药物合成反应 第九章 硝化反应和亚硝化反应

被硝化物 反应温度 （℃） 反应时间 （h ）
苯 50 1
苯甲 醛 25 12
硝基 苯 95 0.5
苯甲 苯甲酸（二次 酸 硝化） 100 8 135 3
（七）副反应的影响
1．氧化副反应：
O CH2
稀 HNO3 90 HNO3 H2SO4
NO2
C CH2 NO2
2．置换反应：
CH3O CH3O COCH3 CH3
~
50
CH3
C6H5
C6H5
O CH3 O N N CH3 NH
NaNO2 / H2SO4 30
O CH3 N O N CH3 NOH NH
~
45
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
1．碳原子上的亚硝化
CH2(CCOOC2H5)2 NaNO2/ 冰 HOAc 15 ~ 20
Hale Waihona Puke ONCH(CCOOC2H5)2
褪色，则表示亚硝酸过量极多，此时有棕色的二氧化氮放出。
3
常用硝化剂
硝 酸 浓硝酸
机 理
稀 硝 酸
机 理
+ NO2
慢
NO2
H NO2
H NO2 + NO3
慢
NO2
+ HNO3
HO
NO + HNO3
HO
NO2 + HNO2
3
常用硝化剂
1
混 酸
混酸的硝化 活性强
5 2
硝化能力可 以调节
优
点
硝酸、硫酸 的利用率高
氯苯（0.033）﹥溴苯（0.03）
（2）单取代苯的定位效应：
1）烃基 甲苯（27）﹥乙苯（23）﹥异丙苯（18）﹥ 叔丁苯（15）…﹥苯（1） 2）单取代甲基
X
H
OH
COOCH3
Cl
CN
NO2
相对 24.5 速率
6.5
0.34 0.12 3.75 0.71 5 2
（3）二元取代苯硝化定位： 1）两个取代基定位方向一致时： 两者作用具有加和性
CF3 NO2 (92.7%)
~ 55 , 3h
混酸硝化
O C COOH Cl
HNO3 / H2SO4
O C COOH
NO2 Cl
CH3 NHCOC3H7- n CH3OOC
F.HNO3/H2SO4
CH3 NHCOC3H7- n CH3OOC NO2
混酸硝化
硝酸盐 -硫酸硝化
COOH
NaNO3/H2SO4 90 ,1h
C2H5O
OC2H5
2．浓硝酸硝化
OCH3
CH3
) 96% HNO倍量 3(10 3 NHCOCH3F.HNO 50 ~ 25 60 CH3 20 O2N ~ O2N
O2N
OCH3
NHCOCH3
CH3
CH3
混酸硝化
CH3 CH3
NO2
HNO3/H2SO4 10 ~ 15
CH3 CH3
CF3
50
HNO3/ H2SO4
H2 O 4.83
11.0 12.12
DVS 12.86 4.44 2.63
邻，对-硝基 甲苯 甲苯 萘 α -硝基萘 2,4-二硝基甲 苯 对硝基甲
23.8
15.85
58.7
59.55
17.5
24.6
2.42
2.02
9.1
85.2
5.7
9.2
（三）反应温度的影响
表8-7 几种不同物质硝化所选用的温度和反应
COOH
HNO3/H2SO4
COOH O2N Br （ 87% ） +
COOH NO2 Br （ 3% ）
Br
,
（二）硝化剂的影响
表8-5 不同硝化剂对乙酰苯胺硝化产物的影响
硝化剂
HNO 3 H 2 SO 4
温度 (℃)
20 -20 -20 20
邻-(%) 对-(%) 间-(%) 邻/对 19.4 23.5 40.7 67.5 78.5 76.5 59.3 29.7 2.1 / / 2.5 0.25 0.31 0.69 2.28
1．游离酸的检查 用刚果红试纸，如有游离酸存在，试纸应由红色变为深 蓝色（pH<3）；如试纸呈红色（不变色），表示酸量不足， 需要追加；如试纸呈浅紫色，表示酸刚刚过量，还必须追加 一些；如呈鲜蓝色，表示酸过量很多；
（三）亚硝化过程中的检查
2．过量亚硝酸的检查 用淀粉碘化钾试纸或试液，取反应液滴于碘化钾淀粉试 纸上，此时氢碘酸释出，如果反应液中有微过量的亚硝酸存 在时，氢碘酸就会立即被氧化放出碘，碘作用于淀粉产生蓝 黑色为反应终点。如果碘化钾淀粉不变色说明亚硝酸量不足； 若呈浅灰蓝色，则表示亚硝酸微过量；若呈棕色而色斑中心
C2H5
HNO3 / H2SO4
C2H5 +
C2H5 NO2 +
C2H5 + NO2 (6~8%)
C2H5 OH (<1%)
NO2 (46~48%) (44~46%)
对硝基乙苯是广谱抗生素氯霉素的重要中间体，它
是由乙苯硝化制得。 乙苯与硝酸的摩尔配比是1:1.05
乙苯硝化过程
混 酸 配 制 硝 化 反 应 后 处 理 分离 与 精制
HNO3 HOAc
CH3O CH3O
NO2 CH3
冰 HOAc/Zn/Ac2O 45
~ 50
COOC2H5 H C NHCOCH3 (45% ~ 52% ,以丙二酸二乙酯计） COOC2H5
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
2．氮原子上的亚硝化反应
O NH C NHCH2CH2Cl O
NaNO2/ 冰 HOAc / 浓 H2SO4 0
NH
~5
, 2h
3
亚硝化反应的操作技术
（一）低温亚硝化操作
一般在较低温度（0℃左右）下进行。
亚硝化本身在低温下进行顺利，并不需要较高的温度；
原 因
亚硝化反应是放热反应，低温对反应本身有利； 亚硝化剂不稳定； 亚硝化产物遇热易分解，在高温干燥状态下很容易爆炸。
（二）高温快速亚硝化操作
1．连续操作法 2．倒加料法
（三）亚硝化过程中的检查
COOH (60%) NO2
CHO
KNO3 / H2SO4 15 ,3h
CHO (80%) NO2
硝酸 -醋酐硝化
HNO3 / Ac2O / H2SO4
O
CHO
7
~7
, 5h
O2N
O
CH(OCOCH3)2
Na2CO3 / H2O 60
O2N
O
OCOCH3 CH(OCOCH3)2
(85%)
硝化的应用实例─乙苯的硝化
一、硝化反应的影响因素
（一）被硝化物的结构的影响 （二）硝化剂的影响 （三）反应温度的影响 （四）催化剂的影响
（五）搅拌速度的影响
（六）加料方式的影响
（七）副反应的影响
2 硝化的终点控制与产物分离
硝化产品的分离因产物的物态不同而采用不同的方法：
（1）当硝化产品在常温下为液体或低熔点的固体时 （2）硝化产品在反应温度下为液体，冷却到常温后 为固体时 （3）产品在废酸中的溶解度大时
应用面最广 硝 酸
分为 浓硝酸和稀硝酸
硝酸 常用硝 混 酸 -醋酐 化剂
最适合难硝化和 硝酸盐 浓硝酸与浓硫酸配比 多硝化的化合物 -硫酸 工业上首选
第二节 硝化反应在药物合成中的应用
硝酸硝化
硝酸盐 混酸硝化 -硫酸硝化
硝酸 -醋酐硝化
硝酸硝化
1．稀硝酸硝化
NO2 C2H5O OC2H5
34% HNO3 70
第四节
亚硝化反应
1
亚硝化反应的概念
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
3
亚硝化反应的操作技术
1
亚硝化反应的概念
在有机化合物分子中引入亚硝基的反应。
机 理
HO
+ NO
HO
NO + H
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
1．碳原子上的亚硝化
HO
NaNO2 / HCl 2
~ 10
5 6h ， ~
HO
NO (94%)
取代苯的硝化产物的产率 苯硝化产物的产率 取代苯的硝化速率 苯的硝化速率
相对速率＝
＝
表8-2
反应温度为25℃时，甲苯在不同介质中，用硝酸硝化的相对速率为：
反应介质 相对速率
表8-3
63.8%硫酸 17
15%醋酸 22
醋酐 50
不同取代苯硝化的相对速率
反应物
苯甲 醚
苯 酚 100 0
＞
乙酰苯 胺
甲 苯 氯苯 苯
药物合成技术
第九章 硝化反应和亚硝化反应
第一节
1
硝化反应概述
硝化反应的概念
2
硝化反应的作用
3
常用硝化剂
1
硝化反应的概念
概念
指有机化合物分子中引入硝基的 反应
C硝化反应
O硝化反应
N硝化反应
2
硝化反应的作用
作 用
转化为其他基团 提高亲核置换反应活性 赋予有机物新的功能
……
1 2 3
……
3
常用硝化剂
反应过程中的影响因素
温度 配料比
温度过高会增加副产物的生成，需 控制一定的温度使反应正常进行。 硝酸的用量不宜过多，可避免二 硝基乙苯的生成。 乙苯的含量要高于95%，若乙苯含 水过多，使硝化反应速度降低。
乙苯质量
第三节 硝化反应技术
1 2 3
硝化反应的影响因素 硝化的终点控制与产 物分离
硝化反应的操作技术
(CH3)2N
NaNO2 / HCl
< 10
OH N H2N N NH2
(CH3)2N
NO
(90%)
OH
NaNO2 / HCl
N H2N N
NO (70%) NH2
< 10
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
1．碳原子上的亚硝化
CH3 CH3 N
NaNO2 / H2SO4
CH3 N O
40
NO N N O
，
90% HNO 3 80% HNO 3
HNO 3 Ac2 O
，
,
（二）硝化剂的影响
表8-6 一些化合物硝化时所需混酸的DVS 混酸的百分组成
HNO 3
H 2 SO 4
被硝化物
苯乙酮 氯苯 乙苯
主要产物 间硝基苯乙酮 邻，对-硝基 氯苯 邻，对-硝基 乙苯
7.06 18.0 31.89
88.11 71.0 55.99
3 硝化反应的操作技术
安全技术
减压蒸馏安全操作 异常现象的处理 防冲料与爆炸 防毒
减压蒸馏时…接近蒸馏结束时 • Description of the contents… • Description of the contents 停止蒸馏时 …
防腐蚀
若有停电、停搅拌、停冷却、停真空 时，应立即停止加料、加热和加酸等 操作 当反应过程中温度升高到一定限度时， 应立即放料，操作者同时离开操作现 场 应避免蒸气吸入和接触皮肤，氧化氮 气体能严重伤害呼吸系统，应注意通 风良好 操作时必须特别小心，要按规定穿 戴好防护用品，防止化学灼伤
C
NHCH2CH2Cl NO
O
N
N H
CH2
CN
5
NaNO2 / HCl
O
N
N NO
~ 20
,30min
CH2
CN
2 亚硝化反应在药物合成中的应用
3．氧原子上的亚硝化反应
CH3 CH3
CH CH2CH2
OH
NaNO2 / HCl 5 , 1h
CH3 CH3
CH CH2CH2 O NO
（85%，以异戊醇计）
常用硝化剂
O NO2 CH3 C O + CH3 C
O OH
O NO2 CH3 C O NO2 + CH3 C
O O
1．苯环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应
（一）被硝化物的结构的影响
（1）对硝化反应速率的影响： 有供电子基取代基，苯环被活化，硝化反应速度加 快，产品常常以邻、对位取代为主； 有吸电子基取代时，苯环被钝化，硝化反应速度减 慢，产物常以间位异构体为主。
4
3
易于控制硝 化进程
降低了硝酸的氧 化能力和腐蚀性
3 硝酸盐 -硫酸
常用硝化剂
MNO3 + H2SO4
HNO3
+ MHSO4
硝酸盐几乎全部解离成硝酰离子，所以 硝化能力强大，最适合于难以硝化的有机物 （如苯甲酸）的硝化和多硝化反应。
3 硝酸 -醋酐
O CH3 C O + HNO3 CH3 C O
CH3
COOH
CH3
SO3H
OH
CH3 Cl NO2
NO2
NO2
（3）二元取代苯硝化定位： 2）两个取代基定位方向不一致时： 若两者都为邻对位定位基，第3个取代基取代的位置有较强的 取代基决定； 若其中一个为邻对位定位基，另一个是间位定位基，则邻对 位定位基决定第3个取代基取代的位置。 3）两个取代基处于间位：
硝基 苯
相对速率
基团供电 能力
1600
OCH3
800
＞
24. 0.03 6×10 1 -8 5 3
＞
OH
CH3 ＞ H
＞
Cl
＞
NO2
（2）单取代苯的定位效应：
1）羟基、氨基
N CH3 > CH3 O NH2 > OH > OCH3 > NH C CH3 > O C O CH3
2）卤素 碘苯（0.18）﹥氟苯（0.15）﹥