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量， 对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应 注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参 数主要有：
药物开发中的药物代谢动力学
药物开发中的药物代谢动力学药物代谢动力学是药物开发和临床应用中的重要研究领域。
它主要关注药物在机体内的代谢过程和动力学特征，包括吸收、分布、代谢和排泄等方面。
了解药物代谢动力学对于药物的合理使用和药物疗效的提高具有重要意义。
本文将从药物代谢动力学的基本概念、主要代谢途径、影响因素以及应用等方面进行论述。
一、基本概念药物代谢动力学是研究药物在体内的代谢过程的学科，包括药物吸收、分布、代谢和排泄等方面。
药物代谢是指药物在体内发生的化学转化过程，主要通过酶催化反应进行。
药物代谢动力学研究药物代谢速率、代谢途径、影响因素等，旨在了解药物在体内的转化过程和动力学特征。
二、主要代谢途径药物的主要代谢途径有三种：氧化还原代谢、水解代谢和胺基酸代谢。
其中，氧化还原代谢是最常见和重要的代谢途径，通过细胞色素P450酶家族催化进行。
水解代谢主要包括酯水解和酰胺水解，通过酶加水反应进行。
胺基酸代谢则主要涉及药物的氨基团代谢，包括氨基氧化和酸解两种方式。
三、影响因素药物代谢动力学受多种因素的影响，包括遗传因素、性别差异、年龄因素、环境因素等。
遗传因素主要表现为酶的遗传多态性，即人群中同一酶的基因型和表型差异；性别差异主要是由于药物代谢酶在男女性别中的表达水平和活性存在差异；年龄因素是由于儿童和老年人的药物代谢能力与成年人存在差异；环境因素主要指外界环境对药物代谢的影响，如食物、饮料、烟草、酒精等。
四、应用药物代谢动力学的应用十分广泛，主要包括药物合理用药、毒性评价、药物相互作用等。
药物代谢动力学研究可以帮助医生合理选择药物给予患者，确保药物剂量和给药频率的准确性；毒性评价可以通过研究药物代谢产物对机体的毒性作用，预测药物的安全性和潜在毒性；药物相互作用研究可以了解不同药物之间的相互影响，避免药物的不良反应和副作用的发生。
总结：药物代谢动力学是药物开发和临床应用中的重要研究领域。
了解药物在体内的代谢过程和动力学特征对于药物的合理使用和疗效提高具有重要意义。
药理学 4.药物代谢动力学 PPT课件
影响药物生物转化的因素
1．药酶的诱导 2．药酶的抑制 3．遗传的多态性
药物代谢酶的活性可被诱导或抑制
药酶诱导 (Induction)： 苯巴比妥、利福平，环境 污染物等
无诱导 苯巴比妥诱导
苯并芘诱导
药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药 物代谢酶被抑制。
一、药物的转运
药物的转运方式 药物的吸收、分布和排 泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物 膜的转运（跨膜转运）。 1. 被动转运(passive transport) 2. 主动转运(active transport) 3. 其他转运方式。
被动转运
1．被动转运 指药物自生物膜浓度高的一 侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括 简单扩散(simple diffusion)和滤过(filtration)。
四、生物利用度 bioavailability
F为血管外给药时，制剂中药物被吸收 进入体循环的程度（相对量）和速度。 (1)生物利用度的程度:
绝对生物利用度: F ＝
AUC(ev) AUC(iv)
×100％
×100%
相对生物利用度: F ＝
AUC(test)
AUC(standard)
主动转运
2．主动转运 指药物不依赖膜两侧浓度 差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓 度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的 高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运 或上山转运。 少数药物和生命活动的关键离子（如 Na+、Ca２+、K+）依赖机体特有的载体转 运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行 主动转运形成浓度势能。
二、药物的体内过程
(一)吸收 药物的吸收是指药物由 给药部位进入血液循环的过程。
(医疗药品)药物代谢动力学
第一章药物代谢动力学药物代谢动力学（简称药代动力学或药动学）是研究机体对药物处置过程的科学，亦即研究药物在机体内的吸收、分布、代谢的排泄的规律，特别是研究血浆药物浓度随时间而变化的数量规律。
第一节药物的转运一、药物跨膜转运方式药物进入机体吸收后到达作用部位引起的药物效应，最后从体内排出，都要通过机体的生物膜。
实际上，这一过程是药物的跨膜转运。
（图1---1）生物膜是细胞浆膜及细胞器膜结构的总称。
它主要由蛋白质和磷脂等物质组成，以液态的脂质双分子层膜为基架，其中镶嵌着具有各种生理机能的球形蛋白质分子。
这些蛋白质分子包括酶、“泵”、受体、载体或贯穿膜内外的离子通道----膜孔等。
被动转运是药物顺浓度差向膜对侧扩散或滤过，又称“下坡”转动。
药物依其脂溶性的大小通过双分子层脂膜，脂溶性越大，越易溶于液态脂质中，越易扩散。
绝大多数药物以这种简单扩散进行转运。
通过膜孔转运称为滤过，受药物分子大小的影响，分子越小越易滤过。
超过一般细胞膜膜孔直径0.8nm的药物分子则难于滤过。
毛细血管壁及肾小球膜膜孔达6—12nm，又有外力促进时（如血压或水静压的影响），滤过速度更快。
以上转运都不消耗能量，也不需要载体。
还有一种不耗能，但需要特殊载体的顺差扩散，称为易化扩散。
如葡萄糖、氨基酸及核苷酸靠这种转运方式进入细胞，速度增快10----10000倍。
但易化扩散虽分属于被动转运，却又是不同于简单转运的一种特殊转运。
（图1---2）主动转运又称“上坡”转运。
这是药物逆浓度（或电位）差的转运，即药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。
它需要膜中的特殊载体，并为之提供能量。
这种载体被认为是一种蛋白质成分或脂蛋白。
它具有特异选择性，转运能力有一定限度。
如果两种类似的药物都由该载体转运，则彼此间转运出现竞争抑制。
转运电解质（k+、Na+、Ca+、Cl-、I-等）常称为离子泵，如钠泵、钙泵等。
主动转运对药物在体内的分布和自肾脏排泄影响较大，而与吸收关系较小。
第章-药物代谢动力学
与药物结合的血浆蛋白种类
1.白蛋白（albumin)
特点 (1)主要与酸性药物结合 (2)占血浆蛋白的55% (3)分子量69000
2.a1酸性糖蛋白（a1 acid glycoprotein, AGP)
主要与碱性药物结合，分子量44100。
3.脂蛋白（lipoprotein) 主要与脂溶性药物结合。
零级动力学过程的特点*** （1）转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运。 （2）半衰期、总体清除率不恒定，因剂量而改变。
1.消化道内药物吸收
口服给药 影响药物经胃肠道吸收的因素 (1)药物方面 药物的理化性质(脂溶性、解离度、
分子量等)、剂型(包括药物粒径的大小、赋形剂 种类等)。 (2)机体方面 ①胃肠内pH ②胃排空速度和肠蠕动 ③胃肠内容物 ④首过效应 ⑤药物转运体
首过效应（first-pass effect）***
一、概述
➢ 药物代谢动力学的概念 是指应用数学原理和动力学模型来研究机体对
药物的处置（disposition）过程，即药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程以及体内药物浓度 随时间变化的规律，进而指导临床制定合理的给药 方案或对某些药物现象作出正确的解析。
体内过程
以数学模型与 公式定量描述
药物的体内过程(ADME)
CYP1B1 CYP2A6
CYP1A1/2
CYP2B6
Non-CYP
CYP2C8
enzymes
CYP2C9
CYP3A4/5/7
CYP2C19
CYP 2D6 CYP2E1
肝外代谢
（1）胃肠道 小肠上皮细胞的CYP3A4含量是肝脏 CYP3A4的50%
（2）肾脏 在肾脏可进行I，II相生物转化
药理学-药物代谢动力学
Fig. 2-3 药物肺的跨膜转运模式图 Manners of drugs transport across membrane
一、药物通过细胞膜的方式
（一）滤过（filtration），passive transport 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响
1. 大多数细胞膜（上皮细胞膜），孔道4～8Å（=1010m ），允许 小分子水溶性物质（分子量<100-150D）通过；
药物通过生物膜的转运方式
转运方式
被动转运 主动转运
滤过（水溶性扩散） 简单扩散（脂溶性扩散） 易化扩散
载体转运
膜动转运：出胞/胞吐、入胞/胞饮
二、影响药物通透细胞膜的因素
1. Permeation aqueous diffusion, lipid diffusion, special carriers, endocytosis and exocytosis (vitamin B12 and iron)
需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、神经递质等
特点：逆浓度梯度，耗能、特异性 (选择性)、饱和性、竞争性 2. 易化扩散 (facilitated diffusion) passive transport
Vitamin B12、甲氨喋呤、 Glucose、Iron
与主动转运不同：不耗能、顺浓度梯度
药理学
药物代谢动力学
图2－2 药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系
教学要求
1 掌握：影响药物吸收、分布的影响因素，体内药量变化的时间过程及药物
消除动力学。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数（生物利用度、 半衰期、表观分布容积、一级与零级消除动力学概念）；
2 熟悉：不同给药途径的特点，药物代谢的作用，步骤，药物排泄途径；
一、药物通过细胞膜的方式
（一）滤过（filtration），passive transport 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响
1. 大多数细胞膜（上皮细胞膜），孔道4～8Å（=1010m ），允许 小分子水溶性物质（分子量<100-150D）通过；
药物通过生物膜的转运方式
转运方式
被动转运 主动转运
滤过（水溶性扩散） 简单扩散（脂溶性扩散） 易化扩散
载体转运
膜动转运：出胞/胞吐、入胞/胞饮
二、影响药物通透细胞膜的因素
1. Permeation aqueous diffusion, lipid diffusion, special carriers, endocytosis and exocytosis (vitamin B12 and iron)
需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、神经递质等
特点：逆浓度梯度，耗能、特异性 (选择性)、饱和性、竞争性 2. 易化扩散 (facilitated diffusion) passive transport
Vitamin B12、甲氨喋呤、 Glucose、Iron
与主动转运不同：不耗能、顺浓度梯度
药理学
药物代谢动力学
图2－2 药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系
教学要求
1 掌握：影响药物吸收、分布的影响因素，体内药量变化的时间过程及药物
消除动力学。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数（生物利用度、 半衰期、表观分布容积、一级与零级消除动力学概念）；
2 熟悉：不同给药途径的特点，药物代谢的作用，步骤，药物排泄途径；
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【给药方案优化】 ❖ 例：在对头孢唑啉对金黄色葡萄球菌感染的治疗中，当T
＞MIC为55%时（即高于MIC的时间占24小时疗程的55% 时），可达到最大细菌清除率。 ➢ 为了获得较好的T ＞MIC，可增加给药次数，以增强临床 疗效。 ➢ 注：半衰期长、PAE比较长的此类药物，如头孢曲松，半 衰期8.5小时，再12-24小时中，给药1次就能维持血药浓 度，而且治疗效果也不会降低。
效最大；谷浓度大于2微g/ml时，易再组织中蓄积，并产 生耳毒性、肾毒性。
庆大霉素（gentamycin，GM）
【体液药物浓度测定】 1、HPLC法 2、分光光度测定法 3、放射性酶测定法 4、放射免疫测定法 5、荧光偏振免疫测定法 6、微生物学方法 7、比色法
庆大霉素（gentamycin，GM）
绿假单胞菌、革兰阳性球菌（包括耐青霉素的金黄色葡萄 球菌）均有明显抗菌作用。临床上用于上述敏感菌引起感 染的治疗。
➢ 注：耳毒性、肾毒性；TDM
庆大霉素（gentamycin，GM）
【药物代谢动力学】 ➢ 其Cmax与剂量、年龄、体重、肾外疾病和胖瘦等因素有
关。 ➢ 有效血药浓度：4-8微g/ml，峰浓度5-10微g/ml时，可能疗
MIC）比值。
第二节 氨基糖苷类抗生素的药物代谢动力学
➢ 代表药：庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星等 体内过程： 1. 吸收：口服吸收少； 2. 分布：不易透过血脑屏障、能通过胎盘进入胎儿体内；内耳
外淋巴液中分布浓度较高，t1/2为11-12小时，耳毒性。庆 大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星。 3. 代谢与排泄：肾脏是这类药物消除的唯一器官。尿药浓度是 血药浓度的25-100倍，可能是造成肾毒性的又一原因。
一、抗菌药物根据PK/PD特点分类
2、时间依赖性且PAE较短的抗菌药物 ➢ 一旦达到抗菌阈浓度，继续增加药物浓度，其杀菌速度及杀菌程度保持
相对稳定。其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较 小。 ➢ 特点：① 当血药浓度达到MIC的4-5倍时杀菌作用最好，饱和状态。
② 当40%-60%时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到 最佳。 ➢ 代表药：β-内酰胺类、大环内酯类、磺胺类及林可霉素等。 ➢ PK/PD评价指标：T＞MIC
2. 体液和组织中的药物浓度又与血药浓度呈平行关系。
➢ 因此，传统上对抗菌药物治疗的药效参数指标主要以MIC （最低抑菌浓度）、MBC（最低杀菌浓度）等为指导。
第一节 抗菌药物PK/PD与双向个体化给药
药物 致病菌
人体
❖双向个体化给药（dual individualization）就是 将药物的药代动力学和药效学参数整合起来进行 给药方案设计的方法。
本品与高效能利尿药如呋塞米、布美他尼等合用，可能引 起或加重肾功能损害，不可同时应用。
常用药物
头孢曲松 临床主要用于革兰阴性菌所致的严重感染，如脑膜炎（成
人及婴幼儿）、败血症、中毒性肺炎等治疗。 ➢ 肝、肾双通道排泄 ➢ 脑脊液中、胆汁中浓度均较高，脑膜炎时，本品透过血脑
一、抗菌药物根据PK/PD特点分类
3、时间依赖性且后效应（PAE）较长的抗菌药物 ➢ 由于PAE较长，给药间隔时间可以适当延长，也
可通过增加给药剂量来提高PK/PD。 ➢ 代表药：阿奇霉素、四环素、克林霉素、碳氢霉
烯类和抗真菌药氟康唑等。 ➢ PK/PD评价指标：AUC/MIC
二、双向个体化给药的有关参数
一、抗菌药物根据PK/PD特点分类
1、浓度依赖性抗菌药 ➢ 浓度依赖性抗菌药物的特点是这类药物的杀菌作用与时间关系不密切
，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好（如图21-2 ）。 ➢ 注：不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的药物（如氨基糖苷 类）尤应注意。 ➢ 代表药：喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑等 ➢ 特点：较长的PAE和首剂效应 ➢ PK/PD评价指标：Cmax/MIC、AUC/MIC（AUIC）
【药物代谢动力学的药物相互作用】 ➢ GM与克林霉素合用，可பைடு நூலகம்起急性肾衰竭 ➢ GM与呋塞米 ➢ GM与青霉素类
第三节 头孢菌素类的药物代谢动力学
头孢菌素类（cephalosporins）属于β-内酰胺类抗 生素。时间依赖性
PK/PD参数：T＞MIC ➢ 第一代：头孢唑啉、头孢氨苄 ➢ 第二代：头孢呋辛、头孢西丁 ➢ 第三代：头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶 ➢ 第四代：头孢吡肟
给药方案优化
➢ 传统给药方式为一日多次给药或持续静脉滴注 ➢ 根据其为浓度依赖性药物，PAE长 ➢ 优化方案：一日一次给药 ➢ 优点： 1. Cmax/MIC比值达到8-11倍时，该抗生素可以达到
最大杀菌率，治疗有效率可以高达90%。 2. 减少耳毒性、肾毒性
常用药物
庆大霉素（gentamycin，GM） ➢ GM是氨基糖苷类中作用较强的抗生素，对各种杆菌、铜
第二十一章 抗菌药物的药物代谢动力学
学习要求
1. 掌握根据PK/PD特点分类的各类抗菌药物特点。 2. 熟悉常用的氨基糖苷类、头孢菌素类、四环素类
及喹诺酮类抗菌药的药物代谢动力学特点。 3. 了解上述抗菌药给药方案优化特点。
前言
1. 抗菌药物治疗感染性疾病的疗效取决于药物在血液、其 他体液和组织中是否达到抑制或杀灭病原微生物的浓度 。
常用药物
头孢唑啉 本品临床主要用于耐青霉素的金葡菌和某些革兰阴性 菌感染，还常用于外科手术预防感染。
【体内过程】 主要经过肾脏代谢 【药物代谢动力学的药物相互作用】 本品与氨基糖苷类、多粘菌素类、呋塞米、布美他尼等合用
，可增加肾毒性。
常用药物
头孢呋辛 本品临床主要用于革兰阴性菌所致的各种感染。 本品为第二代头孢菌素中唯一能透过血脑屏障的药物。 以原形经肾脏排泄。 【药物代谢动力学的药物相互作用】
1. T＞MIC ：血药浓度维持在MIC以上累积的时间百分率。 2. Cmax/MIC 峰浓度与最低抑菌浓度的比值。 3. AUC/MIC 药-时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值。 4. AUIC 代表24小时内系统中超过MIC的抗菌药物总量。 5. Cmax,SS/MIC 稳态血峰浓度（ Cmax,SS）与最低抑菌浓度（